دور خلايا Th17/IL-17A في مرض AD وPD وALS والعلاج الاستراتيجي الذي يستهدف IL-17A الجزء 2

التفاعل مع أ

يمكن أن تعزز الببتيدات A غير القابلة للذوبان إنتاج أنواع الأكسجين والنيتروجين التفاعلية، مما يؤدي إلى تحفيز خلايا T17 وإنتاج IL-17 [75، 78]. طورت دراسة سابقة خلايا T17 Tef التفاعلية A، ونقلتها بالتبني إلى الأميلويد بروتين السلائف/presenilin1 (APP/PS1) الفئران المعدلة وراثيا؛ أظهرت النتيجة أن خلايا T17 Tefs المحددة تلعب دورًا كمسبب للمرض [79].

الأكسجين التفاعلي والنيتروجين مادتان مهمتان في الجسم ويمكنهما التأثير على ذاكرتنا. على الرغم من أنه من السهل إساءة فهم هاتين المادتين على أنهما مواد ضارة، إلا أن لهما فوائد عديدة لأجسامنا.

الأكسجين التفاعلي هو مادة كيميائية في الجسم يمكنها منع تلف الخلايا من خلال تفاعلات الأكسدة. على الرغم من أن الإنتاج المفرط للأكسجين التفاعلي قد يكون له بعض الآثار السلبية على الجسم، إلا أن كمية معتدلة من الأكسجين التفاعلي يمكن أن تحفز أيضًا عملية التمثيل الغذائي لخلايا الدماغ وتحسن ذاكرة الناس.

يعتبر النيتروجين مادة أخرى مهمة في الجسم، والتي توجد بشكل رئيسي في الخضار والفواكه واللحوم. أظهرت الدراسات أن النيتروجين له تأثير وقائي جيد على وظائف الكبد والكلى في جسم الإنسان ويمكن أن يحسن ذاكرة الناس.

لذلك، إذا أردنا تحسين ذاكرتنا، نحتاج إلى الاهتمام بالحفاظ على تناول معتدل للأكسجين التفاعلي والنيتروجين. يمكننا تحسين ذاكرتنا من خلال تناول بعض الأطعمة الغنية بالنيتروجين، مثل الأعشاب البحرية، والشاي الأخضر، والحليب الطازج، والبيض. وفي الوقت نفسه، يمكن للتمرين المعتدل وتعديل وقت العمل والراحة أن يحفز أيضًا عملية التمثيل الغذائي لخلايا الدماغ ويحسن ذاكرة الناس.

باختصار، للأكسجين التفاعلي والنيتروجين تأثير كبير على ذاكرة الإنسان. إذا تمكنا من الاهتمام بالحفاظ على تناول معتدل والحفاظ على عادات معيشية جيدة، فسنكون قادرين على الحصول على جسم أكثر صحة وذاكرة أفضل. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche تحسين الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche هي مادة طبية صينية تقليدية لها العديد من التأثيرات الفريدة، أحدها هو تحسين الذاكرة. يأتي تأثير Cistanche من المكونات النشطة المختلفة التي يحتوي عليها، بما في ذلك حمض التانيك، والسكريات، وجليكوسيدات الفلافونويد، وما إلى ذلك. ويمكن لهذه المكونات تعزيز صحة الدماغ بعدة طرق.

انقر فوق تعرف على 10 طرق لتحسين الذاكرة

في نموذج الفئران الناتج عن الحقن، ارتفع مستوى IL-17 في كل من الدورة الدموية وCSF وارتبط أيضًا بانخفاض الوظيفة الإدراكية، مما يشير إلى تعطل توازن T17/Tregs في AD [80].

وبالمثل، فإن الحقن داخل الصفاق من عديد السكاريد الدهني (LPS) للفئران المعدلة وراثيا (Tg2576)، والذي يؤدي إلى زيادة إنتاج الإنسان A ويطور لويحات، زاد من ثمانية سيتوكينات، بما في ذلك IL-17A [81].

