تأثير وظيفة الكلى وغسيل الكلى على الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية لمركب روكسادوستات ، وهو عامل نقص الأكسجة الفموي ‑ العامل المحفز Prolyl Hydroxylase Inhibitor

دورين جرونيندال فان دي مينت¹

الملخص

الخلفية والأهدافRoxadustat هو العامل النشط المحفز لنقص الأكسجة عن طريق الفم مثبطات البرولايل هيدروكسيلاز لفقر الدم في الحالات المزمنةالكلىمرض. تم فحص الحرائك الدوائية ، والمظهر الأيضي ، والديناميكا الدوائية لمركب الروكسادوستات في موضوعات بدرجات مختلفة من وظائف الكلى.

طُرقسجلت هذه المرحلة الأولى من الدراسة المفتوحة التسمية أشخاصًا يعانون من إعاقات طبيعية ومعاقين بشدةالكلىوظيفة ، ومرض الكلى في نهاية المرحلة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة) على غسيل الكلى البريتوني المتنقل المستمر (CAPD) أو غسيل الكلى البريتوني الآلي (APD) أو غسيل الكلى / ترشيح الدم (HD / HDF). تلقى جميع الأشخاص جرعة واحدة 100- مليجرام من الروكسادوستات عن طريق الفم. ضمن تسلسل واحد ، تصميم فترة العلاج مرتين (P1 / P2) ، تلقى الأشخاص الذين يعانون من ESRD على HD / HDF roxadustat 2 ساعة بعد (P1) وساعتين قبل (P2) جلسة غسيل الكلى. تم تقييم المنطقة الواقعة تحت منحنى وقت تركيز البلازما (AUC) من الإعطاء إلى اللانهاية (AUCinf) ، والتركيز الأقصى (Cmax) ، والعمر النصفي للتخلص النهائي (t1 / 2) من أجل roxadustat ؛ تم تقييم الجامعة الأمريكية بالقاهرة و Cmax للإريثروبويتين.

نتائجتم تسجيل أربعة وثلاثين شخصًا وتلقوا roxadustat (طبيعيالكلىالوظيفة ، n =12 ؛ ضعف شديد في وظائف الكلى ، =9 ؛ ESRD على CAPD / APD ، ن =1 ؛ ESRD على HD / HDF ، n =12). كانت نسبة المتوسط ​​الهندسي للمربع الأدنى لـ AUCinf 223 بالمائة و 195 بالمائة في الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى و الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على HD / HDF ، على التوالي ، بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية ؛ كانت Cmax و t1 / 2 قابلة للمقارنة. لم يتأثر ملف الحرائك الدوائية لـ roxadustat بـ HD / HDF. زادت AUCinf و t1 / 2 لمستقلبات الروكسادوستات في الأشخاص الذين يعانون من ضعف كلوي. زادت AUC و Cmax للإريثروبويتين في الأشخاص المصابين بضعف شديدالكلىوظيفة أو ESRD على HD / HDF. كان Roxadustat جيد التحمل.

الاستنتاجاتالكلىأدى ضعف الوظيفة إلى زيادة المساحة تحت المنحنى AUC لـ roxadustat ومستقلباته. سي_الأعلىو ت_1/2من roxadustat كانت قابلة للمقارنة بين المجموعات. لم يتم مسح Roxadustat ومستقلباته بواسطة HD / HDF.

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com

فوائد cistancheإلى عن علىالكلى

1 المقدمة

يعد فقر الدم من المضاعفات الشائعة لدى المرضى المصابين بمرض مزمنالكلىمرض (كد). الفيزيولوجيا المرضية لفقر الدم CKD لها مسببات متعددة بما في ذلك خلل في استشعار الأكسجين بواسطة أنسجة الكلى مما يؤدي إلى انخفاض تخليق الإريثروبويتين ونقص الحديد الوظيفي والالتهاب. يرتبط فقر الدم CKD بزيادة خطر الوفاة والمراضة والاستشفاء [1 ، 2]. تستخدم عوامل تحفيز تكوين الكريات الحمر (ESAs) بشكل شائع لعلاج فقر الدم في CKD ؛ ومع ذلك ، فإن الجرعات العالية من ESA التي تُعطى لتحقيق أهداف أعلى للهيموجلوبين (Hb) ارتبطت بزيادة مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية [3]. أدت مخاوف السلامة المرتبطة بعلاج ESA إلى تقليل استخدامها وجرعاتها في جميع أنحاء العالم.

علاوة على ذلك ، فإن ما يقرب من 10 بالمائة من مرضى CKD المصابين بفقر الدم لا يستجيبون بشكل كافٍ لـ ESA ويتطلبون جرعات عالية من ESA لتحقيق هدف Hb [4].

إن مثبطات البروليل هيدروكسيلاز (HIF-PHIs) هي فئة من الأدوية في التطوير السريري لعلاج فقر الدم CKD. تزيد HIF-PHIs من مستويات الهيموغلوبين عن طريق تنشيط استجابة الجسم الطبيعية لنقص الأكسجة بشكل مستقل عن مستويات الأكسجين الخلوي [5]. Roxadustat هو HIF-PHI الذي يتم تناوله عن طريق الفم والذي أظهر السلامة والفعالية في تجارب المرحلة الثالثة [6-8] وتم اعتماده مؤخرًا في الصين لعلاج فقر الدم لدى مرضى الكلى المزمن المعتمد على غسيل الكلى وغير المعتمدين على غسيل الكلى ، وفي اليابان لعلاج فقر الدم لدى مرضى الكلى المزمن المعتمد على غسيل الكلى. يتم حاليًا فحص Roxadustat دوليًا في كل من المرضى المعتمدين على غسيل الكلى والمرضى غير المعتمدين على غسيل الكلى.

Roxadustat هو حمض أليف للدهون يتم استقلابه بشكل أساسي من خلال المرحلة الأولى من الأكسدة (السيتوكروم P 450 2 C8) والاقتران في المرحلة الثانية (الجلوكورونيد عبر اليوريدين ثنائي الفوسفات - الجلوكورونوسيل ترانسفيرازات [UGT1A9]). ينتقل الروكسادوستات بشكل فعال إلى الكبد ويتم إفرازه بواسطةالكلى. علاوة على ذلك ، يرتبط الروكسادوستات بشدة (99 في المائة) بالبروتينات الموجودة في البلازما البشرية ، وخاصة الألبومين [9].

