الاستجابات الثنائية لنقص الأكسجة المزمن لدى الجنين تؤدي إلى النمط الظاهري المحدد مسبقًا للشيخوخة Ⅲ

مناقشة

في هذه الدراسة، قمنا بتمييز التغيرات الجزيئية المتعددة التي تشكل أساسًا متينًا لباركر'نظرية برمجة الجنين لأمراض البالغين من خلال الجمع بين نموذج الفئرانتأخر النمو داخل الرحم ناقص التأكسجمع التحليل البروتيني من أسفل إلى أعلى،باستخدام الكلى كقراءات. الميزة الرئيسية لتحليلنا مقارنة مع التقارير الأخرى لنماذج الماوس IUGR الناجم عن نقص الأكسجة (29–32) هو عرض لمجموعة بيانات شاملة على مستوى البروتين لكيفية ذلكنقص الأكسجة الجنيني المزمنيؤدي إلى انخفاض تكوين النيفرون، بدلا من التركيز على النمط الظاهري معين.

انقر هنا للحصول على HERBA CISTANCHE للكلى

والقيد المنهجي للنهج الحالي هو استخداممجموع lysates الكلى، مما يحول دون تخصيص الملاحظات التجريبية لهياكل تشريحية محددة أو أنواع خلايا الكلى النامية. تشمل القيود الأخرى التباين العام للنتائج بين جميع نماذج فئران نقص الأكسجة المعيارية المنشورة مع أنماط ظاهرية مُبلغ عنها تتراوح من إشارات Wnt المتغيرة أو التعبير الشاذ لمستقبلات الأنجيوتنسين II إلى انخفاضGFR أو بروتينية(27). يرجع هذا الطيف الواسع من النمط الظاهري على الأرجح إلى الاختلافات في بروتوكولات نقص الأكسجة المحددة المستخدمة: على وجه الخصوص، الفروق في شدة نقص الأكسجة ووقت التعرض، أو مرحلة النمو في بداية التعرض أو متطلبات الضربة الثانية لتوليد النمط الظاهري، و جنس الحيوانات. وعلى الرغم من هذه الاختلافات، فقد وجدت جميع الدراسات، بما في ذلك دراستنا، أن عدد النيفرونات ينخفض. الموضوع الرئيسي للنتائج التي توصلنا إليها هو الاستجابة الثنائية لنقص الأكسجة المزمن في الجنين والمصنفة إلى آليات وعمليات تجديد و / أو البقاء التي تعزز الشيخوخة المبكرة (الشكل 9).

نقص الأكسجة المزمنيؤدي إلى إجهاد مؤكسد هائل (44)، في حين أن النقص المتزامن في تكوين الميتوكوندريا ATP يضعف تجديد البروتينات والعضيات التالفة. يؤدي تراكم البروتينات التالفة (DAMPs) إلى تنشيط الجسيمات الالتهابية، وبالتالي، من المعروف أن العدلات الغازية تؤدي إلى مزيد من الضرر للظهارة الوظيفية. على المدى الطويل، يبدو أن النمط الظاهري المؤيد للشيخوخة هو السائدالكلى نقص الأكسجة المزمنتظهر العديد من السمات المميزة الشبيهة بالشيخوخة مثل إعادة البرمجة الأيضية، أو تراكم كتلة الميتوكوندريا والليزوزومية، أو فقدان الثبات البروتيني ومعالجة الرنا المرسال، أو تلف الحمض النووي المستمر (45). تم العثور أيضًا على زيادة في كثافة حجم الميتوكوندريا مع انخفاض القدرة التنفسية ولكن تعزيز كفاءة نقل الإلكترون في خزعات العضلات الهيكلية البشرية البالغة المأخوذة من المشاركين في الدراسة.دراسة على ارتفاعات عالية (46, 47).

