آثار الأدوية العشبية الصينية على استقلاب الطاقة في أمراض القلب الإقفارية-Ⅰ

مقدمة

يعد مرض القلب الإقفاري (IHD) السبب الأكثر شيوعًا للوفاة بين أمراض القلب والأوعية الدموية، مما يفرض عبئًا اجتماعيًا واقتصاديًا كبيرًا. أفادت دراسة العبء العالمي للمرض لعام 2017 (GBD 2017) أن إجمالي عدد الوفيات الناجمة عن مرض القلب التاجي ارتفع من 7.30 إلى 8.93 مليون بين عامي 2007 و 2017 على المستوى العالمي (GBD 2017 أسباب الوفاة المتعاونين، 2018). يتكون IHD بشكل أساسي من أمراض القلب التاجية (بما في ذلك الذبحة الصدرية واحتشاء عضلة القلب غير المميت والموت التاجي) ونقص تروية عضلة القلب بدون أعراض والموت القلبي المفاجئ وفشل القلب الإقفاري (وونغ، 2014; قوه وآخرون، 2018). تعتمد الأساليب العلاجية الحالية بشكل أساسي على التدخلات الطبية مثل الستاتينات، والأدوية المضادة للصفيحات، وحاصرات مستقبلات بيتا (حاصرات ب)، ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACEIs)، بالإضافة إلى العمليات الجراحية مثل التدخل التاجي عن طريق الجلد (PCI). وجراحة طعم مجازة الشريان التاجي (CABG). على الرغم من أن هذه العلاجات الطبية والجراحية أثبتت فعاليتها في الحد من معدلات المراضة والوفيات بعد مرض القلب التاجي، إلا أن ملايين المرضى لا يزالون يعانون من أعراض سريرية، بما في ذلك ضيق الصدر وخفقان القلب وضيق التنفس والتعب. ولذلك، فإن تطوير استراتيجيات علاجية جديدة تنطوي على آليات مختلفة في نقص تروية عضلة القلب وحتى ضخه أمر بالغ الأهمية.

سيستانش توبولوسا الطبيعي للعلاجمرض القلب الإقفاريPHGS75% ECH 30% ACT 12%

يلعب استقلاب الطاقة في القلب دورًا رئيسيًا في تطور أمراض القلب والأوعية الدموية. فان بيلسن وآخرون. (2004) اقترح مفهوم إعادة تشكيل التمثيل الغذائي لعضلة القلب. مع تطور العلوم الحديثة والتقنيات المتقدمة، أصبح من المعترف به بشكل متزايد أن التغييرات في علم طاقة عضلة القلب مثل التحولات في استخدام ركيزة الطاقة، وضعف الفسفرة المؤكسدة للميتوكوندريا، وانخفاض قدرة نقل واستخدام الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP) تلعب دورًا حاسمًا في. آليات IHD (فوكوشيما وآخرون، 2015؛ Tuomainen وTavi، 2017). الحرمان من الطاقة القلبية يؤدي إلى خلل في انقباض القلب، وإعادة تشكيل البطين الأيسر، وحتى فشل القلب (HF). وبالتالي، تدعم الأدلة المتزايدة أن تعديل استقلاب الطاقة القلبية يمكن أن يكون وسيلة فعالة لتحسين وظيفة القلب وإبطاء التقدم إلى HF (Neubauer, 2007; Lang et al., 2015; Qi and Young, 2015; Yang et al., 2016). ؛ تومينن وتافي، 2017). لقد جذبت الأدوية العشبية الصينية (CHMs) الكثير من الاهتمام مؤخرًا كاستراتيجية علاجية محتملة للوقاية من نقص تروية عضلة القلب وعلاجه من خلال تعديل استقلاب الطاقة. إنها استراتيجية جديدة لحماية عضلة القلب الإقفارية ضد IHD. تركز هذه المراجعة على الفعالية المحتملة للأعشاب والمكونات النشطة بيولوجيًا الرئيسية (MBC) والصيغ العشبية الصينية (CHF) في تعديل استقلاب الطاقة القلبية في IHD والآليات المرتبطة بها.

