الافتتاحية: إعادة برمجة نسل الخلايا المناعية في السرطان

الكلمات الدالة:

مناعة الورم ، والخلايا التائية التنظيمية ، والخلايا التائية المساعدة ، والضامة المرتبطة بالورم ، والخلايا القاتلة الطبيعية ، والتنظيم اللاجيني ، وإعادة برمجة النسب ، والعلاج المناعي للسرطان.

يعد التهرب المناعي للسرطان ، نتيجة لكبت المناعة البارز ، عائقًا رئيسيًا للمناعة الفعالة المضادة للأورام والعلاج المناعي. أظهرت كل من الخلايا المناعية التكيفية والفطرية في السرطان عدم استقرار النمط الظاهري والوظيفي عن طريق إعادة البرمجة إلى مجموعات فرعية مختلفة من الخلايا أو الحالات التي تؤثر على نمو الورم أو تقدمه أو ورم خبيث. اجتذب موضوع البحث الخاص بنا 18 مساهمة من 145 مؤلفًا ، والتي قدمت مجتمعة صورة كاملة إلى حد كبير لفهمنا الحالي لإعادة برمجة الخلايا المناعية والآليات المرتبطة بها في السرطان ، مع أو بدون تدخلات علاجية.

مع الوباء العالمي لفيروس كورونا الجديد ، أصبح الناس قلقين أكثر فأكثر بشأن مناعتهم. تشير المناعة إلى مقاومة الجسم لمسببات الأمراض الأجنبية ، بما في ذلك أنظمة الدفاع مثل الخلايا والأنسجة والأعضاء والمواد الكيميائية الحيوية في الجسم. في المعركة ضد فيروس كورونا الجديد ، يتمتع الأشخاص الذين يتمتعون بمناعة أقوى بمقاومة أعلى للفيروس.

أظهرت الدراسات أن الحصول على قسط كافٍ من النوم ، واتباع نظام غذائي صحي ، وممارسة الرياضة باعتدال ، وتقليل التوتر والإقلاع عن التدخين ، والحد من الكحول يمكن أن يقوي مناعة الجسم ، وبالتالي يحسن قدرة الجسم على مقاومة الفيروسات. لذلك ، يمكننا تحسين مناعتنا من خلال تحسينات بسيطة في نمط الحياة ، والتي يمكن أن تساعدنا في التعامل بشكل أفضل مع فيروس التاج الجديد.

بالإضافة إلى ذلك ، يعمل العلماء على تطوير ودراسة لقاحات يمكن أن تزيد من مناعة الجسم ضد فيروس كورونا الجديد. حتى لو لم يكن لدينا مناعة قوية بأنفسنا ، فإن التطعيم سيعزز جهاز المناعة لدينا ويقلل من خطر الإصابة بالعدوى.

في الختام ، هناك علاقة كبيرة بين فيروس كورونا الجديد والمناعة. من خلال نمط حياة صحي واللقاحات ، يمكننا تعزيز مناعتنا لمحاربة الفيروسات والبقاء بصحة جيدة وأمان. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين مناعتنا. يمكن لـ Cistanche تحسين المناعة بشكل كبير لأن السكريات المتعددة الموجودة في Cistanche يمكنها تنظيم الاستجابة المناعية لجهاز المناعة البشري ، وتحسين قدرة الإجهاد للخلايا المناعية ، وتعزيز تأثير مبيد الجراثيم للخلايا المناعية.

انقر فوق الملحق cistanche deserticola

إعادة برمجة الخلايا المناعية التكيفية في السرطان

باعتبارها واحدة من الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs) الرئيسية المضادة للورم ، فإن الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية تتواجد بشكل عام في الورم مع حالات مرهقة ومختلة وظيفيًا (1). يعد استنفاد خلايا CD8 بالإضافة إلى T موضوعًا مثيرًا للجدل في مجال أبحاث السرطان ، حيث تم اقتراح نموذجين لشرح هذا التكوين: الأول ، استنزاف الخلايا المستجيبة عند التحفيز المزمن للمستضد ، والثاني ، التشعب المبكر لسلالة مرهقة في تكوين الأورام (1 ، 2).

