تأثيرات DPTQ، مُعدِّل خيفي إيجابي جديد لمستقبل الدوبامين D1، على معدل رمش العين التلقائي والذاكرة العاملة المكانية في الرئيسيات غير البشرية، الجزء 2

آثار أداء الذاكرة العاملة المكانية DPTQ بجرعة فعالة متوقعة

تم اختبار جرعة واحدة من DPTQ في الأصل عند 2.5 ملغم/كغم مقارنة بالمركبة. تم استخدام خطوط أساس منفصلة ولكن متداخلة للشرطين. تظهر بيانات السيارة في الشكل 4 أ لمجموعة مكونة من 10 حيوانات. اختلفت تغييرات المجموعة في الأداء قليلاً عن خط الأساس خلال الأسبوعين التاليين مع وصول أكبر انحراف لمتوسط ​​المجموعة إلى 5% فقط (p=0.51، اختبار t مقترن داخل الموضوع مقارنةً بخط الأساس). تجدر الإشارة إلى أنه لم يُلاحظ أي تأثير على الأداء بشكل حاد في اليوم الأول. تظهر بيانات DPTQ (2.5 مجم / كجم، IM) في الشكل 4 ب لمجموعة مكونة من 9 حيوانات.

يشير خط الأساس إلى الخصائص النفسية المستقرة والعادات السلوكية التي تتشكل في عملية النمو. تشير الذاكرة إلى قدرة الدماغ البشري على تلقي المعلومات ومعالجتها وتخزينها. هناك علاقة بين خط الأساس والذاكرة، وإلى حد ما، يمكن أن يؤثر خط الأساس على ذاكرة الشخص.

أولاً، وجود خط أساس ثابت يمكن أن يساعد الشخص على الحفاظ على عادات جيدة وعقلية صحية، مما يمكن أن يساعد في تحسين الذاكرة. على سبيل المثال، يمكن لجداول النوم المنتظمة، وممارسة التمارين الرياضية بانتظام، واتباع نظام غذائي متوازن، والموقف الإيجابي تجاه الحياة أن تحسن الذاكرة. وذلك لأن عادات العيش الجيدة هذه يمكن أن تضمن الصحة الجسدية والعقلية للناس، وبالتالي تحسين كفاءة العمل وذاكرة الدماغ.

ثانيًا، يمكن أن يساعد خط الأساس المستقر الشخص أيضًا على الحفاظ على تركيزه وتركيزه. هذا مهم جدًا لاستقبال المعلومات ومعالجتها. يمكن أن يؤثر نمط الحياة غير المنظم وغير المنظم على قدرة الشخص على التركيز والتركيز، مما قد يؤثر على الذاكرة. يمكن لنمط الحياة المنظم والمنتظم أن يساعد الشخص على الحفاظ على التركيز والتركيز، وبالتالي تحسين الذاكرة.

أخيرًا، يمكن لخط الأساس الإيجابي أن يبقي الناس متفائلين وواثقين، مما قد يساعد أيضًا في تحسين الذاكرة. إن الخط الأساسي الإيجابي يخلق الثقة في نفسك وفي مستقبلك، وهذه الثقة تجعل ذاكرتك أكثر حدة وأكثر مرونة وأكثر فعالية.

باختصار، هناك علاقة معينة بين خط الأساس والذاكرة. يمكن أن يساعد خط الأساس المستقر والصحي والمنظم والإيجابي الأشخاص في الحفاظ على عادات وعقلية معيشية جيدة، وبالتالي تحسين الذاكرة. لذلك، يجب أن نسعى جاهدين لتطوير خط الأساس لدينا لتحسين قدرات ذاكرتنا. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين ذاكرتنا، ويمكن أن يساعدنا Cistanche deserticola بشكل كبير على تحسين ذاكرتنا لأن Cistanche deserticola هي مادة طبية صينية تقليدية لها العديد من التأثيرات الفريدة، أحدها هو تحسين الذاكرة. تأتي فعالية اللحم المفروم من المكونات النشطة المختلفة التي يحتوي عليها، بما في ذلك الأحماض والسكريات والفلافونويد وغيرها. ويمكن لهذه المكونات تعزيز صحة الدماغ بطرق مختلفة.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتحسين الذاكرة

1-كشفت طريقة ANOVA أن إجمالي مجموعة البيانات لكل حيوان لكل يوم يختلف بشكل كبير عن البيانات الأساسية لكل حيوان (F[10,69]=6.48، ص<0.0001). No immediate acute effect was seen on day 1 but, a slight (10%) diminution of performance was evident by day 2 which became more robust by day 3, more than 48 h post-injection (mean = 61.1; post hoc comparison with baseline, p=0.025). Note that in this first data set those tests on the days following day 1 were originally purely exploratory and therefore have low N values in some cases.

تشير الملاحظات السلوكية العلنية إلى أن الحيوانات في البداية في اليومين الثاني والثالث تم تنشيطها قليلاً بهذه الجرعة بما في ذلك اليقظة المفرطة/الانتباه، ولكن ليس التنشيط الحركي، مما قد يؤثر على استجابتها. هذا الضعف الواضح في الإدراك أعقبه على الفور تحسن كبير لوحظ في اليوم التالي (يعني=84.3) استمر لعدة أيام (الأيام 4 و5 و6، ص<0.01).