في نموذج الفأر AD، تبين أن المجاميع A تتوسط في توظيف العدلات في الجهاز العصبي المركزي. ترتبط تأثيرات IL-17A في التسبب المرضي بشكل كبير بجاذبية العدلات وتحفيز وظيفة العدلات [82].

تم العثور على العدلات في المناطق التي تحتوي على رواسب A، وهذا التسرب يمكن أن يؤدي إلى تضخيم دخول العدلات في إنتاج الجهاز العصبي المركزي وIL-17[3]. أظهرت الدراسات المختبرية أن IL-17A لعب دورًا في تعزيز الالتهام الذاتي العصبي وتحفيز التنكس العصبي [83].

اختبرت دراسة سابقة التأثير العلاجي للساليدروسيد (SAL)، وهو مركب جليكوسيد فينيل بروبانويد مشتق من الأعشاب، في سلالة 8 (SAMP8) المعرضة للشيخوخة، وهو نموذج فأر موثوق ومستقر لسلالة AD، وهو نموذج فأر موثوق ومستقر. من م.

أظهرت النتائج أن SAL قلل من مستويات IL-17A في الدورة الدموية الطرفية، وخفف من ضعف الذاكرة المعتمد على الحصين [84].

تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة

وقد تبين أن تعرض الخلايا الدبقية الصغيرة إلى IL-17A أدى إلى التنشيط وزيادة إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات [65]. في المختبر، أظهرت الدراسة أيضًا أن تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة المعتمد على TLR يمكن أن يستقطب خلايا δ T نحو خلايا IL-17+ δT السمية العصبية [85].

تبين أن بكتيريا اللثة قادرة على تحفيز التراكم وتعبير IL-17 في القشرة؛ ارتبط تعبير IL-17 في الخلايا الدبقية الصغيرة سلبًا بزمن انتقال اختبار الذاكرة وارتبط بشكل إيجابي بتراكم -42 [86].

اضطراب BBB

IL-17A يمكن أن يعطل سلامة BBB عن طريق تقليل جزيئات الوصلات الضيقة (TJ) BBB وتعطيل توازن الأكسدة ومضادات الأكسدة [61، 62].

يمكن للخلايا البطانية لـ BBB التعبير عن مستقبلات IL-17A، وقد يتسبب ارتباط IL-17A بالمستقبلات في تعطيل TJ [63] وتقليل تنظيم التعبير عن جزيئات TJ [62].

يمكن أن يؤدي حظر L-17A إلى تقليل اضطراب BBB وعكس اتجاه انخفاض جزيئات TJ [64]. قام تشانغ وآخرون ببناء نموذج فأر AD عن طريق الحقن داخل القراب لببتيد A -42، ووجدوا أن خلايا T17 دخلت إلى الجهاز العصبي المركزي مع تعطل BBB ومستويات IL-17 وROR t قد زادت في الحصين، CSF، والمصل [87].

مع اختلال سلامة BBB، سوف يهاجر المزيد من العدلات وخلايا T17 إلى حمة الدماغ، مما يؤدي إلى المزيد من إنتاج IL-17A واختلال وظيفي عصبي أكثر شدة [75، 78].

التهاب الأعصاب الجهازي

في نموذج الفأر المعدل وراثيًا لمرض الزهايمر، تمت زيادة تنشيط الخلايا الليمفاوية Tand B [88]، ويمكن لهذه الخلايا الليمفاوية أن تنتج مستويات عالية من IL-2، وعامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة (GM-CSF)، وعامل نخر الورم ألفا. (TNF-)، وIL-17، والتي تشير إلى الاستقطاب T17 [88].

في مرضى الزهايمر، تم زيادة عدد الخلايا الليمفاوية التائية CD4+ وCD8+ في بطانة الأوعية الدموية وحمة الدماغ [89].