باستخدام نموذجين مميزين لمستقبلات الخلايا التائية (TCR) المعدلة وراثيًا والقابلة للزرع ، سوليفان وآخرون. أظهر أنه على الرغم من أن كل من المارة CD8 بالإضافة إلى حركة مرور الخلايا التائية الخاصة بالورم وغير النوعي للورم إلى الأورام الصلبة عبر مستقبلات الكيموكين CXCR3 ، فإن الخلايا السابقة مستنفدة ، بينما تحتفظ الخلايا الأخيرة داخل نفس البيئة الدقيقة للورم (TME) بالذاكرة والنشاط الوظيفي ، مما يدعم فكرة أن التحفيز المزمن لـ TCR هو المحرك الرئيسي لإرهاق الخلايا التائية.

في المقابل ، Busselaar et al. قدم منظورًا جديدًا مفاده أن التمهيد المبكر بدون CD4 بالإضافة إلى T-cell يساعد في تمييز الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية في حالة مختلة للتعبير عن عامل النسخ TCF -1 والمستقبلات التثقيفية ، مثل PD -1 (3 ). يدفع التحفيز اللاحق للمستضد تمايزها إلى TCF -1 - الخلايا المنهكة نهائيًا والتي تعتمد على عامل النسخ TOX (4 ، 5).

الأهم من ذلك ، أن PD -1 الحصار جنبًا إلى جنب مع تكلفة CD27 والنهج البديلة الأخرى التي تلخص مساعدة الخلايا التائية CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية يمكن أن تنقذ تمامًا الحالة المختلة وظيفيًا ، مما يقترح استراتيجيات جديدة للعلاج المناعي للسرطان. ومن المثير للاهتمام ، أن ذاكرة CD8 بالإضافة إلى Tcells التي تتفرج على الذاكرة تم الإبلاغ عنها بواسطة Sullivan et al. لا تعبر عن مستويات عالية من PD -1.

ليس من الواضح ما إذا كانت هذه الخلايا تستجيب لحظر PD -1 بكفاءة مثل CD8 المختل وظيفيًا بالإضافة إلى الخلايا التائية. ومع ذلك ، فإن هذه الدراسات تسلط الضوء على مرونة الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية التي يمكن استغلالها في العلاج المناعي للسرطان.

لا توفر خلايا CD4 plus T المساعدة للخلايا CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية لتحسين استجابة CTL فحسب ، بل تنظم أيضًا بشكل مباشر حجم ونوعية المناعة المضادة للورم (6). بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الدراسات الناشئة أن خلايا CD4 plus T توفر المساعدة للخلايا B للحث على استجابة الأجسام المضادة الخلطية المضادة للورم وتشكيل الهياكل الليمفاوية الورمية من الدرجة الثالثة ، والتي تعمل كعوامل تنبؤية وتشخيصية في مرضى السرطان وأولئك الذين يتلقون العلاج. العلاجات المناعية (7 ، 8).

على العكس من ذلك ، فإن تراكم CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية التنظيمية (Tregs) في العديد من الأورام هو سمة مميزة لـ TME المثبط للمناعة (9). تكمن براعة النشاط الوظيفي لخلايا CD4 بالإضافة إلى T في مجموعات فرعية وحالات غير متجانسة لهذه الخلايا ، كما استعرضها DiToro و Basu ، اللذان يقدمان أيضًا مراجعة شاملة لشبكات النسخ المعقدة والاستجابات الديناميكية لمجموعات فرعية من الخلايا التائية CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية المعوية. التهاب وسرطان القولون والمستقيم. بالإضافة إلى ذلك ، فهم يعالجون الاستهداف العلاجي عبر CD4 بالإضافة إلى اللدونة الوظيفية للخلايا التائية ، بما في ذلك التلاعب بالميكروبات القولونية.

