الكلمات الدالة

COVID -19 ، متلازمة انحلال الدم غير النمطية (aHUS) ، النظام التكميلي ، العامل H (FH) ، البروتين المرتبط بعامل H (FHR) ، إصابة الكلى ، المصفوفة خارج الخلية (ECM) ، اعتلال كبيبات C3

وفقًا للدراسات ذات الصلة ، فإن cistanche هو عشب صيني تقليدي تم استخدامه لعدة قرون لعلاج الأمراض المختلفة. لقد ثبت علميا أن تمتلكمضاد التهاب, مكافحة الشيخوخة، ومضادات الأكسدةملكيات. أظهرت الدراسات أن الكستان مفيد للمرضى الذين يعانون منكليةمرض. من المعروف أن المكونات النشطة للكيستانشيقللاشتعال, يحسنوظائف الكلىواستعادة خلايا الكلى التالفة. وبالتالي ، فإن دمج الكيسانتان في خطة علاج أمراض الكلى يمكن أن يقدم فوائد كبيرة للمرضى في إدارة حالتهم.سيستانشيساعد على تقليل البيلة البروتينية ، ويقلل من مستويات BUN والكرياتينين ، ويقلل من خطر حدوث المزيد من تلف الكلى. بالإضافة إلى ذلك ، يساعد cistanche أيضًا في تقليل مستويات الكوليسترول والدهون الثلاثية التي يمكن أن تكون خطيرة على المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى.

انقر فوق Cistanche Reddit لمرض الكلى

لمزيد من المعلومات:

david.deng@wecistanche.com WhatApp: 86 13632399501

النظام التكميلي هو ذراع قديم لجهاز المناعة. على هذا النحو ، فهو يشارك في العديد من العمليات الفسيولوجية ، بما في ذلك الحماية من الميكروبات المسببة للأمراض والخلايا السرطانية ، والتخلص من النفايات مثل الخلايا الميتة وحطام الخلايا ، وإزالة المجمعات المناعية. بالإضافة إلى ذلك ، تم التعرف على العديد من الوظائف التكميلية "غير المتعارف عليها" ، بما في ذلك الأدوار في تنشيط الخلايا المختلفة ، والعمليات التنموية ، والتقليم المتشابك. من المحتمل أن يكون تنشيط التكملة ضارًا للمضيف إذا استمر دون رادع ؛ وبالتالي ، يمكن أن يؤدي اضطراب التوازن الدقيق بين تنشيطه وتثبيطه إلى أمراض مختلفة. الكلى هي أحد الأعضاء المشاركة في العديد من الأمراض التكميلية. يحتوي موضوع البحث هذا على 13 ورقة تغطي جوانب مختلفة من دور الجهاز التكميلي في أمراض الكلى.

دور الجهاز التكميلي في متلازمة انحلال الدم اليوريمي اللانمطية

متلازمة انحلال الدم غير النمطية (aHUS) هي اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري (TMA) مع تشوهات تكميلية كعوامل مؤهبة. بولاك وآخرون. أبلغ عن طفرة جديدة متماثلة اللواقح في المكون التكميلي المركزي C3 ، وهو حذف أربعة أحماض أمينية في مجال TED للجزيء. في مريض الفهرس ، تم الكشف عن مستويات منخفضة جدًا من C3 ، مما يشير إلى استهلاك مكمل بسبب فرط النشاط. يتم دعم ذلك من خلال النمذجة الجزيئية ، والتي أظهرت أن الحذف يؤثر على الواجهة بين C3b والعامل H (FH) ، وهو منظم مهم لتنشيط المكمل. بالإضافة إلى طفرات C3 ، يمكن أن تؤدي متغيرات العامل B (FB) إلى فرط نشاط مكمل. أرادوتير وآخرون درس ثلاثة متغيرات خطأ FB ، تم تحديد اثنين في مرضى AHUS وواحد في مريض مصاب بالتهاب كبيبات الكلى التكاثر الغشائي. أثبت D371G ، أحد طفرات FB ، أنه متغير في اكتساب الوظيفة وأظهر ارتباطًا متزايدًا بـ C3b ، مما تسبب في تكوين محسن لإنزيمات C3 convertase وبالتالي تنشيط مكمل مفرط في المقايسات باستخدام الخلايا المضيفة. الأهم من ذلك ، أوضح المؤلفون أنه من خلال تطبيق danicopan ، وهو مثبط للعامل D ، فإن الإنزيم الذي يشق FB عندما يرتبط بـ C3b وبالتالي يولد C3bBb convertase ، يمنع انقسام FB بكفاءة ويكمل فرط التنشيط أيضًا في حالة اكتساب الوظيفة متحولة FB.