في المرضى الذين يعانون من ضعفالكلىقد تنخفض وظيفة الأيض والنقل الكبدي بسبب تثبيط الإنزيم عن طريق تراكم السموم اليوريمية وتقليل التعبير عن بروتينات النقل والإنزيمات. قد يساهم الجمع بين الخلل الوظيفي الكلوي والكبدي في تغيير الحرائك الدوائية وتصفية الأدوية المستخدمة في علاج مرض الكلى المزمن [10-12]. نظرًا لاستخدام roxadustat في مرضى الكلى المزمن الذين يعانون من درجات مختلفة من وظائف الكلى والذين لا يعتمدون على غسيل الكلى أو الذين يعتمدون على غسيل الكلى ، فمن المهم أن تتميز الحرائك الدوائية لـ roxadustat ومستقلباته المنتشرة بشكل جيد. تم إجراء هذه الدراسة في المرحلة الأولى للتحقيق في الحرائك الدوائية ، والمظهر الأيضي ، والديناميكا الدوائية ، والسلامة والتحمل لجرعة واحدة 100- ملغ من الروكسادوستات في الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى أو مرض الكلى في نهاية المرحلة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة) ، و في الأشخاص الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية.

2 طرق

2.1 نقاط نهاية الدراسة

تضمنت نقاط النهاية الأولية تقييم (1) الحرائك الدوائية لـ roxadustat ومستقلباته المنتشرة (O-glucuronide- و O-glucoside- وكبريتات hydroxy roxadustat) في بلازما وبول الأشخاص ذوي الحالة الطبيعية.الكلىوظيفة ، ضعف شديد في وظائف الكلى ، الداء الكلوي بمراحله الأخيرة في غسيل الكلى البريتوني المتنقل المستمر (CAPD) أو غسيل الكلى البريتوني الآلي (APD) ، و ESRD على غسيل الكلى (HD) أو الترشيح الدموي (HDF) ؛ و (2) تأثير غسيل الكلى على الحرائك الدوائية لـ roxadustat ومستقلباته في الأشخاص الذين يعانون من الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على HD / HDF. كانت نقاط النهاية الثانوية تقيم الديناميكيات الدوائية (تم تقييمها عن طريق قياس الإريثروبويتين) وسلامة وتحمل الروكسادوستات. بالإضافة إلى ذلك ، تم إجراء مقارنة بين الحرائك الدوائية لـ roxadustat ومستقلباته المتداولة بين الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى أو الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على HD / HDF والأشخاص الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية.

2.2 تصميم الدراسة

كانت هذه مرحلة 1 ، دراسة مفتوحة التسمية أجريت في وحدة سريرية واحدة في ألمانيا وواحدة في المملكة المتحدة بين ديسمبر 2016 وديسمبر 2017 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02965040 ؛ رقم EudraCT: 2015-002565- 28). للمواضيع ذات الوضع الطبيعيالكلىوظيفة ، معطلة بشدةالكلىوظيفتها أو أولئك الذين يعانون من الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على CAPD أو APD ، تضمنت الدراسة فترة فحص بين الأيام - 30 و - 3 ، تليها دخول العيادة في اليوم - 2 ، والعلاج بجرعة واحدة 100- ملغ من roxadustat عن طريق الفم. اليوم الأول: تقييمات الحرائك الدوائية للروكسادوستات ومستقلباته المنتشرة (O-glucuronide- و O-glucoside- وكبريتات hydroxy-roxadustat) أجريت في جميع المواد في البلازما (الأيام 1-6) والبول (الأيام 1 - 4). حدثت زيارة نهاية الدراسة (ESV) بعد 5-9 أيام من التقييم الأخير أو الانسحاب المبكر (الشكل 1 أ). بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على HD / HDF ، وهي فترة علاجين ، تم استخدام تصميم التسلسل الأحادي لتقييم تأثير غسيل الكلى على الحرائك الدوائية لـ roxadustat. اشتملت الدراسة على فترة فحص (يوم - 30 يوم - 3) ، فترة علاج 1 (P1 ، يوم - 2 يوم 6) ، فترة غسيل (1-3 أسابيع) ، فترة علاج 2 (P2 ، يوم - 1 إلى اليوم 6) ، و ESV 5-9 أيام بعد آخر تقييم لـ P2 أو الانسحاب المبكر. أثناء العلاج P1 ، تم إدخال الأشخاص إلى العيادة في يوم جلسة غسيل الكلى الأولى من الأسبوع (اليوم - 2) وحدث تناول واحد من roxadustat عن طريق الفم 100 مجم بعد ساعتين من الانتهاء من جلسة غسيل الكلى 4- ساعة في اليوم الأول. أثناء العلاج P2 ، تم إدخال الأشخاص إلى العيادة في اليوم السابق لجلسة غسيل الكلى الثانية في الأسبوع (اليوم - 1) وحدث تناول واحد من roxadustat عن طريق الفم 100 مجم قبل ساعتين من بدء {{ 46}} ساعة من جلسة غسيل الكلى في اليوم الأول. بالنسبة لجميع المرضى ، تم تقديم وجبة قبل 3 ساعات تقريبًا من إعطاء roxadustat ، وبعد ذلك لم يُسمح بالطعام والماء قبل الجرعات. بعد الجرعات ، كان على المرضى الامتناع عن تناول الطعام والماء لمدة تزيد عن ساعتين أو تساويهما. تم اختيار جرعة مقدارها 100- ملجم من الروكسادوستات لأنها سمحت بالزيادات المحتملة في التعرض دون أي مخاوف تتعلق بالسلامة بناءً على نتائج الدراسات السابقة [13-15]. بالإضافة إلى ذلك ، اعتبر مستوى الجرعة هذا كافياً لتقييم تركيزات روكسادوستات ومستقلباته. أجريت تقييمات الحرائك الدوائية للروكسادوستات ومستقلباته في البلازما (الأيام 1-6) والبول (الأيام 1-4) خلال كل فترة علاج (الشكل 1). تم تقييم ارتباط بروتين البلازما لـ roxadustat في اليوم الأول.

2.3 دراسة السكان

تتراوح أعمار الموضوعات بين 18 و 75 عامًا (باستثناء الموضوعات ذات المستوى الطبيعيالكلى، بعمر 40-75 سنة) بوزن 45-160 كجم. الأشخاص الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية لديهم معدل ترشيح كبيبي مقدّر مسبقًا (eGFR) أكبر من أو يساوي 90 مل / دقيقة / 1.73 م 2. الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى لم يخضعوا لغسيل الكلى وكان لديهم معدل eGFR<30 ml/min/1.73="" m2.="" subjects="" with="" esrd="" on="" capd/apd="" were="" on="" capd="" or="" apd="" treatment="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" were="" on="" hd="" or="" hdf="" treatment="" (three="" dialysis="" sessions="" per="" week)="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" severely="" impaired="">الكلىالوظيفة أو الداء الكلوي بمراحله الأخيرة الذين عولجوا سابقًا باستخدام ESA قصير المفعول يجب أن يكونوا قد توقفوا عن العلاج أكبر من أو يساوي 14 يومًا قبل القبول.