في دراسة أجراها Fraga وآخرون ، فإن بعض المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الحرشفية الفموي (OSCC) قد زادوا من تسلل الورم المساعد (TH) 2- مثل خلايا T المستجيبة و CCR8 plus (Teff) و Tregs ، وهي مجموعات فرعية المرتبطة بسوء التشخيص. حددت فحوصات الثقافة المشتركة والتحليل البروتيني للسكرتوم من OSCC أيضًا ارتباطًا مهمًا بزيادة إنتاج البروستاغلاندين E2 وإشارات فيتامين د المنشط إلى TH 2- مثل النمط الظاهري Treg و Teff وتحريض CCR8 ولكن تثبيط السيتوكين إفراز في التيف.

علاوة على ذلك ، تعبر عينات OSCC الخبيثة عن CCL18 المرتفعة ، يجند CCR8 ، لتعزيز تنظيم CCR8 في Teff ، مما يشكل حلقة ردود فعل مثبطة للمناعة. تم تقديم مراجعة أكثر تركيزًا عن Tregs بواسطة Dixon et al. ، الذين ناقشوا الاستقرار والوظيفة القمعية لـ Tregs الورمية ، بما في ذلك مجموعة فرعية من Tregs المستجيب ، والخلايا T المنظمة الجريبية (TFR) المتورطة في تنظيم مكافحة الورم الاستجابة الخلطية (10) ، والإمكانات العلاجية من خلال استهداف إعادة برمجة تريج لعلاجات السرطان.

إعادة برمجة الخلايا المناعية الفطرية في السرطان

بالإضافة إلى الجهاز المناعي التكيفي ، تساهم مكونات الجهاز المناعي الفطري في نمو الورم وتطوره والاستجابة للعلاج المناعي.

هناك أنواع مختلفة من الخلايا المناعية الفطرية. يُظهر البعض قدرة على قتل الورم ، بينما يُظهر البعض الآخر خصائص مؤيدة للورم. تعتبر الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) بسميتها الخلوية الطبيعية حاسمة في السيطرة على أنواع مختلفة من السرطان. هو وآخرون. تقديم نظرة عامة حول كيفية تغيير TME للنمط الظاهري لخلية NK ووظيفتها والتمثيل الغذائي والهجرة ، بينما Xia et al. ركز على التنظيم اللاجيني لتغاير الخلايا القاتلة الطبيعية في السرطان ، وناقش الأدوية الوبائية المستخدمة لاستهداف المناعة المضادة للأورام بوساطة ناغورني كاراباخ.

مثل الخلايا الليمفاوية القمعية ، تتراكم أيضًا الخلايا النخاعية الفطرية ، بما في ذلك الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي (MDSC) والضامة المرتبطة بالورم (TAMs) ، في العديد من أنواع الأورام. تم الإبلاغ عن العديد من عوامل النسخ ، مثل C / EBPb و c-Rel ، لتنظيم تمايز ووظيفة MDSC (11 ، 12) ، لكن المنظم الخاص بالنسب لا يزال غير واضح.

فولتانج وآخرون. اقتراح تعزيز c-Rel-C / EBPb الذي يحتوي على عوامل النسخ المعروفة هذه في السلائف النخاعية كآلية موحدة لتنظيم جينات توقيع MDSC أثناء تمايزها استجابة لإشارات السيتوكينات الالتهابية الشاذة ، مما يشير إلى استراتيجيات علاجية محتملة من خلال استهداف MDSC على وجه التحديد. يتم تقديم مراجعة مفصلة لـ TAMs من قبل كل من Ricketts et al. و Pan et al. ، الذين ناقشوا مرونة TAM والنهج التي تستهدف TAMs لتحسين الاستجابة المضادة للورم.

قدم الأول أيضًا أسئلة استباقية مثيرة للاهتمام من خلال الإشارة إلى أن النموذج التجريبي M1 / ​​M2 في المختبر لا يمكن أن يمثل بدقة عدم تجانس TAM داخل الورم ، في حين أن التقنيات الجديدة ، مثل تسلسل الحمض النووي الريبي أحادية الخلية والتوطين المكاني ، من شأنها أن تساعد في تحسين فهمنا من TAMs.

على الرغم من أن هذه المجموعة لا يمكن أن توفر قائمة شاملة بالخلايا المناعية الفطرية ، فإن الدراسات المذكورة أعلاه تسلط الضوء على أهمية التنظيم الفطري لمناعة الورم ، وإمكانية تسخير مرونة هذه الخلايا المناعية الفطرية لعلاج السرطان.