آثار الجرعات المتكررة على الذاكرة العاملة المكانية

لفحص ما إذا كانت الجرعة المتكررة ستؤدي إلى تحمل هذه التأثيرات أو جمعها أو حساسيتها، تم إعطاء جرعة قدرها 2.5 ملغم/كغم بشكل حاد في اليوم الأول (ساعة واحدة قبل الاختبار، ثم إما مركبة (الشكل 5 أ) أو دواء إضافي. تم إعطاء جرعة قدرها 2.5 ملغم / كغم (الشكل 5 ب) في اليوم 5 (بعد الاختبار مباشرة). تم توزيع الحيوانات بشكل عشوائي إما على DPTQ في اليوم 1 والمركبة في اليوم 5 (مجموعة المركبات) أو DPTQ في كلا اليومين (مجموعة DPTQ ) ، ثم تم نقلها إلى مجموعة العلاج الأخرى بعد فترة غسيل مناسبة. يمكن رؤية تأثيرات إعطاء المركبة كجرعة ثانية في الشكل 5 أ (ن=10). باستثناء إعطاء المركبة في اليوم 5، هذا هو تجربة مماثلة لدراسة الجرعة الواحدة لـ DPTQ الموصوفة أعلاه، كما هو موضح في الشكل 4. تظهر النتائج مشابهة لتلك التي شوهدت في دراسة الجرعة الواحدة السابقة (F[10, 94]=5.23, p<0.0001), except that the deficit on day 3 was small and did not achieve significance (p=0.278 vs baseline) after which an enhancement appeared over the next few days (days 4 and 8, p < 0.001; day 5, p < 0.0001; days 10 and 12, p<0.05 vs baseline). 

تم تعيين مجموعة فرعية من نفس الحيوانات (n=6) لاحقًا لمجموعة DPTQ، حيث تلقت جرعة متكررة قدرها 2.5 مجم/كجم DPTQ في اليوم الخامس (أهمية إحصائية إجمالية F[10, 54]=5 41، ص<0.0001). Following the acute dose of 2.5 mg/kg IM on day 1, a non-significant dip in performance was seen on day 3 which was followed by a rebound enhancement on days 4 and 5 (p<0.01). However, following the repeat of the dose on day 5, there is a reduction in performance to baseline on day 6, followed by enhancement for the subsequent week (days 8 and 12, p<0.05; days 10 and 14, p<0.01). Notably, performance was now significantly improved on the last day.

تأثيرات الجرعات المنخفضة من DPTQ عند {{0}}.1 و1.0 ملغم/كغم

بناءً على البيانات المذكورة أعلاه، قمنا باختبار الفرضية القائلة بأن جرعة 2.5 ملغم/كغم قد تكون مثالية للغاية للتأثيرات المفيدة على الإدراك وأن الجرعة الأقل قد تحقق تعزيزًا كبيرًا ودائمًا في الذاكرة العاملة مع تجنب تحريض مبكر. العجز المؤقت. كما هو مفترض، يبدو أن الجرعات المنخفضة (1.0 و0.1 ملغم/كغم، IM) من DPTQ تظهر تعزيزًا دون ضعف مبكر في الذاكرة المكانية (الشكل 6).

عند جرعة {{0}}.1 ملغم/كغم (الشكل 6 أ)، يبدو أن DPTQ لم ينتج عنه أي انخفاض في الأداء في اليوم الثالث ولكن لا يزال هناك تحسين متواضع للذاكرة العاملة استمر لمدة أسبوعين تقريبًا في هذه المجموعة المكونة من 10 حيوان (F[10, 98]=2.39; ص {{10}}.014). ولوحظ وجود تحسن كبير في الإدراك في اليوم 3 (ع <0.01) بعد ما يقرب من زيادة كبيرة في الأداء في اليوم 2 (ع =0.053). بينما اقترب الأداء في اليوم الرابع مرة أخرى من الأهمية (p=0.053)، أظهرت الأيام التالية تحسنًا واضحًا (اليومان 5 و10، p <0.05؛ الأيام 6 و8 و12، p <0.01) حتى اليوم 14. بالنسبة لثمانية من هذه الحيوانات التي تم اختبارها بعد ذلك بجرعة 1.0 ملجم/كجم، لاحظنا مرة أخرى تحسنًا كبيرًا في الذاكرة العاملة على مدار الأسبوعين (الشكل 6 ب؛ F[10، 74] =2.75، ص=0.006).

ومن المثير للاهتمام أنه يمكن رؤية تعزيز واضح من اليوم الثاني (ص<0.01) and although performance on day 3 was still elevated (p<0.05) there was a noticeable reduction in score that day before the strong improvement seen on day 4 (p < 0.0001). This enhancement continued for the next 3 days (day 5, p<0.05; days 6 and 8, p<0.05) and then faded until day 14 (p<0.05). To make a direct comparison between doses we performed an ANOVA across the 3 doses for days 3, 4, and 5. When we compared the effects of each on day 3, where we saw the initial reduction in performance at the high dose, we found a critical effect of dose (F[2,23]=10.18, p<0.001). Both doses of 0.1 and 1.0 mg/kg yielded a significantly higher score than that at 2.5 mg/kg (p < 0.01, p<0.05, respectively). Conversely, by day 4, a significant proportion of the variance in the data was also attributable to dose (F[2,22]=4.547, p<0.05) but this effect was inverted with the score at 2.5 mg/kg now becoming significantly greater than that at 0.1 mg/kg. No difference in scores could be attributed to the difference in dose on day 5.

التأثيرات المعتمدة على الجرعة على مدة التأخير

تم تحليل نفس البيانات لفحص تأثير علاج D1PAM المعتمد على الجرعة على الأخطاء المعتمدة على التأخير في المهمة وكيف يختلف ذلك بمرور الوقت بالنسبة لإدارة كل جرعة من DPTQ. ولهذا الغرض، اخترنا مقارنة النقطة الزمنية لليوم الخامس للمقارنة مع تلك الأخطاء التي شوهدت بعد الحقن الحاد وخط الأساس حيث يبدو أن تأثيرات DPTQ هي الأكثر اتساقًا عبر جميع الجرعات في ذلك اليوم. لم تكن هناك تأثيرات مهمة لأي حالة في اليوم الأول واضحة باستخدام 2-طريقة ANOVA. كما هو مبين في الشكل 7، أنتج DPTQ عند الجرعة المنخفضة البالغة 0.1 مجم/كجم زيادة طفيفة في الأخطاء عند كل من القصير (0، 1) N والطويل (3، 4) N التأخير في المهمة عند اختبار آثاره الحادة في اليوم الأول. ومع ذلك، بعد 96 ساعة في اليوم الخامس، أدت هذه الجرعة من D1 PAM إلى انخفاض صغير ولكن غير مهم في الأخطاء، خاصة أثناء التأخير الطويل في المهمة. لم يجد Twoway RMANOVA أي تأثير كبير للجرعة ولا يوجد تفاعل مع التأخير في اليوم الخامس. عند جرعة 1.0 مجم/كجم، لم ينتج DPTQ أي انخفاض في الأخطاء عند تأخيرات قصيرة في اليوم الأول ولكنه أدى إلى انخفاض في الأخطاء اليوم 5. على الرغم من وجود بعض الأدلة على انخفاض الأخطاء عند التأخير الطويل في اليوم 5، فقد وجد أن هذا غير مهم ربما بسبب التباين الكبير في الأخطاء بسبب التأخير في المهمة.