الموضوعات مع العاديالكلىعمر الوظيفة أكبر من أو يساوي 40 و <65 سنة تم استبعادها إذا كان متوسط ​​النبض لديهم أقل من 45 أو> 90 نبضة في الدقيقة ، يعني ضغط الدم الانقباضي (SBP)<90 mmhg="" and="">140 مم زئبق ، ومتوسط ​​الدم الانبساطي <50 مم="" زئبق="" و=""> 90 مم زئبق في اليوم - 2 ؛ في حين تم استبعاد الأشخاص ذوي وظائف الكلى الطبيعية الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا أو أقل وأقل من أو يساوي 75 عامًا إذا كان لديهم نبض متوسط<45 or="">90 نبضة في الدقيقة ، يعني SBP<90 mmhg="" and="">160 مم زئبق ، ويعني DBP<50 mmhg="" and="">100 ملم زئبقي في اليوم - 2. نواقل مع ضعف شديدالكلىتم استبعاد وظيفة الداء الكلوي بمراحله الأخيرة أو الداء الكلوي بمراحله الأخيرة إذا كان لديهم نبض متوسط<45 or="">90 نبضة في الدقيقة يعني SBP<90 mmhg="" and="">160 مم زئبق ؛ يعني DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg at day − 2; if they had used immunosuppressant drugs or drugs to treat malignancies within 3 months prior to admission to the clinical unit; or if they were expected to use oral multivalent cation-containing drugs and mineral supplements, anion-exchange resins, sucralfate or magnesium- or aluminum-containing antacids, phosphate binders and iron-chelating agents, short-acting intravenous or subcutaneous ESA, dapsone, chronic paracetamol>2 غرام يوميا ، أو العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات. بالنسبة لجميع الموضوعات ، كان استخدام أي أدوية غير ضرورية موصوفة أو غير موصوفة في غضون أسبوعين قبل دخول العيادة معيارًا للاستبعاد.

أجريت هذه الدراسة وفقًا للمبادئ الأخلاقية لإعلان هلسنكي ، والممارسات السريرية الجيدة ، والمبادئ التوجيهية للمجلس الدولي للتنسيق ، والقوانين واللوائح المعمول بها. تمت مراجعة بروتوكول الدراسة السريرية والموافقة عليه من قبل لجنة الأخلاقيات المستقلة ووقع جميع الأشخاص على موافقة خطية مستنيرة.

2.4 تقييمات الدراسة

تم جمع عينات الدم المسلسلة لقياس تراكيز الروكسادوستات ومستقلباته من الجرعات إلى 120 ساعة بعد جرعة عن طريق قنية وريدية موضوعة طرفيًا أو عن طريق بزل الوريد المباشر في وريد الساعد. تم سحب الدم في 4- أنابيب مل تحتوي على هيبارين الصوديوم. بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على HD / HDF ، تم أيضًا جمع عينات الدم من خطوط الوصول الشريانية والوريدية من البداية إلى نهاية غسيل الكلى خلال P2. تضمنت تقييمات الحرائك الدوائية لـ roxadustat في البلازما التركيز الأقصى (Cmax) ، والمنطقة الواقعة تحت منحنى وقت تركيز البلازما من وقت الجرعات المستقراء إلى الوقت اللانهائي (AUCinf) ، والتخليص النظامي الكلي الظاهر (CL / F) ، وجزء من المركب الأصلي أو المستقلب المتاح غير منضم نظاميًا (fu) ، الوقت إلى Cmax (Tmax) ، نصف عمر التخلص النهائي (t½) ، نصف عمر فعال يعتمد على فاصل جرعات 48 ساعة (فعال t1 / 2) ، وحجم واضح للتوزيع (Vz) /F). كانت تقييمات الحرائك الدوائية لمستقلبات roxadustat هي Cmax و AUCinf و tmax و t½ ونسبة المستقلب إلى الوالد (MPR). تم إجراء تقييمات البول لمركب الروكسادستات ومستقلباته فقط عندما تكون عينات البول متاحة وتضمنت تصفية الكلى (CLR) والكمية التراكمية للدواء الذي يفرز في البول من وقت استقراء الجرعات حتى الوقت اللانهائي (عينف). تم حساب المعلمات المشتقة من التركيزات غير المقيدة في البلازما والبول من خلال fu. تم جمع عينات البول من جرعة مسبقة تصل إلى 72 ساعة بعد الجرعة. تم جمع عينات سائل غسيل الكلى من الأشخاص الذين يعانون من الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على CAPD / APD بعد كل دورة غسيل الكلى حتى 24 ساعة بعد الجرعة ومن الأشخاص الذين يعانون من الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على HD / HDF من البداية إلى نهاية غسيل الكلى. تم استخدام عينات الدياليت لحساب تصفية غسيل الكلى (CLD) للروكسادوستات ومستقلباته ، وجزء الجرعة التي تمت إزالتها بواسطة غسيل الكلى (PD) لـ roxadustat. تم الإبلاغ عن النقاط الزمنية لأخذ عينات الدم والبول والديالة في الطرق التكميلية. تم قياس تركيزات الروكسادوستات ومستقلباته في البلازما والبول باستخدام كروماتوجرافيا سائلة مقترنة بمطياف الكتلة الترادفي مع طرق تم التحقق منها مسبقًا وفقًا لإرشادات التحقق من صحة طريقة التحليل الحيوي للوكالة الأوروبية للأدوية (21 يوليو 2011) [16]. تم استخدام طرق تحليلية مختلفة لـ roxadustat ومستقلباته ، وكلها تعتمد على استخلاص الطور الصلب من المصفوفة البيولوجية متبوعًا بالفصل على عمود كروماتوجرافي C18 معكوس الطور وكشف قياس الطيف الكتلي الترادفي على مطياف كتلة 4000 QTrap باستخدام أيون توربو موجب رذاذ التأين. لكل مركب ، تم استخدام ملصق نظير ثابت مطابق كمعيار داخلي.

تم حساب معلمات حركية الدواء باستخدام Phoenix® 6.2 (أو أعلى) (Certara US، Inc.، Princeton، NJ، USA).