تمت زيادة إنتاج السيتوكين المرتبط بـ T17-IL-21 وتم تنظيم التعبير عن عامل النسخ T17 ROR t في الخلايا الليمفاوية الساذجة التي تم الحصول عليها من مرضى AD [90].

في مرضى مرض الزهايمر، تم العثور على زيادة في خلايا CD3+CD8−IL-17A+interferon-gamma (IFN- )−T17، مما يشير إلى أن الجهاز المناعي التكيفي يرتبط بالتغيرات المرضية العصبية في مرض الزهايمر [91] . في نموذج حيواني، أدى حقن LPS في ذكور فئران Sprague-Dawley (SD) إلى زيادة تعبير IL-17 في المصل وفي الحصين [65].

تم الإبلاغ عن أن المراقبة المناعية غير الكافية في القناة الهضمية [92] أو عدوى الجهاز التنفسي [93] يمكن أن تؤدي إلى زيادة إنتاج IL17A في الجهاز العصبي المركزي، مما قد يؤدي إلى ترسب A. ومع ذلك، قد يكون هناك تسلسلات معاكسة للأحداث، حيث أن الترسيب والإزالة غير الكافية لـ A من شأنها أن تحفز مستقبلات الخلايا المناعية الفطرية، وتعزز إنتاج IL-17، وتحفز التسبب في مرض الزهايمر.

في فأر APΔE9 مزدوج الجينات مع فرط إنتاج A ، تم الكشف عن تردد أعلى للخلايا التائية CD4+ IL-17a والخلايا التائية التي تفرز IFN في الدماغ، مما يشير إلى أن تسلل الخلايا التائية قد يرتبط بحالة الالتهاب العصبي في م [94].

في مرضى الزهايمر، وجد أن تطور الضعف الإدراكي مرتبط بخلايا T17 والفوسفاتيز المرتبط بمسار C-Jun N-terminal (JNK)، ويلعب الأخير دورًا رئيسيًا في تنظيم الالتهاب والاستجابات المناعية؛ كانت خلايا JKAP و T17 غير منظمة ومترابطة في AD [95]. بعض المركبات من النباتات يمكن أن تقلل من الالتهاب العصبي المرتبط بمرض الزهايمر.

على سبيل المثال، تم العثور على أسيدالفا جلوكوزيداز (GAA)، وهو نوع من ترايتيربينويد من نوع لانوستان المعزول من غانوديرما لوكيدوم، له تأثير مخفف للالتهاب العصبي على الفئران م عن طريق تنظيم اختلال التوازن في محور T17 / تريجس [96].

OMT، وهو مكون قلوي مستخرج من جذر الصفيراء فلافلسينت آيت، يمكن أن يقلل من مستوى السيتوكينات المسببة للالتهابات بما في ذلك IL-6، IL-1، TNF-، و IL-17A في الفئران AD [ 97].

يمكن أن تقلل كافالاكتونز، المستخرجة من جذمور وجذور الكافا، من دبقية صغيرة، وداء نجمي، وإفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات TNF- وIL-17A، وتخفف من انخفاض الذاكرة طويلة المدى لفئران APP/Psen1 [98].

العلاج الاستراتيجي الذي يستهدف IL‑17A

في نموذج الفأر AD، يمكن أن يؤدي إعطاء الجسم المضاد لـ IL-17A لمنع IL-17جيل واحد إلى تقليل الالتهاب العصبي الناجم عن حقن -42، وتقليل التنكس العصبي العصبي، وتحسين الضعف الإدراكي لدى الفئران [66].

في ذكور فئران SD التي تم حقنها داخل الصفاق باستخدام LPS، أدى استخدام الأجسام المضادة المحايدة IL-17A إلى تثبيط التعبير عن إنزيم APP وBetasite APP 1 (BACE1) ومنع التعبير عن TNF-، IL-6، والبروتينات الالتهابية، مما يشير إلى دور استراتيجية مكافحة IL-17 في علاج الالتهاب العصبي الناجم عن التسمم الداخلي والخلل المعرفي [65].