مناقشة

قد تسمح المعدِّلات التفارغية الإيجابية لمستقبل الدوبامين D1 بالدعم الدوائي لإشارة D1 دون عيوب مثل استجابة U المقلوبة، والتسامح، وتسرع التأق المرتبط ببعض علاجات ناهض D1. في الفئران المعدلة وراثيا hD1، تم بالفعل إثبات أن D1PAMs التي تم الكشف عنها حديثًا مثل DETQ والحائزة على الميدالية ترقى إلى مستوى هذا الوعد في نماذج مثل النشاط الحركي والتعرف على الأشياء الجديدة (Svensson et al. 2017; Bruns et al. 2018; Hao et al. 2019، وميلتزر وآخرون 2019).

ومع ذلك، فإن القيمة المعرفية المحتملة لـ D1PAMs تتجاوز التحرر من هذه القيود. على عكس المنشطات الكاملة والجزئية، لا يمكن لـ D1PAMs العمل بشكل مستقل عن انتقال الدوبامين. من أجل عملها في D1R، يجب إطلاق الدوبامين في تلك المواقع المحددة ويجب أن تعتمد درجة التشكيل الإيجابي على درجة تحفيز الدوبامين في تلك المواقع، مثل أشواك الخلايا العصبية الهرمية (Smiley et al. 1994) أو التشعبات من الخلايا العصبية البينية المثبطة (مولي وآخرون 1998) في مناطق مثل PFC. هذا يعني أن D1PAMs يمكن أن توفر دعمًا وظيفيًا لإشارات D1 المستمرة دون مخالفة الحواجز الزمانية المكانية في توزيع تلك الإشارة، وتعمل جنبًا إلى جنب مع تحفيز الدوبامين في الوقت الحقيقي للموقع التقويمي.

قد يوفر مثل هذا الإجراء المناسب بيولوجيًا فوائد لعلاج الاضطرابات التي تعاني من قصور في إشارات D1، مثل التدهور المعرفي المرتبط بالعمر. علاوة على ذلك، فإن توفر D1PAMs مثل DETQ وDPTQ والميدالية قد يوفر أدوات لكشف تعدد الآليات المشاركة في الانتقال بين تحفيز D1R الناقص والأمثل والمفرط وتأثيره على المرونة العصبية والإدراك (Williams and Castner 2006). توضح نتائج الدراسة الحالية أهمية D1PAMs، ليس فقط لعلاج الاضطرابات النفسية العصبية ولكن أيضًا كأدوات دوائية لتشريح الآليات العصبية الكامنة وراء الفوائد والأضرار المحتملة للوظيفة الإدراكية المثلى (Goldman-Rakic ​​et al. 2004؛ روبرتس وآخرون، 2010؛ سفينسون وآخرون، 2019).

DPTQ together with the closely related structural analogs DETQ and mevidalen belong to the tetrahydroisoquinoline series of D1PAMs (Svensson et al., 2017 Hao et al., 2019). These molecules show high potency and specificity for the human D1 receptor vs. other targets including the dopamine D2 receptor. The lack of affinity of DPTQ for the D2 receptor was confirmed in a broad screening study using 3 [H]-raclopride as a ligand where the D2 was found to be Ki>5.6 ميكرومتر (نتائج غير منشورة). وهذا يتماشى مع البيانات المنشورة مسبقًا لـ Mevidalen وDETQ والتي لم تظهر أي نشاط عند 10 ميكرومتر في الدراسات الوظيفية والملزمة لمستقبل D2. يتمتع DPTQ بفعالية وفعالية أقل بكثير عند مستقبل D1 الأصلي للقوارض.

ويرتبط هذا بطفرة خاصة بالقوارض في الحلقة الثانية داخل الخلايا حيث ترتبط هذه الجزيئات (وانغ وآخرون، 2018). كما هو موضح سابقًا، تتمتع مركبات D1PAMs بفعالية وفعالية مماثلة في الأنواع غير القوارض بما في ذلك البشر والكلاب والقرود الريصية (Svensson et al., 2017, Wang et al., 2018, Hao et al. 2019). بالنسبة إلى DPTQ، هناك فعالية أعلى بمقدار 40- أضعاف تقريبًا للإنسان والقرد مقارنة بمستقبل D1 الخاص بالماوس (انظر الجدول 1). نظرًا لأن كل التوصيف الأولي في الجسم الحي لـ D1PAMs قد تم إجراؤه في الماوس D1 المتوافق مع البشر، فقد اعتبرنا القرد نوعًا أعلى مناسبًا لمزيد من التقييم الدوائي لهذه الآلية الجديدة.

يعمل DPTQ بشكل يعتمد على الجرعة على D1R الرئيسي الأصلي لتغيير معدل وميض العين

أكدت التجارب الأولية أن DPTQ يمكن أن يؤثر على وظائف المخ في الرئيسيات غير البشرية من خلال العمل المباشر على D1R الأصلي من خلال ملاحظة آثاره على معدل وميض العين وتحديد العلاقة بين هذه الاستجابة الديناميكية الدوائية والحركية الدوائية للتعرض للبلازما بعد إدارة الرسائل الفورية. نظرًا لأن هذه هي أول دراسة D1 PAM في NHP، فقد استخدمنا دراسة الحرائك الدوائية (PK) والإسقاطات المختبرية لتركيزات الدماغ غير المرتبطة لاختيار الجرعة (5 مجم / كجم، IM).