تم تقييم الديناميكيات الدوائية لـ roxadustat عن طريق قياس مستويات الإريثروبويتين من الجرعة إلى اليوم السادس من كل فترة علاج (جرعة 120 ساعة بعد الجرعة). تضمنت المعلمات الديناميكية الدوائية الحد الأقصى من التأثير الملحوظ الأساسي المصحح (Emax) ، والمنطقة الواقعة تحت المنحنى الفعال حتى آخر عينة قابلة للقياس الكمي تم تصحيحها لخط الأساس (AUCE ، أخيرًا) ، ووقت الحد الأقصى لتأثير الإريثروبويتين المصحح لخط الأساس (tmax ، EPO). تم تقييم السلامة خلال الدراسة من خلال مراقبة الأحداث الضائرة (AEs) ، والعلامات الحيوية ، والاختبارات المعملية السريرية ، و 12- مخطط القلب الكهربائي الروتيني ، و 24- قياسات معدل ضربات القلب المستمرة. كان AE أي حدث طبي غير مرغوب فيه في موضوع تناول دواء الدراسة ، أو في أولئك الذين خضعوا لإجراءات الدراسة ، والذين لم يكن لهم بالضرورة علاقة سببية مع هذا العلاج. اعتبر المحقق أن AE `` خطير '' إذا كان يهدد الحياة أو إذا أدى إلى الوفاة أو عدم القدرة على القيام بوظائف الحياة الطبيعية أو الشذوذ الخلقي أو العيب الخلقي أو الاستشفاء أو غيرها من الأحداث الهامة طبيا.

2.5 التحليل الإحصائي

تم تلخيص الخصائص الديموغرافية / الأساسية والمعلمات الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية باستخدام الإحصاء الوصفي. تضمنت مجموعة تحليل الحرائك الدوائية (PKAS) الأشخاص الذين تلقوا جرعة واحدة على الأقل من roxadustat وكان لديهم تركيزات بلازما متاحة لتحديد أكبر من أو يساوي 1 معامل حركية دوائية. تضمنت مجموعة التحليل الديناميكي الدوائي (PDAS) جميع الأشخاص في مجموعة تحليل السلامة (SAF) الذين تلقوا جرعة واحدة على الأقل من roxadustat وكان لديهم تركيزات بلازما متاحة لردع الألغام أكبر من أو تساوي معلمة ديناميكية دوائية واحدة. يتألف SAF من جميع الأشخاص المسجلين الذين تلقوا جرعة واحدة من roxadustat أو تساويها. تم استخدام نموذج الانحدار الخطي لتقييم العلاقة بين المقدرةالكلىالوظيفة (eGFR) والحرائك الدوائية للروكسادوستات (CL / F ، CLR) أو الحرائك الدوائية لمستقلباته المنتشرة (CLR). لتقييم تأثير غسيل الكلى على الحرائك الدوائية لـ roxadustat ومستقلباته في الأشخاص الذين يعانون من ESRD على HD / HDF ، تم تحليل Cmax المحول اللوغاريتمي الطبيعي و AUCinf باستخدام تحليل الآثار المختلطة للتباين (ANOVA) مع فترة العلاج التأثير الثابت والموضوع كتأثير عشوائي. لتقييم تأثير وظائف الكلى على الحرائك الدوائية لـ roxadustat ، تم تحليل Cmax المحول اللوغاريتمي الطبيعي و AUCinf باستخدام تحليل نموذج التباين المشترك (ANCOVA) باستخدامالكلىتعمل كتأثير ثابت والعمر والجنس والوزن كمتغيرات مشتركة. قدم المجتمع المستهدف لهذه الدراسة دقة كافية لـ 95 بالمائة CI لمنحدر الانحدار في نمذجة الانحدار الخطي البسيط للمتغير التابع ، CL / F ، والمتغير المستقل ، eGFR. بافتراض الانحراف المعياري (SD) لـ 0. 88 و 39.62 للمخلفات و eGFR ، على التوالي ، سيوفر حجم عينة من 48 موضوعًا نصف عرض 0. 0062 لـ 95 بالمائة CI لـ منحدر الانحدار.

فوائد الصلصا cistancheإلى عن علىالكلى

3 نتائج

3.1 ترتيب الموضوع

من بين 73 شخصًا تم فحصهم ، تم تسجيل 34 (46.6 بالمائة) في الدراسة وتلقوا روكسادوستات (طبيعيالكلىالوظيفة ، n =12 ؛ ضعف شديدالكلىالوظيفة ، n =9 ؛ ESRD على CAPD ، ن =1 ؛ ESRD على HD / HDF ، n =12). تم تضمين جميع الموضوعات في SAF و PKAS و PDAS. تم الإبلاغ عن الخصائص الديمغرافية وخط الأساس في الجدول 1.

3.2 الحرائك الدوائية للبلازما من Roxadustat

أظهر الملف الشخصي لوقت تركيز البلازما لـ roxadustat امتصاصًا أبطأ ومرحلة التوزيع / الإزالة الأولية في الأشخاص الذين يعانون منالكلىضعف من أولئك الذين لديهم وظيفة طبيعية. في الأشخاص الذين يعانون من الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على HD / HDF ، لم يكن هناك فرق ذو مغزى في ملف تركيز وقت تركيز البلازما من roxadustat بين العلاج P1 (الإعطاء 2 ساعة بعد الانتهاء من غسيل الكلى) والعلاج P2 (الإعطاء 2 ساعة قبل بدء غسيل الكلى) (الشكل 2) ). كان المظهر الجانبي لوقت تركيز البلازما لـ roxadustat للموضوع الوحيد مع الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على CAPD مشابهًا لتلك التي لوحظت للأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى ؛ لم يتم إجراء مزيد من التحليل لهذا الموضوع.