العامل الأول هو الانقسام الرئيسي للإنزيم وبالتالي تعطيل C3b في وجود العوامل المساعدة. سليم وآخرون الإبلاغ عن مريض مصاب باعتلال الكلية الغشائي الذي خضع لعملية زرع كلية وطور AHUS بعد الزرع. كشف التحليل الجيني للمريض عن طفرة I357M في العامل الأول في تغاير الزيجوت. بينما كانت مستويات مستضد العامل الأول طبيعية في المريض ، أظهر هذا المتغير تعبيرًا منخفضًا في خلايا 293T ، والأهم من ذلك ، انخفاض النشاط في وجود المنظم القابل للذوبان FH كعامل مساعد ، بينما نشاطه في وجود مستقبلات مكملة من النوع 1 و لم يتأثر بروتين العامل المساعد الغشائي (أي العوامل المساعدة المرتبطة بالغشاء). تحدد هذه البيانات متغير I357M العامل الأول كعامل خطر لتطوير aHUS بعد الزرع.

FH هو المانع الرئيسي للمسار البديل (AP) للمكملات في السوائل في الجسم ويتعرف على الخلايا المضيفة ويرتبط بها عبر حمض السياليك والجليكوزامينوجليكان ويثبط الـ AP على هذه الأسطح أيضًا. نشأت خمسة بروتينات مرتبطة بـ FH من خلال ازدواج الجينات من جين CFH المرمز لـ FH ، أي FHR -1 إلى FHR - 5 ، المشفرة بخمس جينات CFHR. في FHRs ، لا يتم حفظ المجالات المسؤولة عن النشاط التنظيمي التكميلي لـ FH وقد تتنافس مع FH للربط ببعض الروابط والأسطح. نظرًا لتسلسلها شديد التماثل ، فإن المنطقة الجينومية التي تحتوي على جينات CFH و CFHR على مقربة عرضة لإعادة ترتيب وحذف وتكرار exons أو جينات كاملة. تؤثر عمليات إعادة الترتيب هذه وتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة على خطر الإصابة بالعديد من الأمراض ، بما في ذلك التهاب الكبيبات AHUS و C3 (C3G). بيراس وآخرون. وصف تحليلاً مفصلاً لهذه المجموعة الجينية في مجموعة كبيرة من المرضى وحدد الجينات الهجينة المختلفة ، بما في ذلك الجينات التي لم يتم الإبلاغ عنها سابقًا ، أو التكرار الجيني الكامل ، أو الازدواج الداخلي في CFH. وجدوا أن مثل هذه التعديلات متكررة نسبيًا في aHUS الأولي بينما نادرًا ما تحدث في أشكال aHUS الثانوية. يسلط هذا العمل الضوء على ارتباط إعادة الترتيب الجيني في مجموعة الجينات CFH-CFHR مع aHUS وتعقيد هذه العوامل الوراثية التي يصعب تحديدها غالبًا.

دور الجهاز التكميلي في أمراض الكلى الأخرى

ناقش يوشيدا ونيشي في مراجعتهما المصغرة تورط النظام التكميلي في التحليل الحراري الميكانيكي (TMA) ، وهي حالة مرضية ناتجة عن تكوين الجلطات الدموية الدقيقة التي تؤدي إلى قلة الصفيحات وفقر الدم الانحلالي باعتلال الأوعية الدقيقة وتلف الأعضاء. يتم توسط الخثار الشعري الكبيبي الكلوي عن طريق عدم انتظام تكميلي أو فرط نشاط مكمل. سيكون فهم كيفية تفاعل مكونات الأوعية الدموية أمرًا أساسيًا لإنشاء استراتيجيات علاجية.