تراوحت تركيزات الدماغ غير المرتبطة المتوقعة من DPTQ بعد 5 مجم / كجم، IM DPTQ من 202 نانومتر إلى 38 نانومتر خلال الجرعات اللاحقة لمدة ساعتين. يرتبط هذا بتركيز DPTQ EC50 بثمانية أضعاف إلى واحد في اختبار hD1 والقرد D1 cAMP. وبناءً على ذلك، يجب أن تكون جرعات 5 و10 ملغم/كغم كافية لإجراء الدراسة على الجسم الحي. وقد تم تأكيد ذلك أيضًا في دراسة معدل رمش العين. علاوة على ذلك، ترتبط هذه البيانات من النتائج التي تم التوصل إليها في كل من فأر D1 المتوافق مع البشر (Svensson et al. 2017; Hao et al. 2019) والمتطوعين الأصحاء (Wilbraham et al. 2021) حيث رأينا أن جرعات D1PAM تولد دماغًا/CSF غير منضم. تؤدي التركيزات عند EC50 أو أكبر منها في اختبار D1cAMP البشري أيضًا إلى تأثيرات تنشيط سلوكية مهمة مثل التحفيز الحركي وتعزيز الاستيقاظ.

في الرئيسيات، بما في ذلك البشر، يرتبط معدل رمش العين بالانتباه والمشاركة المعرفية وأداء السلوكيات المعقدة (Jongkees and Colzato 2016; Ranti et al. 2020; Andreu-Sánchez et al. 2021; Dave et al. 2021). تعمل مدخلات الدوبامين المركزية في القشرة الأمامية والعقد القاعدية على تعديل آليات رمش العين الطوعية والعفوية أثناء العمليات المعرفية (Maffei and Angrilli 2018; Pajkossy et al. 2018; Imburgio et al. 2021). أظهرت دراسات متعددة أن معدل رمش عين الإنسان والقرد يزداد عن طريق التحفيز الانتقائي المباشر لمستقبل D1، في حين أن دور آلية مستقبل D2 في رمش عين القرد أقل وضوحًا (Kleven and Koek 1996; Czoty et al. 2004; Jutkiewicz and Bergman). 2004؛ ديساي وآخرون 2007؛ دانغ وآخرون 2017).

كوتاني وآخرون. (2016) أثبت أن الدوبامين يعمل على وجه التحديد من خلال مستقبل D1 للتأثير على معدل رمش العين، وليس عائلة مستقبلات D2. في هذه الدراسة، أظهرت الرئيسيات غير البشرية زيادة واضحة في معدل رمش العين التلقائي بعد الجرعات التراكمية من DPTQ، بما يتوافق مع تأثير مماثل تم الإبلاغ عنه سابقًا مع ناهض D1 SKF82958 وD1PAM DETQ (Bruns et al. 2018). تشير الزيادة في معدل رمش العين لدى قرود D1 PAM إلى وجود آلية D1 محتملة في تعزيز العملية الإدراكية (انظر قسم "الذاكرة العاملة المكانية" التالي).

لاحظنا أن القرود المتحكمة في السيارة أصبحت نعسانة على كرسي القرد أثناء دراسة غمضة العين، بينما كانت القرود التي تلقت DPTQ جميعها يقظة، خاصة في الاستجابة للجرعة التراكمية الأعلى. أظهرت قياسات تخطيط كهربية الدماغ في الفئران المعدلة وراثيًا hD1 سابقًا أن مستقبلات الدوبامين D1 المركزية لها دور مهم في اليقظة السلوكية واليقظة (Qu et al. 2008; Herrera-Solis et al. 2017; Bruns et al. 2018). من المفترض أن تكون حالة اليقظة المعتمدة على D1- شرطًا أساسيًا للعمليات المعرفية الفعالة المشاركة في التعلم والذاكرة العاملة (Dai et al. 2020; Kozak et al. 2020; Zhang et al. 2019). وهذا يتفق مع فكرة أن التعزيز المعرفي، وخاصة الذي يشمل الدوبامين ومستقبلات D1، قد يمتد إلى التحفيز المعرفي، والقصد الحافز (كارلي وآخرون 1989)، والجهد السلوكي. وقد ظهر مثال ذو صلة سريريًا لهذه الترجمة من الإدراك إلى الفعل في المرضى الذين يعانون من مرض باركنسون والذين أظهروا مستوى أعلى بكثير من التحفيز المعرفي، مما أدى إلى زيادة الجهد السلوكي في حالات "التشغيل" بدلاً من حالات "الإيقاف" (McGuigan et al. 2019).

تم الإبلاغ عن أن الجرعات العالية من التحفيز الانتقائي لمستقبل D1 تسبب بروز اللسان تلقائيًا في القرود (Bédard and Boucher 1989; Koshikawa et al. 1991; Tomiyama et al. 2012). عند أعلى جرعات IM تراكمية من DPTQ، لوحظت حركة الفم مع بروز اللسان التلقائي في بعض القرود في الدراسة الحالية. ومع ذلك، لم يتم الإبلاغ عن مثل هذه الحركة الفموية مع بروز اللسان مع D1PAM ذات الصلة الوثيقة الحاصلة على ميدالية في الدراسات السريرية الحديثة التي أجريت على متطوعين من البشر البالغين (Wilbraham et al. 2021)، مما يشير إلى أن مثل هذه التأثيرات المحتملة قد لا تكون ذات صلة بالبشر.

تشير التعرضات العالية للبلازما لـ DPTQ بعد جرعة IM البالغة 5 مجم / كجم إلى مستويات دماغية محتملة تلبي أو تتجاوز قيمة EC50 لمستقبل D1 البشري أو القرد في اختبار cAMP لتقوية الدوبامين. تعد الزيادة في استجابة طرفة العين عند هذه الجرعة دليلًا واضحًا على تنشيط مستقبل D1 المركزي والذي كان مدعومًا أيضًا بالملاحظات العلنية لزيادة اليقظة مقارنة بالحيوانات المعالجة بالمركبة. بشكل عام، تتوافق هذه النتائج مع نتائج فأرة hD1، حيث أظهرت D1PAMs باستمرار تنشيطًا سلوكيًا مع التحفيز الحركي بجرعات تنتج تركيزات دماغية غير منضمة عند مستوى hD1 EC50 في المختبر أو أعلى منه في اختبار cAMP (Svensson et al. 2017 وهاو وآخرون 2019).