إعادة برمجة البيئة الدقيقة للورم

يُنظر إلى السرطان بشكل متزايد على أنه "نظام بيئي للورم" تتفاعل فيه الخلايا السرطانية مع الخلايا السرطانية الأخرى ، والخلايا اللحمية ، وجميع أنواع الخلايا المناعية لتشكيل TME المثبطة للمناعة والتي تعد عقبة رئيسية أمام المناعة الفعالة المضادة للسرطان. بدلاً من التركيز على نوع معين من الخلايا المناعية ، ناقش يانغ ووانغ التنظيم اللاجيني للخلايا السرطانية ، والخلايا المناعية داخل الورم ، والحديث المتبادل بين الورم والمناعة ، وعدم تجانس TME من وجهة نظر نظامية ، واقترحوا الجمع بين العقاقير اللاجينية والعلاج المناعي هي استراتيجية فعالة لعلاج السرطان.

قدمت هذه المراجعة أيضًا بإيجاز كيف يمكن للإشارات أو المستقلبات المشتقة من الجراثيم أن تنظم جينيًا TME ، وهي منطقة مفتوحة للاستكشاف في المستقبل. يخلق TME حالة غير مؤاتية لامتصاص العناصر الغذائية واستقلاب الخلايا المناعية. لي واي وآخرون. ناقشنا كيف تعيد المستقلبات المشتقة من TME برمجة الخلايا المناعية عن طريق التنظيم اللاجيني ، ودعم استراتيجية لتعزيز فعالية العلاج المناعي باستخدام المعدلات الأيضية. نظرة عامة على سرطان المبيض TME بواسطة Luo et al. وقد وصف أيضًا الخلايا المناعية التي تتسلل إلى الورم والتي يتم تعديلها بواسطة عوامل وراثية وعوامل جينية ، خاصة الحمض النووي الريبي غير المشفر ، داخليًا أو خارجيًا من الخلايا السرطانية. إن إشارات السيتوكين والمكونات مثل JAK-STATs التي تتوسط التفاعلات المناعية للورم في TME هي أيضًا محور هذه المراجعة.

يتأثر تعقيد وليونة TME بالتغاير الجيني للخلايا السرطانية ، والتي يمكن تقييمها من خلال تسلسل الجيل التالي المستهدف. باستخدام هذه التكنولوجيا ، لين وآخرون. يمكن أن تحدد عدم التجانس المكاني لأورام متعددة من سرطان الخلايا الكبدية متعدد البؤر المستأصل. علاوة على ذلك ، فإن الحمض النووي الخالي من الدورة الدموية من الدم المحيطي المتطابق قبل الجراحة يلتقط بفعالية هذه التغيرات الجينية ، ويعمل كأداة واعدة للإبلاغ عن تطور السرطان وربما توجيه اختيار أفضل العلاجات ، بما في ذلك العلاجات المناعية ، لمرضى السرطان.

إعادة برمجة الخلايا المناعية و TME استجابةً لعلاج السرطان

من المتوقع أن تحفز علاجات السرطان التي تهدف إلى تحويل TME من مثبط للمناعة (بارد) إلى داعم للمناعة (ساخنة) إعادة برمجة سلالة الخلايا المناعية ، والتي من المحتمل أن تكون مستهدفة للتدخلات العلاجية الجديدة نظرًا لإمكانية عكسها. يتم حاليًا استخدام العديد من مناهج العلاج المناعي للسرطان في العيادة حيث أظهرت مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) التي تستهدف PD {1}} و PD-L1 و CTLA4 أكثر النتائج الواعدة ، على الرغم من أن معدلات الاستجابة الإجمالية لا تزال عند مستويات منخفضة في العديد من أنواع السرطان ، خاصة بالنسبة للسرطانات ذات المستويات العالية من الخلايا المثبطة للمناعة في TME أو التسلل غير الكافي للخلايا المستجيبة إلى الورم.