أهداف وإشارات استقلاب الطاقة القلبية للأدوية العشبية الصينية

ترتبط نظرية "Qi-blood" للطب الصيني التقليدي باستقلاب الطاقة القلبية

يحتاج القلب البالغ السليم إلى طاقة عالية دائمًا ويحتاج إلى الانقباض لتزويد الجسم بالدم والأكسجين بشكل مستمر. باعتبارها مراكز قوة للخلايا العضلية القلبية، تعمل الميتوكوندريا على توفير الطاقة اللازمة لانقباض عضلة القلب بشكل مستمر. في ظل الظروف العادية، يأتي معظم توليد ATP في قلب البالغين الأصحاء من الفسفرة المؤكسدة للميتوكوندريا، بينما يشتق الباقي بشكل أساسي من تحلل السكر. في القلب الإقفاري، يوفر ضعف الفسفرة التأكسدية للميتوكوندريا إمدادًا غير كافٍ من ATP للخلايا العضلية القلبية. تشير الأدلة المتاحة إلى أن استقلاب الطاقة القلبية يرتبط بشكل جيد بوظيفة القلب. يؤدي انخفاض القدرة على نقل الطاقة القلبية إلى خلل في مضخة القلب، واضطراب تدفق الدم، وخلل في انقباض القلب، وحتى فشل القلب (هاس وكيلي، 2005). يعد البحث عن استراتيجيات علاجية لتعديل استقلاب الطاقة القلبية أحد التحديات الرئيسية في أمراض القلب والأوعية الدموية.

الطب الصيني التقليدي (TCM)يتميز "بالمفهوم الشمولي" الذي يعتبر الكائن الحي ككل. في الطب الصيني التقليدي، يعد تشي والدم من المواد الأساسية للكائنات الحية، التي تحافظ على نشاط حياة البشر. يتمتع جهاز Qi بوظائف التعزيز والتدفئة والتوحيد والاحتفاظ، والتي توفر الطاقة لتعزيز الدورة الدموية والحفاظ على تدفق الدم داخل الأوعية. باعتباره أول كلاسيكيات طبية صينية وأصل نظرية الطب الصيني التقليدي، يصف كتاب سوين الكلاسيكي الداخلي للإمبراطور الأصفر القلب الذي يتحكم في الدم والأوعية. وهذا يعني أن Heart-Qi يعزز ويحافظ على تكوين وتداول الدم في الأوعية لتغذية الأعضاء والأنسجة، والحفاظ على توازن سوائل الجسم، والحفاظ على الأنشطة الفسيولوجية الطبيعية. إن وفرة القلب، وكفاية الدم، ونفاذية الأوعية الدموية هي ثلاثة مكونات رئيسية تتحكم في الدورة الدموية الطبيعية. في القلب، يعمل Heart-Qi على تحفيز تخليق ATP عبر سينسيز ATP في الميتوكوندريا القلبية لتوفير الطاقة الحيوية اللازمة لتقلص عضلة القلب واسترخائها. تشمل أعراض نقص تروية عضلة القلب لدى المرضى السريريين بشكل رئيسي ضيق الصدر وخفقان القلب وضيق التنفس والضعف. تتوافق أعراض نقص تروية عضلة القلب هذه مع أعراض متلازمة نقص القلب تشى، مما يسبب أيضًا اضطراب الدورة الدموية واضطراب الدورة الدموية الدقيقة في القلب مما يؤدي إلى متلازمة ركود الدم. يمكن أن يسبب نقص تشى القلب أيضًا قصور هارت يانج، والذي يصاحبه سلسلة من الأعراض مثل العرق البارد، وعدم تحمل الأطراف الباردة والباردة. علاوة على ذلك، يمكن أن يؤدي نقص Heart Qi إلى فرط نفاذية الأوعية الدموية الدقيقة، مما يؤدي إلى زيادة السوائل والبلغم والوذمة والنزيف. استنادًا إلى نظرية "Qi-blood" للطب الصيني التقليدي، فإن الأدوية العشبية الصينية التي يمكنها توحيد أو تنظيم Qi وتنشيط الدم تعد بمثابة نهج علاجي مهم لتعديل استقلاب الطاقة القلبية في أمراض القلب.