كما هو موضح هنا، يتم تحقيق تركيزات دماغية غير منضمة أكبر بكثير من EC5 القرد 0 لـ cAMP بعد جرعة 5 مجم/كجم، في العضل ولكن ليس أقل جرعة قدرها 0.1 مجم/كجم، في العضل. كما هو موضح أدناه، يشير هذا إلى أن التعزيز المعرفي يحدث بجرعات (تركيزات الدماغ) أقل بكثير مما هو مطلوب للتحفيز الحركي، وفي الواقع لتحفيز إنتاج cAMP. هناك أمثلة متعددة على تأثيرات الجرعات المنخفضة للغاية لمنبهات D1 في الأدبيات (Cai and Arnsten 1994; Castner et al. 2000; Roberts et al. 2010) ومنبهات Alpha7 النيكوتينية (Castner et al. 2011). تشير هذه التأثيرات إلى وجود آلية حساسة للغاية تعمل بشكل مباشر في مواقع متشابكة معينة والتي تستمر بعد ذلك في التأثير على اللدونة المشبكية التي قد تتضمن التعبير الجيني المبكر الفوري.

تأثيرات DPTQ المعتمدة على الجرعة على الذاكرة العاملة في الرئيسيات

أظهرت النتائج أن هناك تأثيرًا حادًا خاليًا تمامًا لـ DTPQ على الذاكرة العاملة المكانية بعد ساعة واحدة من الحقن، بغض النظر عن الجرعة المعطاة. كان هذا على الرغم من أننا يمكن أن نستنتج أن بعض التأثير العصبي كان يحدث عند مرور ساعة واحدة على تناول الدواء من التأثيرات الملحوظة على معدل وميض العين. تثبت الحرائك الدوائية أنه لم يكن هناك أي تعرض للبلازما بعد اليوم الأول. ومع ذلك، فإن العديد من العوامل العصبية النشطة لها تأثيرات تستمر لأيام أو أسابيع بعد التعرض لها (على سبيل المثال، نشاط الكيتامين المضاد للاكتئاب). وجدت الدراسة الحالية أن DPTQ كان له بالفعل تأثير قوي ومهم على الذاكرة العاملة - فقد لوحظ وجود ضعف كبير في الذاكرة العاملة بعد 49 ساعة من تناول العضل بجرعة قدرها 2.5 ملغم / كغم فقط. كان من المتوقع بشكل قاطع أن تؤدي هذه الجرعة إلى ارتفاع حاد في معدل رمش العين ولكنها لم تسبب العجز المعرفي لمدة 48 ساعة أخرى. في الواقع، هناك دراسة واحدة تشير إلى أن رمش العين قد يكون له تأثير ضار على الذاكرة العاملة (Irwin 2014)، على الرغم من أنه من غير المتوقع أن يكون للجرعات المستخدمة هنا تأثير كبير على معدل رمش العين، وبالتأكيد ليس بعد 49 ساعة.

علاوة على ذلك، أظهرت دراسة حديثة أن رمش العين التلقائي لدى الأشخاص أثناء فترات تأخير الذاكرة العاملة كان مرتبطًا بقوة بأداء الذاكرة العاملة المكانية (Ortega et al. 2022). بالإضافة إلى ذلك، وجدوا ارتباطًا بين زيادة رمش العين أثناء تشفير التحفيز واسترجاعه أثناء المهمة، مما قد يعكس الاهتمام البصري المرتفع. على هذا النحو، يمكن الافتراض بشكل معقول أن بعض آليات المرونة العصبية طويلة المدى يجب أن تكون متورطة في توليد الضعف الإدراكي. لقد أصبح تأثير المرونة العصبية في تأثيرات DPTQ عند هذه الجرعة أكثر تأكيدًا من خلال حقيقة أنه بعد يوم واحد فقط أصبح الأداء في المهمة يتحسن بشكل كبير ويبدو أن هذا التحسين المعرفي يستمر للأسبوع التالي. قمنا أيضًا بفحص تأثيرات اللدونة العصبية لـ DPTQ على الوظيفة الإدراكية عن طريق إعطاء جرعات متكررة في اليوم الأول واليوم الخامس. عند فحص تأثير الجرعات المتكررة، كان من الواضح أن الانخفاض الملحوظ في الأداء في اليوم الثالث بعد الجرعة الأولية في لم تعد التجربة السابقة مهمة مما قد يشير إلى بعض التأثيرات المستمرة في آلية العمل المعنية. على الرغم من هذه النتيجة، لوحظ أن الجرعة الثانية المتكررة من DPTQ بجرعة 2.5 ملغم/كغم في اليوم الخامس أدت إلى انخفاض صارخ في الأداء في اليوم التالي، والذي تم حله خلال اليومين التاليين ليؤدي إلى تحسن كبير في أداء الجهاز. دورة كاملة للأسبوع التالي. وهكذا، على الرغم من التأثيرات المتبقية في اليوم الثالث، فإن تكرار هذه الجرعة في اليوم الخامس ربما أدى إلى تلخيص بعض آثارها المفيدة.

حاولنا بعد ذلك تكرار التحسين المعرفي دون إحداث خلل إدراكي سابق باستخدام جرعات أقل من {{0}}.1 و1.0 ملجم/كجم. ما لاحظناه هو أننا لم نحقق مستوى كبيرًا من التحسين المعرفي فحسب، بل حدث هذا الآن بعد يوم أو يومين فقط من تناول DPTQ دون أي ضعف متقطع في الأداء في المهمة. على الرغم من أن هذا التحسن لم يكن مثيرًا كما هو موضح بالنسبة لجرعة 2.5 ملغم/كغم، إلا أنه يبدو أنه يستمر خلال الأيام القليلة التالية. والجدير بالذكر أننا رأينا مرة أخرى علامات انخفاض في الأداء في اليوم الثالث عند تناول جرعة متوسطة قدرها 1.0 ملغم/كغم.