يساهم تنشيط المكملات في التسبب في إصابة الكلى الحادة (AKI) في مرضى الزرع. يتميز القصور الكلوي الحاد بفقدان سريع لوظيفة الكلى ولا يزال مرتبطًا بارتفاع معدلات المراضة والوفيات. تشمل الأسباب الأكثر شيوعًا لـ AKI إصابة نقص التروية الكلوية - ضخه ، والإنتان ، والسموم الكلوية الخارجية مثل الأدوية. يؤهب AKI للتطور المستقبلي لأمراض الكلى المزمنة (CKD) وبالتالي لمرض الكلى المزمن في نهاية المرحلة. حاليًا ، لا يوجد علاج محدد لاعتقال أو تخفيف تقدم مرض الكلى المزمن. فرانزين وآخرون. استعرض النتائج الأخيرة حول دور المكمل في الانتقال من AKI إلى CKD. كما أنها تتناول كيف ومتى يمكن استخدام مثبطات المكمل لمنع تقدم AKI و CKD لتحسين وظيفة الكسب غير المشروع.

أضرار والتهابات الكلى

الكلى هي ثاني أكثر الأعضاء شيوعًا التي تتأثر بـ COVID -19.

بفيستر وآخرون. تحليل خزعات الكلى المصابة بالفشل الكلوي الحاد للعوامل التكميلية C1q و MASP -2 و C3c و C3d و C4d و C5b -9. تم الكشف بقوة عن المسار الكلاسيكي ومنتجات انقسام C3. تم العثور على مركب هجوم الغشاء C5b -9 أيضًا مترسبًا في الشعيرات الدموية المحيطة بالنبيبات والشرايين الكلوية والأغشية القاعدية الأنبوبية. وخلصوا إلى أن التثبيط المتمم المحدد قد يكون إستراتيجية علاجية واعدة لمرضى COVID -19.

Bouwmeester et al. وصف الارتباط بين لقاحي كل من Pfifizer / BioNTech (BNT162b2) المستند إلى mRNA و AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV -19) المستندة إلى الفيروس الغدي COVID -19 و aHUS في السكان الهولنديين. وحددوا التطعيم ضد فيروس كورونا -19 باعتباره محفزًا محتملاً لظهور أو انتكاس مرض التهاب الكبد الوبائي في الأطفال والبالغين الذين لم يتم علاجهم بمثبط C5. لذلك ، يجب تضمين AHUS في التشخيص التفريقي للمرضى الذين يعانون من نقص الصفيحات الناتج عن اللقاح ، خاصة إذا كان مصاحبًا لفقر الدم الانحلالي الميكانيكي وإصابة الكلى الحادة الوخيمة ، ولكن في حالة عدم وجود مضاعفات عصبية كبيرة.

فان بيك وآخرون. أظهر أن الفشل الكلوي مرتبط بانخفاض FH في البلازما نتيجة لشدة مرض المكورات السحائية. في دراستهم ، تم قياس مستويات FH وجميع FHRs في المصل من مجموعة من مرضى المكورات السحائية عند الأطفال خلال المرحلة الحادة من المرض حول مجموعة مصل Neisseria السحائي ، والتشخيص ، ومعايير الخطورة ، ومقارنتها بالمستويات خلال فترة النقاهة في المرضى الناجين . استنتج المؤلفون أن تركيزات البلازما لجميع بروتينات عائلة FH انخفضت بشكل كبير خلال المرحلة الحادة من مرض المكورات السحائية. ومع ذلك ، ارتبطت تركيزات البلازما FH المنخفضة في الغالب مع شدة مرض المكورات السحائية والفشل الكلوي.

دور المصفوفة خارج الخلية وبروتيوغليكان كبريتات الهيباران في تنظيم التنشيط التكميلي

قد تعزز مكونات المصفوفة خارج الخلية (ECM) ، عند تعرضها لسوائل الجسم السائلة ، تنشيط المكمل المحلي والالتهاب. يعد ارتباط مثبطات المكملات القابلة للذوبان مع ECM ، مثل العامل H (FH) ، أمرًا مهمًا لمنع التنشيط المفرط للمكمل محليًا. تفعيل المكمل المرضي في الغشاء القاعدي الكبيبي متورط في أمراض الكلى.

باب وآخرون. أوضحت أن البروتينات ذات الصلة بـ FH -1 و FHR -5 يمكنها التفاعل مع ECM وتقليل النشاط التنظيمي لـ FH وتعزيز التنشيط التكميلي. لقد أظهروا أن FHR -1 و FHR -5 يرتبطان بعناصر ECM مثل يفعل FH وأن كلا FHRs يحدان بشكل تنافسي من ربط FH ، وبالتالي يقلل من التنظيم التكميلي. من خلال هذا النشاط ، قد تؤثر FHRs على الأمراض المسببة للأمراض والالتهابات في أمراض الكلى والعين والمفاصل.