يمكن أن تتداخل الأجسام المضادة لـ IL-17 أيضًا مع تسلل العدلات إلى الجهاز العصبي المركزي وتمنع تطور مرض الزهايمر [99]. تم اقتراح أن يكون لقاح AD المرغوب فيه فعالاً في تثبيط T17/IL-17الاستجابات المناعية لترسب A الذي يهدف إلى الحد من الالتهاب العصبي في التنكس العصبي [100].

أفادت مراجعة منهجية أن أياً من أدوية مرض الزهايمر الحالية لم يتم تصميمها خصيصًا لاستهداف التوازن غير المنظم في محور T17/Treg، مما يشير إلى أن الأساليب العلاجية المستقبلية يجب أن تأخذ في الاعتبار على وجه التحديد تثبيط CD4+ T17 في م [101].

ومع ذلك، تمت الإشارة أيضًا إلى الدور الوقائي لـ IL-17A في نموذج حيواني لمرض الزهايمر، كما أن الإفراط في التعبير عن IL-17A داخل الجمجمة يمكن أن يقلل من اعتلال الأوعية الدموية بالأميلويد الدماغي، ويحسن استقلاب الجلوكوز، ويقلل مستويات A القابلة للذوبان في الحُصين والسائل الدماغي الشوكي، تخفيف القلق، وتحسين العجز في التعلم [102]. علاوة على ذلك، يمكن لفئران ICR المحقونة بـ IL-17 أن تحسن التعلم المكاني، مما يشير إلى الدور المعقد لـ IL-17 في تنظيم تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين [103].

تشير هذه النتائج المذكورة أعلاه إلى أن دور IL-17A في مرض الزهايمر معقد، وقد يتحول من دور وقائي إلى دور ممرض اعتمادًا على الحالة المرضية.

خلايا Th17 و IL-17A في PD

PD هو ثاني أكثر أمراض التنكس العصبي شيوعًا بعد مرض الزهايمر، ويتميز بالانحطاط التدريجي للخلايا العصبية الدوبامينية (DA) داخل substantianigra pars Compacta (SNpc) في الدماغ المتوسط، وتشكيل أجسام ليوي مع مجمعة من السينوكلين في شوائب داخل الخلايا، ووجود من التهاب العصب [104-109].

في PD، تم تقييم خلايا T17 باستخدام العلامات السطحية أو تلطيخ IL-17 داخل الخلايا. وجد الأول خلايا T17 مماثلة أو حتى مخفضة في مرضى PD [110-112]، في حين أبلغ الأخير عن زيادة خلايا T17 في مرضى PD أو عدم وجود اختلافات في خلايا T17 بين مرضى PD والأشخاص الأصحاء [67، 113-116]. لذلك، كانت نتائج الدراسات المختلفة المتعلقة بتواتر T17 بين مرضى PD والضوابط متناقضة، لكن الدراسات المنشورة ذكرت باستمرار زيادة في تواتر الخلايا المنتجة لـ IL-17- في مرضى PD [117].

ومع ذلك، أشارت بعض الدراسات إلى انخفاض مستويات البلازما لـ IL-17A في مرضى PD [118، 119].

التفاعل مع السينوكلين

في نموذج الفأر الخاص بمسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا (MPTP) لـ PD، يمكن أن يؤدي تحفيز خلايا T17 مع سينوكلين إلى موت الخلايا العصبية في المادة السوداء (SN) [119].