تشير هذه النتائج في جميع أنظمة الجرعات إلى وجود آلية للمرونة العصبية طويلة المدى، وعلى الرغم من أنه قد تم تضخيمها من خلال عملية تسببت في خلل مؤقت، إلا أنها لم تكن تعتمد عليها بالكامل.

هناك العديد من الآليات العصبية ومسارات نقل الإشارة التي ربما تكون متورطة في هذه التأثيرات. على الرغم من أن تركيزات DPTQ في البلازما لا تذكر بعد 12 أو 24 ساعة، فمن الممكن أن يستمر بعض الارتباط بالموقع التفارغي داخل الخلايا لفترة أطول بكثير وقد يؤدي هذا في النهاية إلى إزالة التحسس و/أو استيعاب مستقبلات D1 وفترة لاحقة من إشارة D1 ناقصة. ومع ذلك، لا يوجد دليل على ذلك وهو غير مرجح، نظرًا للفعالية المعتدلة لـ DPTQ في موقع الارتباط التفارغي (Hao et al. 2019). في حين أن هناك بعض الأدلة على أن بعض منبهات D1 قد تؤثر على إشارات PKC عند الجرعات الأعلى (Lee et al. 2014; Glovaci and Chapman 2015)، فإن مسار الإشارة الأكثر احتمالًا الذي يظهر عند الجرعات المنخفضة التي تم اختبارها هنا قد يكون من خلال إشارات ERK1 الناشئة عن D{ {9}}تسهيل توظيف بيتا آرستين (انظر يانغ 2021 للمراجعة). لقد ثبت أنه في ظل ظروف استنفاد الدوبامين، هناك تحول مهم في إشارات D1R إلى المسار الذي يحدث من خلال كيناز بروتين كيناز/بروتين منشط بالميتوجين منظم للإشارات خارج الخلية (ERK1/2/MAP كيناز؛ جيرفين وآخرون 2002). ؛ هابرني وآخرون 2004؛ بابادياس وآخرون 2004).

في دراسة أجريت على القوارض PFC، أدى التعرض لأشياء جديدة إلى زيادة فورية في ERK1/2 المفسفرة. تثبيط كيناز ERK يضعف الذاكرة طويلة المدى للكائن بعد 24 ساعة ولكن ليس الذاكرة طويلة المدى "الأقصر" بعد ساعة واحدة من التعرض الأولي (Nagai et al. 2007). تمت زيادة الفسفرة ERK1 / 2 في الجسم الحي وفي المختبر عن طريق إعطاء SKF38393 وضعف الذاكرة طويلة المدى عن طريق الحقن المباشر لـ SCH23390 ولكن ليس raclopride مباشرة في PFC. في 6- شرائح الفئران المصابة بـ OHDA من جانب واحد، تقلل مضادات مستقبلات PLC وPKC وIP3 بشكل كبير من قدرة SKF38393 على تحفيز تنشيط ERK1/2 (Fieblinger et al. 2014). توفر هذه النتائج اقتراحًا قويًا بأنه في ظل ظروف نقص الدوبامين، قد يكون تحفيز D1R أكثر قدرة على إرسال الإشارات عبر مسار ERK1/2 ويكون له تأثير أقوى على تخليق البروتين، واللدونة التشابكية، والذاكرة طويلة المدى، من هذا النوع. قد يفسر ذلك التأثيرات المتأخرة لـ DPTQ على الذاكرة العاملة الموضحة في هذه الدراسة الناشئة عن الترجمة المحلية في التشعبات للخلايا العصبية الفص الجبهي (Sutton and Schuman 2005).

قد تكون هناك آليات متعددة تشارك في تأثيرات DPTQ بجرعة 2.5 ملغم / كغم. أحدهما مسؤول عن الانخفاض المبكر في أداء الذاكرة العاملة والآخر مسؤول عن التحسين التالي. وبالتالي، فمن المتصور أن قوة هذا التأثير المفيد على اللدونة العصبية ربما كانت تعتمد على قوة التقوية الأصلية لإشارة D1 ولكن لا يزال من الممكن أن تحدث حتى لو لم يكن هذا التقوية قويًا لدرجة أنه يؤدي إلى ضعف الإدراك. لذلك، لا سيما فيما يتعلق بالنتائج الأولية لهذه الجرعة، هناك احتمال أن فرضية U المقلوبة لإشارات الدوبامين المعتمدة على D1R قد لا تكون مجرد ظاهرة ثابتة ولكن قد تحتوي أيضًا على مكونات زمنية مهمة. في الواقع، قد تكون هذه المكونات الزمنية ذات أهمية كبيرة لعلاج الاضطرابات الحركية مقابل الاضطرابات المعرفية. بالإضافة إلى ذلك، ما تشير إليه بياناتنا هو أن الظاهرة على شكل حرف U المقلوب عند الجرعات العالية قد لا تكون عيبًا كبيرًا في هذه الآلية حيث تمت ملاحظة التأثيرات المعرفية على نطاق واسع من الجرعات (على الأقل 25- أضعاف). يمكن أن ينطبق هذا أيضًا على منبهات D1 كما هو موضح أدناه.