كان AUCinf أعلى في الموضوعات مع ضعف شديدالكلىوظيفة و ESRD على HD / HDF مقارنة مع أولئك الذين لديهم وظائف الكلى الطبيعية ، في حين كان متوسط ​​Cmax و t1 / 2 متشابهين في جميع المجموعات (الجدول 2). كان متوسط ​​t1 / 2 الفعال 9.7 ساعة في الحالات العاديةالكلىالوظيفة ، 14.9 ساعة في الأشخاص المصابين بضعف شديدالكلىوظيفة ، و 15.1 ساعة و 15.9 ساعة ، على التوالي ، في الأشخاص الذين يعانون من الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على HD / HDF مع الإدارة بعد أو قبل غسيل الكلى. يميل متوسط ​​Tmax إلى أن يكون أقصر في الأشخاص ذوي وظائف الكلى الطبيعية مقارنة بجميع المجموعات الأخرى. كان Vz / F متشابهًا في الأشخاص المصابين بضعف شديدالكلىوظيفة ومع الداء الكلوي بمراحله الأخيرة (ESRD) على HD / HDF وكانت أقل مقارنة مع تلك الموجودة في الأشخاص الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية. في الأشخاص الذين يعانون من الداء الكلوي بمراحله الأخيرة (ESRD) على HD / HDF ، كانت المعلمات الحركية الدوائية لـ roxadustat قابلة للمقارنة في العلاج P1 (الإعطاء بعد غسيل الكلى) والعلاج P2 (الإعطاء قبل غسيل الكلى). كان متوسط ​​fu من roxadustat في البلازما أعلى في الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى أو مع الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على HD / HDF مقارنة بأولئك الذين يعانون من العادي.الكلىوظيفة ولم تتأثر بغسيل الكلى (الجدول 2).

أظهر تحليل الانحدار الخطي لمعلمات الحرائك الدوائية و eGFR المطلق لـ roxadustat ارتباطًا إيجابيًا بين CL / F و CLR و CLu / F و CLR و eGFR (الجدول التكميلي S1). تقييم لتأثيرالكلىأظهرت الوظيفة على الحرائك الدوائية لـ roxadustat أن نسبة المتوسط ​​الهندسي للمربع الأدنى (GMR) (فاصل الثقة 90 بالمائة [CI]) من AUCinf كانت 223 بالمائة (185 ، 268) في الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد.الكلىوظيفة و 195 في المائة (165 ، 229) في أولئك الذين يعانون من ESRD على HD / HDF بالنسبة إلى الأشخاص العاديينالكلىوظيفة ، في حين لم يلاحظ وجود فروق ذات دلالة إحصائية بالنسبة لـ Cmax GMR بين المجموعات ، بنسب 1 0 7 بالمائة و 1 0 2 بالمائة في الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى والأشخاص الذين يعانون من الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على HD / HDF ، على التوالي (الجدول الإضافي S2). أظهر ANOVA الذي يقيم تأثير غسيل الكلى على التعرض للروكسادوستات أن GMR (P2 / P1) و 90 بالمائة CI لإجمالي AUCinf (99 [92 ، 106]) و Cmax (102 [91 ، 114]) ، و AUCinf ، كان u (104 [95 ، 113]) و Cmax ، u (107 [93 ، 123]) ضمن نطاق التكافؤ من 80 إلى 125 بالمائة ، مما يشير إلى أن HD / HDF لم يؤثر بشكل كبير على الحرائك الدوائية لـ roxadustat (الجدول التكميلي S3 ). بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من ESRD على HD / HDF (P2) ، كان CLD لـ roxadustat (متوسط ​​[SD] ، 0.128 [0.0584 لتر / ساعة]) منخفضًا مقارنةً بـ CL / F. تم استخراج ما مجموعه 2.34 في المائة (SD ، 1.26 في المائة) من الروكسادوستات أثناء غسيل الكلى (محسوبة من الجرعة الإجمالية). بالإضافة إلى ذلك ، كانت تركيزات البلازما لـ roxadustat والمستقلبات في خطوط الوصول الشريانية والوريدية قابلة للمقارنة (الجدول التكميلي S4). وبالتالي ، لم تتم إزالة الروكسادوستات ولا مستقلباته بشكل ملحوظ بجلسة غسيل كلوي مدتها 4- ساعة.

3.3 الحرائك الدوائية للبلازما لمستقلبات روكسادوستات

يتم تمثيل الملامح الزمنية لتركيز البلازما للمستقلبات الثلاثة المتداولة من roxadustat في الشكل 3. في جميع المجموعات ، كانت تركيزات البلازما لجميع المستقلبات الثلاثة منخفضة مقارنةً بوالدها ، roxadustat ، بمتوسط ​​MPR<1% for="" o-glucuronide-="" and="" o-glucoside-roxadustat,=""><10% for="" sulphate="" of="" hydroxy-roxadustat="" (table="" 3).="" the="" mean="" aucinf="" for="" all="" three="" metabolites="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" and="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" (p1="" and="" p2)="" than="" in="" those="" with="" normal="">الكلىوظيفة. كان متوسط ​​Cmax لـ O-glucoside-roxadustat أعلى في الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى ومع الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على HD / HDF ، في حين لوحظ أدنى متوسط ​​Cmax لكبريتات هيدروكسي روكسادوستات في الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد.الكلىوظيفة. بالنسبة لجميع المستقلبات الثلاثة ، لوحظ أعلى متوسط ​​t1 / 2 في الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى ومع الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على HD / HDF.

أظهر تحليل الانحدار الخطي وجود علاقة إيجابية بين CLR و eGFR لجميع المستقلبات الثلاثة من roxadustat (الجدول التكميلي S1). مقارنة بالمواضيع ذات المستوى الطبيعيالكلىوظيفة ، GMRs لـ AUCinf لـ O-glucuronide- و O-glucoside- وكبريتات hydroxy-roxadustat كانت 174 في المائة و 376 في المائة و 210 في المائة على التوالي ، في الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديدالكلىوظيفة؛ و 253 في المائة ، و 294 في المائة ، و 227 في المائة ، على التوالي ، في موضوعات مع ESRD على HD / HDF. كانت نفس النسب لـ Cmax لـ O-glucuronide- و O-glucoside- وكبريتات hydroxy-roxadustat 74 في المائة و 170 في المائة و 87 في المائة على التوالي في الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى ؛ و 101 في المائة و 132 في المائة و 107 في المائة على التوالي ، في أولئك الذين يعانون من الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على HD / HDF (الجدول التكميلي S2). كانت GMRs (P1 / P2) لـ AUCinf لـ O-glucuronide- و O-glucoside- وكبريتات hydroxy-roxadustat 89 بالمائة و 90 بالمائة و 96 بالمائة على التوالي ؛ كانت نفس النسب لـ Cmax 98 بالمائة و 101 بالمائة و 102 بالمائة على التوالي. بالنسبة لجميع المستقلبات ، كان كل من AUCinf و Cmax ضمن نطاق التكافؤ بنسبة 80-125 في المائة ، مما يشير إلى أن HD أو HDF لا يؤثران بشكل كبير على تعرض مستقلبات roxadustat المتداولة (جدول Sup plemental S3).