علاوة على ذلك، يعد الإجهاد التأكسدي أيضًا محفزًا رئيسيًا للشيخوخة المبكرة الناجمة عن الإجهاد (SIPS) والتي تحدث بشكل مستقل عن تقصير التيلومير، على الرغم من مشاركة العديد من المؤثرات النهائية للشيخوخة التكرارية (48). إلى جانب التنشيط p{2}} لـ p21 وp16، فإن زيادة مستويات p27 تعمل أيضًا على تعزيز توقف الدورة الخلوية عند G1/ S بسببتثبيط CDK2- تظهر الخلايا الموقوفة Cyclin E. G1- تغيرات في الكروماتين المتغاير، وتغيرات في النسخ، والنمط الظاهري للإفراز المرتبط بالشيخوخة (SASP). من المعروف أن إصدار SASPتجنيد الكريات البيض، وتعزيز الاستجابة الالتهابية، ولكن أيضًا لتقليل مستويات NAD الخلوية التي تزيد من تقييد عمليات إصلاح الحمض النووي ونشاط السرتوينات في المناطق المجاورة،خلايا غير هشة(49). ومن المثير للاهتمام أن جين طول العمر Sirt6، المسؤول عن إصلاح كسر الحمض النووي المزدوج الأكثر كفاءة في الأنواع طويلة العمر (50)، تبين أنه انخفض في الخلايا الهرمة، مما يمنع التدهور البروتيني لـ p27 (51). علاوة على ذلك، تبين أيضًا أن تلف الحمض النووي المؤكسد الأكثر شيوعًا (8- OHdG) يتراكم مع تقدم العمر (52، 53). وبالتالي، تشير بياناتنا إلى إنشاء حلقة مفرغة من تلف الحمض النووي المستمر الناجم عن نقص الأكسجة والذي يؤدي إلى تحفيز SIPS، مما يحدد مسبقًا النمط الظاهري للشيخوخة في الأنسجة الكلوية بالفعل أثناء نمو الجنين.

تين. 8. تأثيرنقص الأكسجة المزمنعلى مستويات مصل كلوثو وسيرتوين 6 يتم الحفاظ عليها تطوريًا. تم جمع عينات المصل البشري من دراسة مضبوطة لتسعة متطوعين أصحاء (ثمانية ذكور وأنثى واحدة) قبل أسبوعين (مستوى سطح البحر، SL)، في ثلاث نقاط زمنية عند 3454 م (HA3، HA9، HA28)، و1، 7 و 14 يومًا عند العودة إلى SL (RSL1، RSL7، RSL14). A، انخفضت تركيزات sKL البشرية بسرعة عند HA ووصلت إلى دلالة إحصائية عند HA28 (RM ANOVA أحادي الاتجاه مع تصحيح Geisser-Greenhouse، اختبار مقارنات Dunnett المتعددة؛ جميع المقارنات مقابل مجموعة التحكم SL؛ p=0.0066). عند الهبوط، عادت مستويات sKL بسرعة إلى مستويات SL أو أعلى مع ذروة مؤقتة حول RSL7 (ص=0.2986). B، من ناحية أخرى، تم قمع تركيزات مصل SIRT6 البشري بشكل كبير من H28 إلى RSL7 (RM ANOVA أحادي الاتجاه مع تصحيح Geisser-Greenhouse، اختبار مقارنات Dunnett المتعددة؛ جميع المقارنات مقابل مجموعة التحكم SL؛ لـ HA28: p { {25}}.002، لـ RSL1: p=0.0001، لـ RSL7: p=0.0063) وبدأ الارتفاع مرة أخرى ببطء عند RSL14 (p=0.7107) .

تين. 9. النموذج المقترح. يؤدي نقص الأكسجة المزمن في الجنين إلى استجابة ثنائية التفرع في الكلية النامية، تشتمل على آليات تعزز البقاء على قيد الحياة وآليات أخرى تحفز الشيخوخة المتسارعة.