إن التأثير الكبير لتسهيل إشارات D1R على آليات اللدونة المشاركة في الإدراك يتوافق مع دراساتنا السابقة على الرئيسيات غير البشرية. وهكذا، فقد أظهرنا أن النوبات المتكررة من جرعة منخفضة للغاية من ناهض D1 الكامل ABT-431 يمكن أن تؤدي إلى استعادة أداء الذاكرة العاملة الطبيعي على المدى الطويل في الحيوانات التي يتم علاجها بالهالوبيريدول المزمن لإنتاج تنظيم سفلي للهالوبيريدول المزمن. D1R (كاستنر وآخرون 2000). أنتج نفس النظام تحسنًا في الذاكرة العاملة لدى قرود الريسوس المسنة، والذي استمر لمدة تصل إلى عام، ويمكن استعادته لاحقًا عن طريق التكرار على نفس النظام (Castner and Goldman-Rakic ​​2004). يجب أن تكون آليات المرونة العصبية المعنية محددة وظيفيًا، ومن المحتمل أن تشمل تطور الأشواك الجذعية وتوظيف مستقبلات AMPA وNMDA في الغشاء بعد المشبكي على تلك الأشواك (Buonarati et al. 2019; Delint-Ramírez et al. 2008; Mahan et al. 1990؛ نيف وآخرون 2004). لقد أظهرنا مؤخرًا أن D1PAM DETQ يعزز مستويات الدماغ لكل من pCREB ومستقبل AMPA pGluR1 في الماوس hD1، على غرار ما لوحظ في ناهض D1 SKF82958 (Bruns et al. 2018)، مما يوفر المزيد من الأدلة الكيميائية العصبية لتعزيز اللدونة التشابكية. . هناك حاجة إلى مزيد من البحث لاستقصاء دور هذه الآلية في التأثيرات طويلة المدى للتعزيز المعرفي الناجم عن D1PAMs مثل DPTQ.

عندما قمنا بفحص التأثيرات المعتمدة على التأخير للجرعات المنخفضة والمتوسطة من DPTQ، وجدنا أن التعزيز المعرفي ينطبق على كل من التأخير القصير والطويل الذي شهدته الحيوانات الفردية في المهمة في اليوم الرابع. وتتوافق هذه النتيجة مع الدليل على أن إشارات D1 يشارك في تحريض النشاط المستمر في الخلايا الهرمية الجبهية التي قد تمثل المخازن المؤقتة للذاكرة العاملة (Durstewitz et al. 2000). ومع ذلك، فإن هذا لم يصل إلا إلى أهمية تأثير جرعة 1.0 ملغم / كغم في فترات تأخير قصيرة مما يثير التساؤل حول مدى إمكانية ملاحظة أي من اليقظة المفرطة وزيادة الاهتمام عند الجرعة الأعلى في تعزيز الإدراك. وبغض النظر عن الآليات الفعلية المعنية، يبدو أن التخفيض المشترك في عدد الأخطاء في فترات التأخير القصيرة والطويلة ساهم في تحسين الذاكرة العاملة.

تثبت الدراسة الحالية أن D1PAM DPTQ له إجراءات بيولوجية بارزة ناتجة عن تسهيل مستقبلات D1 الأصلية في الرئيسيات غير البشرية. تعد هذه النتائج خطوة كبيرة إلى الأمام نحو مزيد من فهم آلية D1PAM وإمكاناتها، لأنها توفر الأساس للبحث الترجمي الذي لم يكن ممكنًا من قبل، بما يتجاوز توظيف فئران D1 المتوافقة مع البشر. في حين حدثت تأثيرات حركية يمكن ملاحظتها عند جرعات تبلغ 5-1 0 ملغم / كغم في العضل، في اختبار غمضة العين، فقد شوهدت كل من التأثيرات المفيدة طويلة المدى والضارة على المدى القصير جدًا لـ DPTQ على مهمة الاستجابة المتأخرة المكانية في نطاق جرعة أقل، يمتد إلى 0.1 مجم/كجم فقط. تدعم مستويات البلازما المنخفضة لـ DPTQ بجرعة 0.1 ملغم / كغم مع تعرضات دماغية منخفضة غير منضمة عدم وجود تأثيرات حركية مرئية عند هذه الجرعة والتي قد تكون ضارة على الإدراك.

نظرًا لحقيقة أن التعرض لهذه الجرعة سيكون أقل بكثير من EC50 لتراكم cAMP، فيبدو أن مسارات نقل الإشارة البديلة من المحتمل أن تشارك في تأثيراته على الإدراك عند هذه الجرعة. تتوافق هذه النتيجة مع الأدبيات التي تشير إلى أن الجرعات المنخفضة للغاية من منبهات D1 قد تكون مثالية لتحسين الذاكرة العاملة وتشير إلى الفائدة العلاجية المحتملة لـ D1PAM على منبهات D1 الكاملة والجزئية (Cai and Arnsten 1997; Castner et al. 2) 000؛ كاستنر وجولدمان-راكيك 2004؛ كوزاك وآخرون 2020). توضح هذه النتائج أنه يمكن تحقيق التعزيز المعرفي باستخدام D1PAM دون إحداث أي عجز حالي عند استخدام جرعات منخفضة من DPTQ. يبقى أن نرى ما إذا كانت الجرعات المتكررة من D1 PAM عند 0.1 أو 1.0 ملغم / كغم يمكن أن تؤدي إلى تعزيز مستدام للإدراك والذي قد يكون ذا فائدة علاجية لهذه الآلية. تُظهر نقاط النهاية السلوكية مجتمعة العديد من المزايا المحتملة لـ D1PAM (DETQ)، بما في ذلك الافتقار إلى الاستجابة للجرعة المقلوبة على شكل حرف U وتطوير التسامح السريع. تم تأكيد هذه النتائج أيضًا من خلال النظائر الهيكلية القريبة الحائزة على الميدالية / LY3154207 (Hao et al. 2019) و LY314885 (Hao et al. 2022). نستنتج أن DPTQ ونظائرها الهيكلية المماثلة قد يكون لها فوائد عميقة لعلاج العيوب المعرفية في العديد من الاضطرابات النفسية العصبية بما في ذلك التدهور المعرفي بسبب الشيخوخة أو التنكس العصبي.

شكر وتقدير

نشكر Xin Zhou في Eli Lilly لدعمها في تحليلات PK وماريا شانبرو في قسم الطب المقارن في كلية الطب بجامعة ييل لدعمها في عينات PK.