3.4 الحركة الدوائية للبول

كان متوسط ​​Aeinf و CLR من roxadustat منخفضًا في الأشخاص ذوي المستوى الطبيعيالكلىوظيفة وانخفاض في الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد في الكلى أو مع الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على HD / HDF. كان O-glucuronide-roxadustat هو المستقلب السائد في بول الأشخاص ذوي الحالة الطبيعية.الكلىوظيفة. بالنسبة لجميع المستقلبات ، انخفض Aeinf و CLR مع تدهور وظائف الكلى (الجدول 4).

3.5 الديناميكا الدوائية للبلازما للإريثروبويتين

كان متوسط ​​AUCE المصحح لخط الأساس ، الأخير ، و Emax للإريثروبويتين أعلى في الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد.الكلىتعمل أو في الأشخاص الذين يعانون من ESRD على HD / HDF مقارنة بالأهداف العاديةالكلىوظيفة. لم يختلف وسيط Tmax للإريثروبويتين بين مجموعات وظائف الكلى وتراوحت بين 8 و 12 ساعة. عادت مستويات الإريثروبويتين إلى ما يقرب من خط الأساس عند 24 ساعة بعد الجرعة في الأشخاص ذوي المستوى الطبيعيالكلىوظيفتها ولكنها ظلت أعلى من خط الأساس حتى 36-48 ساعة بعد الجرعة في الأشخاص الذين يعانون من ضعف كلوي. علاوة على ذلك ، عندما تم إعطاء roxadustat قبل غسيل الكلى (P2) ، فإن الإريثروبويتين يعني AUCE مصححًا لخط الأساس ، وكان الأخير وكان Emax أعلى من تلك التي لوحظت عند إعطاء roxadustat بعد غسيل الكلى (P1) (الجدول 5).

3.6 الأمان

لم يتم الإبلاغ عن أي وفيات أو AEs الناشئة عن العلاج (TEAEs) التي أدت إلى انسحاب الدراسة طوال فترة الدراسة. تم الإبلاغ عن وجود TEAE خطير من فقر الدم بواسطة أنثى بيضاء تبلغ من العمر 59- عام تعاني من إعاقة شديدةالكلىوظيفة. وقع الحدث بعد عدوى في المسالك البولية ، مع ملاحظة علامات فقر الدم التدريجي بعد فترة الفحص. تطلب فقر الدم نقل الدم مع مركزات كريات الدم الحمراء وتم حله بعد الانتهاء من الدراسة. عبر الكلالكلىالمجموعات الوظيفية ، كانت TEAEs التي أبلغ عنها أكبر من أو تساوي موضوعًا واحدًا هي الصداع والإسهال والغثيان والوهن والتهاب المسالك البولية. لم تظهر المراقبة المستمرة لمعدل ضربات القلب التغييرات ذات الصلة سريريًا في متوسط ​​معدل ضربات القلب في نقاط مطابقة للوقت في اليوم الأول مقارنة بخط الأساس (اليوم - 1).

cistanche هيربايستطيع التحسنوظائف الكلى

4. مناقشة

Roxadustat هو علاج فعال لفقر الدم CKD الموصوف لمرضى كدرجات مختلفة من CKDالكلىوظيفة. قيمت هذه الدراسة ما إذا كانت الحرائك الدوائية والملف الاستقلابي والديناميكيات الدوائية لجرعة واحدة 100- مليجرام من روكسادوستات عن طريق الفم تتأثر بدرجةالكلىاختلال وظيفي / ضعف ، وبحث تأثير غسيل الكلى على الحرائك الدوائية لـ roxadustat ومستقلباته في الأشخاص الذين يعانون من الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على CAPD / APD أو HD / HDF. تم تسجيل موضوع واحد فقط مع الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على CAPD في هذه الدراسة ، لذلك لم يكن من الممكن استخلاص أي استنتاجات إحصائية بشأن هذه المجموعة. ومع ذلك ، فإن الحرائك الدوائية لهذا الموضوع تميل إلى أن تكون مماثلة للحرائك الدوائية للأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى. كان التعرض لـ roxadustat ضعفًا تقريبًا في الأشخاص المصابين بضعف شديدالكلىوظيفة أو مع الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على HD / HDF مقارنة مع أولئك الذين لديهم وظائف الكلى الطبيعية ، في حين لم يتأثر Cmax. تشير هذه النتيجة إلى أن مرض الكلى المزمن يؤثر على التخلص غير الكلوي من الروكسادستات ، وربما يرجع ذلك إلى وجود السموم اليوريمية المرتفعة في الدورة الدموية والتلوث الذي يؤدي إلى تغيير في التعبير و / أو أنشطة بروتينات البلازما وإنزيمات استقلاب الدواء وناقلات الأدوية [17 ، 18] . تم إفراز الروكسادوستات بشكل رئيسي كمستقلبات وكان إفراز الروكسادوستات نفسه منخفضًا. لم يتغير معدل التخلص من الروكسادوستات مع وظائف الكلى. ومع ذلك ، كان شكل ملامح متوسط ​​وقت تركيز البلازما مختلفًا في المرضى الذين يعانون من ضعفالكلىوظيفة ، مع امتصاص أبطأ ومرحلة التوزيع / الإقصاء الأولية مقارنة مع الأشخاص الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية. ينعكس هذا في زيادة فعالية t1 / 2 في الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى أو مع الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على HD / HDF مقارنة مع الأشخاص العاديينالكلىوظيفة. بالنسبة للأدوية ذات الحركة الحركية متعددة الأجزاء مثل roxadustat ، يعتبر t1 / 2 الفعال معامل أكثر ملاءمة من t1 / 2 للتنبؤ بتراكم الدواء [19]. نظرًا لأن نصف العمر الفعال يأخذ بعين الاعتبار المظهر الجانبي الكامل لوقت تركيز البلازما للدواء ، فقد يعكس بشكل أفضل التصفية الكلية. كان الجزء غير المرتبط بالروكسادوستات في البلازما أعلى في الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى أو مع الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على HD / HDF مقارنة بأولئك الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية. كانت AUCinf والمحطة t1 / 2 من المستقلبات الثلاثة المتداولة أعلى في الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى أو مع الداء الكلوي بمراحله الأخيرة على HD / HDF مقارنة بالأشخاص الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية. بالنسبة لجميع مستقلبات الروكسادوستات ، كان متوسط ​​MPR قابلاً للمقارنة في جميع مجموعات وظائف الكلى وكان كذلك<1% for="" o-glucuronideand="" o-glucoside-roxadustat,="" and="" <="" 10%="" for="" sulfate="" of="" hydroxy-roxadustat,="" indicating="" the="" low="" levels="" of="" all="" three="" metabolites.="" the="" clr="" and="" the="" amount="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" excreted="" in="" urine="" were="" lower="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" or="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function.="" furthermore,="" the="" clr="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" decreased="" with="" decreasing="" egfr.="" the="" exposure="" of="" roxadustat="" was="" not="" affected="" by="" hd/hdf,="" as="" would="" be="" predicted="" from="" the="" high="" plasma="" protein="" binding="" of="" roxadustat,="" and="" the="" metabolites="" of="" roxadustat="" were="" not="" significantly="" cleared="" by="" hd/hdf.="" in="" line="" with="" an="" increased="" roxadustat="" exposure,="" the="" baseline-corrected="" median="" erythropoietin="" auc="" e,="" last="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function,="" and="" erythropoietin="" levels="" remained="" above="" baseline="" longer.="" this="" increase="" was="" expected="" since,="" by="" inhibiting="" the="" enzyme="" hif="" prolyl="" hydroxylase,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stabilize="" the="" oxygen-sensitive="" transcription="" factor="" hif-α.="" in="" the="" presence="" of="" normal="" oxygen="" levels,="" hif-α="" is="" degraded="" by="" the="" activity="" of="" the="" hif="" prolyl="" hydroxylase="" enzyme,="" whereas="" during="" hypoxia,="" this="" enzyme="" is="" inhibited,="" allowing="" hif-α="" to="" dimerize="" with="" hif-β,="" which="" results="" in="" increased="" expression="" of="" erythropoietin,="" as="" well="" as="" increased="" iron="" absorption="" and="" mobilization.="" therefore,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stimulate="" an="" erythropoietic="" response="" by="" activating="" the="" body's="" natural="" response="" to="" hypoxia="" in="" the="" presence="" of="" normal="" cellular="" oxygen="" levels.="" higher="" exposure="" of="" roxadustat="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" versus="" those="" with="" normal="" kidney="" function="" is="" therefore="" expected="" to="" increase="" erythropoietin="" expression="">