الأهم من ذلك، أن هذا النمط الظاهري للشيخوخة المبرمج مسبقًا لا يقتصر على الكلى، بل يؤثر على الكائن الحي بأكمله، كما يتجلى في انخفاض مستويات مصل كلوثو وسيرتوين 6. بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على نتائج متطابقة في عينات المصل البشري عند التعرض طويل الأمد لمستويات منخفضة من الكالسيوم. تشير مستويات الأكسجين بقوة إلى أن تقليل تنظيم هذه البروتينات المضادة للشيخوخة في الجسمنقص الأكسجة المزمنيتم حفظه تطوريًا بين الفأر والإنسان. في هذا الصدد، تشير ثلاث أبحاث حديثة إلى انخفاض مستويات كلوثو أو SIRT6 في انقطاع التنفس الانسدادي أثناء النوم (54، 55) أو في المرضى الذين يعانون من تشوهات الرئة الخلالية (56). ومن ثم، فإن عدم كفاية إمدادات الأنسجة من الأكسجين عند مستوى سطح البحر مما يؤدي إلى بيئة مجهرية ناقصة التأكسج قد يعزز أيضًا النمط الظاهري المنتشر على الرغم من توافر الأكسجين بشكل عام. في دراسة نشرت مؤخرًا، أظهرنا أن نقص ميثيل الحمض النووي العالمي يمثل حدثًا تنظيميًا رئيسيًا يربط بين تغذية الأم أثناء الحمل وتقييد النمو في الكلى (41). هنا ، قمنا على وجه التحديد بتقييم أنماط مثيلة الفئران Mki67 و Kl و Sirt6 ، ووجدنا ملفات تعريف مثيلة تفاضلية خاصة بالجينات على الرغم من المستويات الأقل وفرة لجميع ناقلات ميثيل الحمض النووي الثلاثة للثدييات (Dnmt1 و Dnmt3a و Dnmt3b) في مجموعة البيانات البروتينية الخاصة بنقص التأكسج. يوضح فرط الميثيل في Mki67 آلية قمعية محتملة تؤكد على العلاقة الحاسمة بين نقص الأكسجة داخل الرحم وانخفاض عدد النيفرون عند الولادة، مما يعني أن انخفاض التكاثر هو في الواقع ركيزة أساسية تقوم عليها فرضية باركر وبرينر. علاوة على ذلك، يبدو أنها آلية يتم التحكم فيها بشكل فعال، لأنها تحدث على الرغم من الانخفاض العام في وفرة بروتين Dnmt. أثناء نمو الجنين، تمثل هذه العملية ميزة البقاء على قيد الحياة مما يمنح الجنين الوقت لإصلاح تلف الحمض النووي. ومع ذلك، فإن هذا يأتي بتكلفة عالية، مما يزيد من خطر الإصابة بالسرطانأمراض الكلى لدى البالغين.

في الختام، استنادًا إلى لوحة العلامات الحيوية الفريدة، نصف أساسًا متينًا لنظرية باركر، ونحدد استجابة ثنائية التفرع ذات وجه يانوس تشتمل على مسارات تضمن البقاء ولكنها تعزز أيضًا النمط الظاهري الشبيه بالشيخوخة استجابةً لنقص الأكسجة الجنيني المزمن في الكلى. . من الواضح أن هذه الحالات المميزة تساهم في تكوين النيفرونات المحدود عند الولادة، مما يشكل أساسًا لتدهور وظائف الكلى المتسارع لدى البالغين، مما يدعم فرضية برينر. علاوة على ذلك، فقد أكدنا جزئيًا النتائج التي توصلنا إليها في التعرض لنقص الأكسجة المزمن عند البشر البالغين، مما يوفر دليلًا على أن قمع البروتينات المضادة للشيخوخة هو آلية محفوظة للغاية. من خلال مراقبة واستهداف العمليات التي تحدد النمط الظاهري للشيخوخة في عينات الأنسجة أو الدم، يمكن تنفيذ تدخلات جديدة لمواجهة الشيخوخة المتسارعة المرتبطة بنقص الأكسجة المزمن في الأمراض التي تصيب الإنسان.

توافر البيانات

تم إيداع بيانات بروتينات قياس الطيف الكتلي في ProteomeXchange Consortium (http://proteomecentral.proteomexchange.org) عبر مستودع شركاء PRIDE (15) مع معرف مجموعة البيانات PXD018999 و10.6019/PXD018999. جميع البيانات الأخرى التي تدعم نتائج هذه الدراسة متاحة من المؤلف المقابل عند الطلب.

البيانات التكميلية - تحتوي هذه المقالة على بيانات تكميلية.

شكر وتقدير - نشكر د. لامبرت على إجراء قياسات معدل الترشيح الكبيبي.