تصريحات

تضارب المصالح

تم تمويل هذا العمل من خلال عقد بحثي من Eli Lilly & Co. إلى الدكاترة. ستايسي كاستنر وجراهام ويليامز. تم توظيف جميع المؤلفين الآخرين أو التعاقد معهم من قبل شركة Eli Lilly & Co. في ذلك الوقت أو لا يزال لديهم أسهم في الشركة.

الوصول المفتوح

تم ترخيص هذه المقالة بموجب إسناد المشاع الإبداعي 4.0 الترخيص الدولي، الذي يسمح بالاستخدام والمشاركة والتكيف والتوزيع وإعادة الإنتاج بأي وسيط أو تنسيق، طالما أنك تمنح الاعتماد المناسب للمؤلف (المؤلفين) الأصليين ) والمصدر، قم بتوفير رابط لترخيص Creative Commons، ووضح ما إذا تم إجراء تغييرات. يتم تضمين الصور أو المواد الأخرى التابعة لجهات خارجية في هذه المقالة في ترخيص المشاع الإبداعي الخاص بالمقالة ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك في حد ائتمان المادة. إذا لم يتم تضمين المادة في ترخيص المشاع الإبداعي الخاص بالمقالة وكان الاستخدام المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو يتجاوز الاستخدام المسموح به، فسوف تحتاج إلى الحصول على إذن مباشرة من صاحب حقوق الطبع والنشر.

مراجع

1. Andreu-Sánchez C، Martín-Pascual MÁ، Gruart A، Delgado-García JM (2021) يغير المشاهدون معدل رمش العين من خلال التنبؤ بالمحتوى السردي. علوم الدماغ 11 (4): 422. https://doi.org/10.3390/brainsci11 040422

2. Asin K، Wirtshafter D (1993) آثار التحفيز المتكرر لمستقبلات الدوبامين D1 على الدوران والتعبير c-fos. يورو جي فارماكول 235: 167-168.https://doi.org/10.1016/0014-2999(93)90840-هـ

3. Balice-Gordon R، Honey GD، Chatham C، Arce E، Duvvuri S، Naylor MG، Liu W، Xie Z، DeMartinis N، Harel BT، Braley GH، Kozak R، Park L، Gray DL (2020) وظيفي عصبي نهج المجالات لتقييم الفاعلية الجزئية لمستقبلات الدوبامين D1/D5 على الإدراك والتحفيز لدى المتطوعين الأصحاء ذوي سعة الذاكرة العاملة المنخفضة. إنت J نيوروبسايكوفارماكول 23(5):287–299.

4.Bédard PJ، Boucher R (1989) تأثير تحفيز مستقبلات D1 في القرود العادية وMPTP. علم الأعصاب 104 (1-2): 223-228.

5. Benjamini Y، Krieger AM، Yekutieli D (2006) إجراءات المتابعة الخطية التكيفية التي تتحكم في معدل الاكتشاف الخاطئ. القياسات الحيوية 93: 491-507.

6. Biglan K، Munsie L، Svensson KA، Ardayfo P، Pugh M، Sims J، Brys M (2022) سلامة وفعالية الميدالية في خرف أجسام ليوي: المرحلة 2، تجربة عشوائية محكومة بالعلاج الوهمي. اضطراب الحركة 37 (3): 513-524.

7. بلانشيت PJ، جروندين R، Bédard PJ، شيوساكي K، بريتون DR (1996) ملف إزالة حساسية مستقبلات الدوبامين D1 في الرئيسيات المصابة بآفات MPTP. يورو جي فارماكول 309(1):13-20.

8. Bodnar M، Malla A، Joober R، Lepage M (2008) العلامات المعرفية للنتائج السريرية قصيرة المدى في الذهان في الحلقة الأولى. بر جي الطب النفسي 193(4):297–304.

9. برونز آر إف، ميتشل إس إن، واتفورد كا، هاربر إيه جيه، شانكس إي إيه، كارتر جي، أونيل إم جيه، موراي تي كيه، إيستوود بي جيه، شاوس جيه إم، بيك جي بي، هاو جيه، ويتكين جيه إم، لي إكس، تشيرنيت إي، كاتنر JS، Wang H، Ryder JW، Masquelin ME، Thompson LK، Love PL، Maren DL، Falcone JF، Menezes MM، Zhang L، Yang CR، Svensson KA (2018) الملف الشخصي قبل السريري لمحفز الدوبامين D1 يشير إلى فائدة علاجية في الأمراض العصبية والنفسية اضطرابات نفسية. علم الأدوية العصبية 128: 351-365.

10. Buonarati OR، Hammes EA، Watson JF، Greger IH، Hell JW (2019) آليات التوطين بعد المشبكي لمستقبلات الغلوتامات من نوع AMPA وتنظيمها أثناء التقوية على المدى الطويل. إشارة العلوم 12(562):ear6889.
11. Cai JX، Arnsten AF (1994) التأثيرات المعتمدة على الجرعة لمنبهات مستقبلات الدوبامين D1 A77636 أو SKF81297 على الذاكرة العاملة المكانية في القرود المسنة. جي فارماكول إكسب ثير 283(1):183-9
12. Cai JX، Arnsten AF (1997) التأثيرات المعتمدة على الجرعة لمنبهات مستقبلات الدوبامين D1 A77636 أو SKF81297 على الذاكرة العاملة المكانية في القرود المسنة. جي فارماكول إكسب ثير 283(1):183-189

13. Carli M، Jones GH، Robbins TW (1989) آثار استنفاد الدوبامين الظهري والبطني من جانب واحد على الإهمال البصري في الفئران: تحليل عصبي وسلوكي.

14. Castner SA، Goldman-Rakic ​​PS (2004) تعزيز الذاكرة العاملة في القرود المسنة عن طريق نظام توعية لتحفيز مستقبلات الدوبامين D1. J Neurosci 24(6):1446-1450.

15. Castner SA, Williams GV (2007) من الرذيلة إلى الفضيلة: رؤى من التوعية لدى الرئيسيات غير البشرية. بروغ نيوروبسيتشوفارماكول بيول للطب النفسي 31(8):1572-1592.

For more information:195077648nn@gmail.com