ليو وآخرون. يستخدم بروتين سكري لفيروس داء الكلب (RVG) إكسوسوم معدل بالببتيد (EXO) كركمين / حمض فينيل بورونيك بولي (2- (ثنائي ميثيل أمينو) إيثيل أكريليت) جسيمات متناهية الصغر / RNA متداخل صغير يستهدف SNCA (REXO-C/ANP/S)، أ يتراكم الزبال النانوي - سينوكلين في الخلايا العصبية، كمنصة لعلاج مرض باركنسون، ووجدوا أن REXO-C/ANP/Scould يحقق تنشيطًا مناعيًا عن طريق تثبيط T17 وتعزيز Treg لتنظيم الجهاز المناعي في الفئران المصابة بمرض باركنسون [120].

تورط الخلايا المناعية الطرفية

تم الإبلاغ عن تورط الخلايا المناعية المحيطية [121] في مرضى PD [122].

وجدت دراسة سابقة أن نقص مستقبلات الدوبامين 2 (DRD2) العالمية أو CD4+ الخاصة بالخلايا التائية يمكن أن يؤدي إلى تفاقم التنكس العصبي الدوبامين الناجم عن MPTP واستقطاب الخلايا التائية CD4+ تجاه الأنماط الظاهرية T17 المؤيدة للالتهابات، مما يشير إلى أن DRD2 يعبر عن على القرص المضغوط 4+ قد تكون الخلايا التائية الوقائية ضد الالتهاب العصبي وتطوير استراتيجية علاجية لتحفيز DRD2 واعدة لتحسين الاستجابة الالتهابية T17- في PD [123].

أظهرت التحليلات في المختبر زيادة بمقدار ثلاثة أضعاف في تردد خلايا T17، وهو النمط الظاهري المفضل بواسطة إشارات DRD3-، في الخلايا التائية المضغوطة 4+ المنشطة خارج الجسم والتي تم الحصول عليها من مرضى PD، مما يشير إلى أن إشارات DRD3- في الخلايا الليمفاوية يلعب دورًا ذا صلة في تفضيل تطور مرض باركنسون، وقد يكون لعداء DRD 3- الانتقائي في الخلايا الليمفاوية التائية 4+ تأثير علاجي في مرض باركنسون [124].

تم الإبلاغ عن أن فيتامين د يمنع إنتاج IL-17 وIFN- ويعزز تمايز ووظيفة Treg في كل من الخلايا التائية القوارض والبشرية [125-127].

قد تعتمد الفوائد التي يسببها فيتامين د في مرض باركنسون جزئيًا على تأثيراته المناعية على T17 والخلايا الثلاثية [117]، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للتحقق من المساهمة الدقيقة لفيتامين د في تعديل T17 وTreg في مرض باركنسون.

التأثيرات السمية العصبية

في نماذج الخلايا لمرض باركنسون، يمكن أن يؤدي الاستزراع المشترك لخلايا T17 مع الخلايا العصبية المعالجة بـMPTP إلى تفاقم موت الخلايا العصبية [68، 128].

سومر وآخرون. أظهرت أن خلايا T17 التي تم الحصول عليها من مرضى PD تسببت في موت الخلايا العصبية في الدماغ المتوسط، مما يشير إلى التأثير السمي العصبي لخلايا T17 في PD [67]، وكانت هذه السمية العصبية لخلايا T17 مدفوعة بـ IL -17 المشتق من الخلايا التائية، IL -17 المنظم }}R، تنشيط العامل النووي-كابا-B (NFκB)، بالإضافة إلى المستضد المرتبط بوظيفة الخلايا الليمفاوية-1/جزيء الالتصاق بين الخلايا-1(LFA-1/ICAM-1) النظام [67، 119].

علاوة على ذلك، يمكن تحقيق إنقاذ موت الخلايا العصبية بوساطة T17- عن طريق حجب ICAM-1 و IL-17R، أو عن طريق حجب LFA-1 و IL-17 في T17 الخلايا التي تحتوي على أجسام مضادة لـ IL-17، توجهنا نحو أهداف علاجية مناعية محتملة جديدة لمرض PD [67، 119].

For more information:1950477648nn@gmail.com