جرعة واحدة 100- مليجرام من الروكسادستات جيدة التحمل في الأشخاص بدرجات مختلفة منالكلىوظيفة. حدث أنيميا خطيرة من فقر الدم بعد التهاب المسالك البولية لدى مريض يعاني من ضعف شديدالكلىوظيفة. تشمل القيود المحتملة لهذه الدراسة عددًا صغيرًا من الموضوعات (جميعها بيضاء) المسجلين في كل مجموعة ونقص المعلومات الإحصائية حول الأشخاص الذين يعانون من ESRD في CAPD أو APD بسبب تسجيل موضوع واحد فقط.

من خلال هذه الدراسة ، حصلنا على نظرة ثاقبة للحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية لـ roxadustat بعد إعطائه للمرضى. علاوة على ذلك ، فإن اكتشاف أن الروكسادوستات ومستقلباته لم يتم مسحها بواسطة HD / HDF تشير إلى أنه يمكن إعطاء roxadustat بشكل فعال إما قبل غسيل الكلى أو بعده. الأثر السريري لهذه الدراسة هو أن الروكسادستات كان جيد التحمل في جميع المواد ، بغض النظر عن درجةالكلىتلف.

5 الخلاصة In

الخلاصة ، تصف هذه الدراسة الملامح الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية للروكسادوستات ومستقلباته المنتشرة في الأشخاص ذوي الحالة الطبيعية.الكلىوظيفة ، ضعف شديد في وظائف الكلى ، و ESRD على CAPD / APD أو HD / HDF ، ويوضح أن AUC من roxadustat ومستقلباته كانت أعلى في الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديدالكلىوظيفة أو ESRD على HD / HDF مقارنة مع تلك العاديةالكلىوظيفة ، في حين أن Cmax لم يتأثر بضعف الكلى. لم يتم تطهير روكسادوستات ومستقلباته بشكل كبير بواسطة HD / HDF.

Cistanche tubulosaيمنعمرض كلوي، انقر هنا للحصول على العينة

شكر وتقديرقدمت الكتابة الطبية / الدعم التحريري من قبل روزالبا ساتا ، دكتوراه ، وإليزابيث هيرمانز ، دكتوراه ، من OPEN Health Medical Communications ، شيكاغو ، إلينوي ، الولايات المتحدة الأمريكية ، وبتمويل من راعي الدراسة.

الإعلانات

التمويليتم تطوير Roxadustat بواسطة FibroGen و AstraZeneca و Astellas. تم تمويل هذه الدراسة من قبل شركة Astellas Pharma، Inc.

تضارب المصالحأبلغ V. Kerbusch عن الرسوم الشخصية من Astellas Pharma، Inc. أثناء إجراء الدراسة وخارج العمل المقدم. كان كل من B. Barroso-Fernandez و M. den Adel و R. Kasper موظفين في Astellas Pharma، Inc. أثناء إجراء الدراسة. تم التعاقد مع P. Galletti من قبل Astellas Pharma، Inc. أثناء إجراء الدراسة. D. Groenendaal-van de Meent موظف في Astellas Pharma، Inc. ليس لدى G. Klein ما يفصح عنه.

الموافقة الأخلاقيةكانت جميع الإجراءات التي تم إجراؤها في الدراسات التي شملت مشاركين بشريين متوافقة مع المعايير الأخلاقية للجنة البحث المؤسسية و / أو الوطنية ومع إعلان هلسنكي لعام 1964 وتعديلاته اللاحقة أو المعايير الأخلاقية المماثلة. تمت مراجعة بروتوكول الدراسة (NCT02965040) والموافقة عليه من قبل لجنتين أخلاقيين مستقلين (شرق إنجلترا - لجنة أخلاقيات البحث في كامبريدج الشرقية و Technische Universität Műnchen ، الموافقة المستنيرة وقع جميع المشاركين في الدراسة موافقة مستنيرة مكتوبة.

تبادل البياناتقد يطلب الباحثون الوصول إلى بيانات مجهولة المصدر على مستوى المشاركين وبيانات على مستوى التجربة والبروتوكولات من التجارب السريرية التي ترعاها Astellas على www.clinicalstudydatarequest.com. لمعايير Astellas الخاصة بالبيانات ، المشاركة انظر Study -Sponsors / Study-Supportors-Astellas.aspx.

الكاتب الاشتراكاتساهمت DGM و MA و VK في تصور الدراسة وتصميمها. ساهم كل من BBF و PG و GKK و VK في الحصول على البيانات. ساهم GKK في تحليل وتفسير البيانات. شارك DGM و MA و RK و VK في تحليل البيانات وتفسيرها وفي صياغة هذه المقالة. قدم جميع المؤلفين مراجعة نقدية للمقال للمحتوى الفكري المهم.