الأهداف المحتملة لاستقلاب الطاقة القلبية للأدوية العشبية الصينية

الأدوية العشبية الصينية، مثل الأعشاب النباتية الطبيعية، لها تاريخ طويل من الاستخدام السريري في علاج أمراض القلب والأوعية الدموية ولها خصائص العديد من الأهداف الدوائية المحتملة. لديهم إمكانات كبيرة وفريدة من نوعها في إدارة استقلاب الطاقة القلبية، وخاصة في جوانب وظيفة الميتوكوندريا، واستقلاب الدهون، واستقلاب الجلوكوز. بعض هذه الأهداف المحتملة موصوفة أدناه، مصنفة حسب عملية استقلاب الطاقة القلبية. تتكون عملية التمثيل الغذائي المشاركة في استقلاب الطاقة القلبية من ثلاثة مكونات رئيسية (الشكل 1)، وهي تفضيل ركيزة الطاقة، والفسفرة المؤكسدة للميتوكوندريا، ونقل ATP والاستفادة منه (نويباور، 2007).

يمثل استخدام الركيزة الطاقة المكون الأول. يمكن للخلايا العضلية القلبية استقلاب جميع فئات ركائز الطاقة، بما في ذلك الأحماض الدهنية والجلوكوز والجليكوجين واللاكتات والأجسام الكيتونية وبعض الأحماض الأمينية (Heggermont et al., 2016). تدخل الأحماض الدهنية الحرة (FFA) والجلوكوز أولاً إلى عضلة القلب من البلازما ثم يتم تحويلها على التوالي إلى أنزيم الأسيل الدهني A (acyl-CoA) والبيروفات المنتج النهائي المحلل للسكر في سيتوبلازم الخلايا العضلية القلبية. يتم نقل أسيل CoA الدهني طويل السلسلة إلى الميتوكوندريا عبر كارنيتين بالميتويل ترانسفيراز 1 و 2 (CPT1 و CPT2)، في حين يتم تناول البيروفات إلى الميتوكوندريا بواسطة حامل البيروفات الميتوكوندريا (MPC) (Arumugam et al.، 2016؛ Noordali et al. ، 2018).