بناءً على هذا الارتباط الميكانيكي المحتمل ، فإن العلاجات المدمجة مع مثبطات ICI ومثبطات تكوين الأوعية التي يمكن أن تقلل من كبت المناعة ولكنها تعزز تسلل خلايا المستجيب إلى الأورام لإعادة برمجة TME يمكن أن تحسن نتائج العلاج القائم على ICI (Ren et al.). لخصت هذه المراجعة أيضًا الدراسات قبل السريرية والسريرية لاستخدام النهج المركب لعلاج سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المتقدمة ، بالإضافة إلى مناقشة مفصلة لآليات عامل النمو البطاني الوعائي الذي يشير إلى التهرب المناعي للورم وتطوره.

على عكس الآثار المفيدة ، تعد الآثار الضارة المرتبطة بالمناعة واحدة من الاهتمامات الرئيسية للعلاج المستند إلى ICI. كيم وآخرون. أبلغ عن أن IFNg plus IL -17 - CD8 plus T و CXCR3 plus CCR6 plus TH17 / TH1 قد تم إثرائها وتوسيعها نسبيًا في سائل غسل القصبات الهوائية من 11 مريضًا يعانون من ابيضاض الدم النخاعي الحاد ومتلازمة خلل التنسج النقوي بعد العلاج القائم على ICI ، مما يشير إلى أن هذه الخلايا قد تسهم في المضاعفات الرئوية ذات الصلة بـ ICI وتكون بمثابة مؤشرات حيوية تنبؤية وتشخيصية لهذه الآثار الضارة.

ومن المثير للاهتمام ، أن مشاركة التنظيم المناعي يتم تحديدها أيضًا في علاجات الرعاية القياسية مثل الاستئصال الجراحي والعلاج الكيميائي. شيبويا وآخرون حددت مجموعة فرعية Ym1 بالإضافة إلى Ly6Chi monocyte المعززة لإصلاح الأنسجة والتي تنتج عن التهاب ما بعد استئصال الورم الأساسي وتعزز ورم خبيث في الرئة لخلايا الورم المنتشرة جزئيًا على الأقل عن طريق التعبير عن البروتين المعدني -9 و CXCR4. تشير هذه النتائج إلى هذه المجموعة الفرعية المحددة للخلايا الوحيدة المعدلة للمناعة باعتبارها علامة حيوية تنبؤية لتكرار النقائل بعد استئصال الورم الأولي.

من المعروف أن العلاج الكيميائي لسيسبلاتين يستخدم على نطاق واسع في العديد من الأورام ، ولكنه ينتج عنه آثار جانبية خطيرة بما في ذلك السمية العصبية وتثبيط المناعة. مطلوب علاج تكميلي آمن وفعال لمنع السمية والحفاظ على تكوين الدم في نخاع العظم والاستجابات المناعية المحيطية. لي إس وآخرون. كشف أن الوخز بالإبر الكهربائية يمكن أن يحفز تعديل عصبي بوساطة PAC 1- لتكوين الدم ويخفف من كبت المناعة في الفئران الساذجة والحاملة للورم أثناء علاجات سيسبلاتين. قد تفتح هذه الدراسة طريقًا بحثيًا مثيرًا للاهتمام حيث يمكن التلاعب بمحور المناعة العصبية لعلاج السرطان والآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج.

الاستنتاجات

يقدم موضوع البحث هذا "إعادة برمجة سلالة الخلايا المناعية في السرطان" تحديثات حول تأثيرات إعادة برمجة سلالة الخلايا المناعية على بدء الورم وتطوره ونتائج العلاج. على الرغم من أن العلاج المناعي للسرطان قد ظهر كطريقة واعدة لمرضى السرطان ، إلا أنه لا يزال هناك الكثير مما يجب تعلمه نظرًا لأهمية تنظيم TME الذي يعقد بسبب اللدونة وعدم تجانس الخلايا المناعية والخلايا السرطانية. نحن (المحررون) نؤمن بشدة أن كل مقال يتم نشره في إطار موضوع البحث هذا سيساعد في اكتشاف مسارات أو مسارات خلوية وجزيئية جديدة لتطوير استراتيجيات لمكافحة السرطان.