الاختصارات—الاختصارات المستخدمة هي: CAV1, Caveolin-1; مرض الكلى المزمن، مرض الكلى المزمن. دي تي تي، ديثيوثريتول؛ الداء الكلوي بمراحله الأخيرة، مرض الكلى في نهاية المرحلة. اتحاد كرة القدم، حمض الفورميك. فرانكلين روزفلت، معدل الاكتشاف الكاذب؛ GFR، معدل الترشيح الكبيبي. IUGR، تقييد النمو داخل الرحم. LFQ، القياس الكمي خالية من التسمية؛ MPO، الميلوبيروكسيديز. OXPHOS، الفسفرة التأكسدية. pPTC، الخلية الأنبوبية القريبة الأولية؛ SASP، النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة؛ SIPS، الشيخوخة المبكرة الناجمة عن الإجهاد. تم الاستلام في 12 أكتوبر 2021، وتمت المراجعة اعتبارًا من 7 ديسمبر 2021، وتم النشر، أوراق MCPRO قيد النشر، 24 ديسمبر 2021، https://doi.org/10.1016/j.mcpro.2021.100190

مراجع

1. باركر، دي جي (1990) أصول الجنين والرضع لمرض البالغين. بمج 301، 1111

2. باركر، دي جي (1998) برمجة الرحم للأمراض المزمنة. كلين. الخيال العلمي. (لوند) 95، 115-128

3. برينر، BM، جارسيا، DL، وأندرسون، S. (1988) الكبيبات وضغط الدم. أقل من واحد، أكثر من الآخر؟ أكون. J. ارتفاع ضغط الدم. 1، 335-347

4. Hughson، M.، Farris، AB، Douglas-Denton، R.، Hoy، WE، and Bertram، JF (2003) عدد الكبيبات وحجمها في تشريح الكلى: العلاقة بالوزن عند الولادة. كثافة العمليات في الكلى. 63، 2113-2122

5. Luyckx، VA، وBrenner، BM (2010) الأهمية السريرية لكتلة النيفرون. ج. صباحا. شركة نفط الجنوب. نيفرول. 21، 898-910

6. Latini, G., De Mitri, B., Del Vecchio, A., Chitano, G., De Felice, C., and Zetterström, R. (2004) النمو الجنيني للكلى والكبد والطحال في نمو الرحم القيد: "البرمجة" التي تسبب "متلازمة التمثيل الغذائي" في سن البلوغ. اكتا بيدياتر. 93، 1635-1639

7. Jensen، GM، and Moore، LG (1997) تأثير الارتفاعات العالية وعوامل الخطر الأخرى على الوزن عند الولادة: تأثيرات مستقلة أم تفاعلية؟ أكون. J. الصحة العامة 87، 1003–1007 8. مور، إل جي، تشارلز، إس إم، وجوليان، سي جي (2011) البشر على ارتفاعات عالية: نقص الأكسجة ونمو الجنين. تنفس. فيزيول. نيوروبيول. 178، 181-190 9. Ducsay، CA، Goyal، R.، Pearce، WJ، Wilson، S.، Hu، XQ، and Zhang، L. (2018) نقص الأكسجة أثناء الحمل واللدونة التنموية. فيزيول. القس 98، 1241-1334

10. Siebenmann, C., Cathomen, A., Hug, M., Keiser, S., Lundby, AK, Hilty, MP, Goetze, JP, Rasmussen, P., and Lundby, C. (2015) كتلة الهيموجلوبين و حركية الحجم داخل الأوعية الدموية أثناء وبعد التعرض لارتفاع 3 454- م. تطبيق J. فيزيول. (1985) 119، 1194-1201

11. شرايبر، A.، شولهيفيتش، Y.، جيراسي، S.، هيسر، J.، ستسيبانكو، D.، نيو ديكر، S.، كونيغ، S.، هاينريش، R.، هوكلين، F.، بيل، J.، Friedemann، J.، Schweda، F.، Gretz، N.، and Schock-Kusch، D. (2012) القياس عبر الجلد لوظيفة الكلى في الفئران الواعية. أكون. جي فيسيول. فسيولوجيا الكلى. 303، F783-F788

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

تسوق لمزيد من تفاصيل المواصفات:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

احصل على مستخلص السيستانش العضوي الطبيعي الذي يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد و9% من الأكتيوسايد لعلاج عدوى الكلى