دراسة أخرى بواسطة Loeven et al. أوضح أن التوازن النسبي بين FH و FHR -1 / FHR -5 في الكُلَى الكُبيبي يتأثر بانتقائية الترابط المنسق بواسطة HS ، مما يغير تنظيم AP التكميلي في هذه البيئة. تقدم هذه النتائج رؤى جديدة حول الآلية المرضية لـ C3G وتشير ضمنًا إلى أن الاختبار الجيني على مجموعات C3G يمكن أن يحدد المرضى الذين لديهم طفرات في جينات إنتاج البروتيوغليكان HS التي تؤدي إلى بيئة "متساهلة" تعزز FHR على ارتباط FH. في المقابل ، يعزز هذا الخلل من عدم التوازن ، سواء بشكل مباشر أو غير مباشر من خلال أحداث تحفيز إضافية. تشير هذه النتائج أيضًا إلى علاج C3G محتمل يتم فيه مسح FHR -1 و FHR -5 عن طريق 2- قليل السكاريد الهيبارين منزوع الكبريت من O ، مما يغير تقاربهما مع الكُلي الكُبيبي.

نماذج تجريبية جديدة لتشخيص وعلاج أمراض الكلى

إن فرط نشاط الـ AP للمكمل في الطور المائع وعلى سطح الطبقة السكرية الكبيبية هو السبب الأساسي لـ C3G. بيسارينكا وآخرون طور نموذجًا في المختبر لتفعيل AP وتنظيمه على سطح مصفوفة سكري باستخدام بديل مصفوفة خارج الخلية (MaxGel) لإعادة تكوين AP C3 convertase. يوفر نموذج C3G القائم على ECM طريقة قابلة للتكرار يمكن من خلالها تقييم النشاط المتغير للنظام التكميلي في سياق المرض.

Gaykema et al. أظهر أن CD55 الذي يفرط في التعبير عن الخلايا الجذعية متعددة القدرات التي يسببها الإنسان (iPSCs) وعضوية الكلى المشتقة منها أقل عرضة لتكملة التنشيط في المختبر ، مما يوفر دليلًا على استخدام التلاعب الجيني CD55 لتحسين نتائج زرع الأنسجة المشتقة من iPSC.

الاستنتاجات

باختصار ، يسلط موضوع البحث هذا الضوء على جوانب جديدة لمشاركة النظام التكميلي في أمراض الكلى ، بما في ذلك التوصيف الوظيفي للطفرات المرتبطة بالأمراض ، وآليات التنشيط والتنظيم ، والارتباط بالعدوى. بالإضافة إلى ذلك ، يتم تقديم نماذج تجريبية جديدة للمساعدة في تحسين التشخيص والبحث ، وتناقش إمكانية تثبيط المكمل لمنع أو تخفيف تلف الكلى.

الكاتب الاشتراكات

قدم كلا المؤلفين مساهمة كبيرة ومباشرة وفكرية للعمل ووافقا عليه للنشر.

التمويل

يتم دعم MJ من قبل مؤسسة Kidneeds (أيوا ، الولايات المتحدة) ، وبرنامج الأبحاث والابتكار Horizon 2020 التابع للاتحاد الأوروبي بموجب اتفاقية المنحة رقم 899163 (SciFiMed) ، والصندوق الوطني للبحث والتطوير والابتكار في المجر (المنحة رقم. {{2} } .1. 6- JÖVŐ -2021-00010 ، ومنح رقم RRF -2. 3. 1- 21-2022-00015 في إطار المختبر الوطني للبحث والتطوير في علم الأدوية "PharmaLab") ، وشبكة أبحاث Eötvös Loránd والأكاديمية المجرية للعلوم (منحة رقم 0106307).

تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أن البحث تم إجراؤه في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن تفسيرها على أنها تضارب محتمل في المصالح.

ملاحظة الناشر

جميع الادعاءات الواردة في هذه المقالة تخص المؤلفين فقط ولا تمثل بالضرورة تلك الخاصة بالمنظمات التابعة لهم أو تلك الخاصة بالناشر والمحررين والمراجعين. أي منتج قد يتم تقييمه في هذه المقالة ، أو المطالبة التي قد تقدمها الشركة المصنعة لها ، غير مضمون أو معتمد من قبل الناشر.

لمزيد من المعلومات: david.deng@wecistanche.com WhatApp: 86 13632399501