الوصول المفتوحتم ترخيص هذه المقالة بموجب Creative Commons Attribution-NonCommercial 4. 0 الترخيص الدولي ، الذي يسمح بأي استخدام غير تجاري والمشاركة والتكييف والتوزيع والاستنساخ بأي وسيط أو تنسيق ، طالما أنك تمنح الائتمان المناسب لـ المؤلف (المؤلفون) الأصليون والمصدر ، يوفران رابطًا إلى ترخيص المشاع الإبداعي ويوضحان ما إذا تم إجراء تغييرات. يتم تضمين الصور أو مواد الطرف الثالث الأخرى الواردة في هذه المقالة في ترخيص المشاع الإبداعي الخاص بالمقال ما لم يُذكر خلاف ذلك في حد ائتمان المادة. إذا لم يتم تضمين المادة في ترخيص Creative Commons الخاص بالمقال وكان استخدامك المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو يتجاوز الاستخدام المسموح به ، فستحتاج إلى الحصول على إذن مباشر من صاحب حقوق الطبع والنشر. لعرض نسخة من هذا الترخيص.

مراجع

1. بابيت جيه إل ، لين هاي. آليات فقر الدم في كد. J آم سوك نيفرول. 2012 ؛ 23 (10): 1631-4.

2. KDOQI الوطنيةالكلىمؤسسة. إرشادات الممارسة السريرية KDOQI وتوصيات الممارسة السريرية لفقر الدم في الحالات المزمنةالكلىمرض. أنا Jالكلىديس ، 2006. 47 (5 ملحق 3): S11–145.

3. Del Vecchio L، Locatelli F. نظرة عامة على قضايا السلامة المتعلقة بعوامل تحفيز الكريات الحمر لعلاج فقر الدم لدى المرضى المزمنينالكلىمرض. خبير Opin المخدرات ساف. 2016 ؛ 15 (8): 1021-30.

4. جونسون DW ، بولوك كاليفورنيا ، ماكدوجال IC. تكون الكريات الحمر- تحفيز نقص استجابة العامل. أمراض الكلى (كارلتون). 2007 ؛ 12 (4): 321-30.

5. Gupta N، Wish JB. مثبطات البرولايل هيدروكسيلاز المحفزة بنقص الأكسجة: علاج جديد محتمل لفقر الدم في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن. أنا Jالكلىديس. 2017 ؛ 69 (6): 815-26.

6. أكيزاوا تي وآخرون. الجرعات الفموية المتقطعة من الروكسادستات في غسيل الكلى البريتوني المزمنالكلىمرضى فقر الدم: دراسة عشوائية ، المرحلة 3 ، متعددة المراكز ، مفتوحة التسمية. هناك طلب Apher. 2019 ؛ 24 (2): 115-25.

7. Chen N وآخرون. علاج Roxadustat لفقر الدم في المرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى على المدى الطويل. إن إنجل جي ميد. 2019 ؛ 381 (11): 1011–22.

8. Chen N وآخرون. Roxadustat لفقر الدم في المرضى الذين يعانون منالكلىمرض لا يتلقى غسيل الكلى. إن إنجل جي ميد. 2019 ؛ 381 (11): 1001-10.

9. Groenendaal-van de Meent D، et al. تأثير الجرعات المتعددة من أوميبرازول على الحرائك الدوائية ، وسلامتها ، وتحمل عقار روكسادوستات في موضوعات صحية. متعب عقار Eur J Pharmacoki- صافي. 2018 ؛ 43 (6): 685-92.

10. Ladda MA، Goralski KB. آثار مرض الكلى المزمن على سيتوكروم بي 450- استقلاب الدواء. أدف المزمنالكلىديس. 2016 ؛ 23 (2): 67-75.

11. ليو ب وآخرون. نظام إنزيم التمثيل الغذائي ومسارات النقل في المزمنالكلىالأمراض. ميتاب المخدرات بالعملة. 2018 ؛ 19 (7): 568–76.

12. Matzke GR، et al. النظر في جرعات الدواء في المرضى الذين يعانون من الحادة والمزمنةالكلىالمرض- تحديث سريري منالكلىالمرض: تحسين النتائج العالمية (KDIGO). الكلى Int. 2011 ؛ 80 (11): 1122–37.

13. أكيزاوا تي وآخرون. عن طريق الفم roxadustat ثلاث مرات أسبوعيا في ESA- المرضى الساذجين والمتحولين من ESA المصابين بفقر الدم المزمنالكلىمرض غسيل الكلى: نتائج دراستين من المرحلة الثالثة. هناك طلب Apher. 2019.13468.001.

14. Chen N، et al. علاج Roxadustat لفقر الدم في المرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى على المدى الطويل. إن إنجل جي ميد. 2019 ؛ 381 (11): 1011–22.

15. Chen N، et al. Roxadustat لفقر الدم في المرضى الذين يعانون منالكلىمرض لا يتلقى غسيل الكلى. إن إنجل جي ميد. 2019 ؛ 381 (11): 1001-10.

16. الوكالة الأوروبية للأدوية. إرشادات حول التحقق من صحة طريقة التحليل الحيوي. لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري (CHMP). اعتبارًا من 1 فبراير 2012. [تم الاستشهاد به في 20 ديسمبر 2019] ؛ تم الوصول إليه في 20 ديسمبر 2019.

17. Nolin TD، Frye RF، Matzke GR. التمثيل الغذائي للدواء الكبدي ونقله في المرضى الذين يعانون منالكلىمرض. أنا J الكلى ديس. 2003 ؛ 42 (5): 906-25.

18. رولاند يو ك وآخرون. نمذجة الحرائك الدوائية والتنبؤ بها في مرضى القصور الكلوي. خبير القس كلين فارماكول. 2011 ؛ 4 (2): 261–74.

19. أكيزاوا تي وآخرون. المرحلة 3 ، العشوائية ، مزدوجة التعمية ، المقارنة النشطة (Darbepoetin Alfa) دراسة عن طريق الفم roxadustat في مرضى CKD المصابين بفقر الدم على غسيل الكلى في اليابان. J آم سوك نيفرول. 2020 ؛ 31 (7): 1628–39.

20. Locatelli F، et al. استهداف العوامل المحفزة بنقص الأكسجة لعلاج فقر الدم المزمنالكلىمرضى المرض. أنا J نفرول. 2017 ؛ 45 (3): 187-99.