الكاتب الاشتراكات

بدأت JWL ونظمت موضوع البحث. قدم جميع المؤلفين مساهمات جوهرية ومباشرة وفكرية للعمل ووافقوا عليها للنشر.

التمويل

يتم دعم JWL من قبل صناديق بدء هيئة التدريس بجامعة ألاباما في برمنغهام (UAB) ، و DoD W81XWH -18-1-0315 ، و NIH R01AI148711. يتم دعم XW من خلال منح من وزارة العلوم والتكنولوجيا في جمهورية الصين الشعبية (2014CB910100) والمؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (81972652). تلقت LZS أموالًا بحثية من V Foundation for Cancer Research (V 2018- 023) ​​، و American Cancer Society Institutional Research Grant (91-022-19) ، و Varian (إحدى شركات Siemens Healthineers) ، و NIH R21CA230475 ، و R21CA {{ 13}} A1 ، وصندوق بدء التشغيل من قسم علاج الأورام بالإشعاع في جامعة أبوظبي.

شكر وتقدير

نود أن نشكر جميع المؤلفين على مساهماتهم في موضوع البحث هذا.

مراجع

1.Blank CU و Haining WN و Held W و Hogan PG و Kallies A و Lugli E et al. تعريف "استنفاد الخلايا التائية". نات ريف إمونول (2019) 19 (11): 665-74. دوى: 10.1038 / ثانية 41577-019-0221-9

2. ميلر بي سي ، سين دي آر ، ألابوسي آر ، بي كيه ، فيركود يف ، لافليور مي دبليو ، وآخرون. مجموعات فرعية من خلايا CD8 (زائد) المنهكة تتوسط بشكل تفاضلي في التحكم في الورم وتستجيب لحصار نقطة التفتيش. نات إمونول (2019) 20 (3): 326-36. دوى: 10.1038 / ثانية 41590-019-0312-6

3. Siddiqui I، Schaeuble K، Chennupati V، Fuertes Marraco SA، Calderon-Copete S، Pais Ferreira D، et al. تعمل الخلايا التائية داخل الورم Tcf1 (زائد) PD -1 (بالإضافة إلى) CD8 (زائد) مع الخصائص الشبيهة بالجذع على تعزيز التحكم في الورم استجابةً للتلقيح والعلاج المناعي للحصار في نقاط التفتيش. المناعة (2019) 50 (1): 195 - 211.e10. دوى 10.1016 / j.immuni.2018.12.021

4. سكوت إيه سي ، دوندار إف ، زومبو بي ، تشاندران إس إس ، كليبانوف كاليفورنيا ، شكيبا إم ، وآخرون. TOX هو منظم حاسم لتمايز الخلايا التائية الخاصة بالورم. طبيعة (2019) 571 (7764): 270-4. دوى: 10.1038 / ثانية 41586-019-1324- ذ

5. Seo H ، Chen J ، Gonzalez-Avalos E ، Samaniego-Castruita D ، Das A ، Wang YH ، et al. تتعاون عوامل النسخ TOX و TOX2 مع عوامل النسخ NR4A لفرض استنفاد الخلايا التائية CD8 (زائد). Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116 (25): 12410-5. دوى: 10.1073 / بناس. 1905 675116

6. Borst J ، Ahrends T ، Babala N ، Melief CJM ، Kastenmuller W. CD4 (plus) T Cell Help في مناعة السرطان والعلاج المناعي. نات ريف إمونول (2018) 18 (10): 635-47. دوى: 10.1038 / ثانية 41577-018-0044-0

7. Sautes-Fridman C ، Petitprez F ، Calderaro J ، Fridman WH. الهياكل اللمفاوية الثلاثية في عصر العلاج المناعي للسرطان. نات ريف كانسر (2019) 19 (6): 307-25. دوى: 10.1038 / ثانية 41568-019-0144-6

8. Sharonov GV ، Serebrovskaya EO ، Yuzhakova DV ، Britanova OV ، Chudakov DM. خلايا B وخلايا البلازما وذخيرة الأجسام المضادة في البيئة الدقيقة للورم. نات ريف إمونول (2020) 20 (5): 294-307. دوى: 10.1038 / ثانية 41577-019-0257- x

For more information:1950477648nn@gmail.com