المكون الثاني هو الفسفرة التأكسدية للميتوكوندريا، والتي توفر أكثر من 95% من ATP الذي يحتاجه القلب الناضج. عادة، يوفر أكسدة بيتا للأحماض الدهنية (FAO)، المصدر الرئيسي للفسفرة التأكسدية للميتوكوندريا، أكثر من ثلثي احتياجات الطاقة في عضلة القلب البالغة، ويتم توفير الباقي عن طريق أكسدة الركائز مثل الكربوهيدرات واللاكتات والكيتون. الهيئات، والعديد من الأحماض الأمينية (هيجرمونت وآخرون، 2016). تتدفق ركيزة الميتوكوندريا هذه عبر خطوات استقلابية محددة (خاصة أكسدة بيتا للأحماض الدهنية وأكسدة البيروفات) تنتج أنزيم أسيتيل A (أسيتيل-CoA)، والذي يدخل لاحقًا في دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل (TCA) (Kolwicz et al.، 2013). يتم إنشاء ثنائي نيوكليوتيد النيكوتيناميد الأدينين (NADH) والفلافين أدينين ثنائي النوكليوتيد (FADH2) بواسطة دورة TCA وأكسدة بيتا، على التوالي (شوارز وآخرون، 2014). يقوم NADH وFADH2 بتغذية الإلكترونات عالية الطاقة في سلسلة نقل الإلكترون بالميتوكوندريا (ETC)، مما يولد تدرجًا كهروكيميائيًا من خلال مجمعات ETC (المجمع IV) عبر الغشاء الداخلي للميتوكوندريا (IMM) الذي يدفع لاحقًا تخليق ATP (Huss and Kelly، 2005). من بينها، سينسيز ATP (المركب V)، كخطوة نهائية من الفسفرة التأكسدية للميتوكوندريا، يولد ATP عن طريق فسفرة ثنائي فوسفات الأدينوزين (ADP). يتم نقل الإلكترونات بين المجمعات بواسطة يوبيكوينون (CoQ) والسيتوكروم ج (cyt c). بالإضافة إلى توليد NADH وFADH2، تنتج دورة TCA أيضًا سيترات زائدة في العصارة الخلوية، حيث يتم تحويلها إلى أسيتيل CoA (Murphy et al., 2016; Noordali et al., 2018). يتم تحويل أسيتيل CoA الخلوي أيضًا إلى malonyl CoA عبر كربوكسيلاز أسيتيل CoA (ACC)، في حين يمكن تحويل malonyl CoA، وهو مثبط قوي CPT-1، مرة أخرى إلى أسيتيل CoA عبر decarboxylase malonyl CoA (MCD)، وبالتالي تنظيم الدخول FFA في الميتوكوندريا مرة أخرى (فوكوشيما وآخرون، 2015؛ نوردالي وآخرون، 2018). يشتمل المكون الثالث على نقل ATP القلبي والاستفادة منه عبر نظام الكرياتين كيناز (CK) (نيوبور، 2007؛ فوكوشيما وآخرون، 2015). يتم نقل الفوسفات عالي الطاقة من ATP المتولد عن طريق الفسفرة التأكسدية في الميتوكوندريا إلى الكرياتين (Cr)، وبالتالي تشكيل فوسفوكرياتين (PCr) وADP من خلال عمل كيناز الكرياتين الميتوكوندريا. ينتشر الفوسفوكرياتين بسرعة من الميتوكوندريا إلى اللييفات العضلية ثم يقوم بإصلاح ATP وCr من خلال عمل الكرياتين الليفي العضلي (نويباور، 2007). بعد ذلك، يتم استخدام ATP بواسطة الميوسين ATPase لإنتاج قوة تقلص القلب، بينما ينتشر الكروم الحر مرة أخرى إلى الميتوكوندريا.

سيستانش توبولوسا الطبيعي لتنظيم استقلاب القلب PHGS75% ECH 30% ACT 12%

الإشارات النسخية المحتملة لاستقلاب الطاقة القلبية للأدوية العشبية الصينية

تعد آليات استقلاب الطاقة القلبية معقدة ويتم التحكم فيها بشكل أساسي عن طريق البروتينات الأيضية (الإنزيمات والمكونات النسخية) التي تنظم التعبير عن عدد كبير من الجينات المشاركة في استقلاب طاقة عضلة القلب من خلال مسارات استقلابية متعددة (ستانلي وآخرون، 2005). على وجه الخصوص، يتم تنظيم بنية الميتوكوندريا ووظيفتها بواسطة العديد من الجينات، بما في ذلك 37 جينًا مشفرًا في الحمض النووي للميتوكوندريا وعدد كبير مشفر في الحمض النووي النووي (Ham and Raju، 2016). أصبح من الواضح بشكل متزايد أن مسارات الإشارات والإشارات النووية المتعددة للميتوكوندريا تلعب دورًا مهمًا في تنظيم استقلاب الطاقة القلبية في ظل الظروف الإقفارية (Qi and Young، 2015؛ Murphy et al.، 2016).

يمكن للأدوية العشبية الصينية أيضًا تعديل العديد من المسارات المحتملة بسبب خصائصها المتعددة المكونات. بعض هذه المسارات المحتملة موصوفة أدناه (الشكل 2). يعد بروتين كيناز الأدينوزين المنشط بأحادي الفوسفات (AMPK) مستشعرًا مهمًا للطاقة داخل الخلايا، ويشارك تنشيطه في مسارات إشارات متعددة، بما في ذلك تعديل استقلاب الجلوكوز والأحماض الدهنية، ووظيفة الميتوكوندريا، والالتهام الذاتي (مورفي وآخرون، 2016؛ نيشيدا وأوتسو). ، 2016). يتكون AMPK من ثلاث وحدات فرعية من البروتين: وحدة فرعية تحفيزية تحتوي على موقع Thr172 الذي يجب فسفرته لتنشيط AMPK، ووحدتين فرعيتين تنظيميتين (g و b) (Zaha and Young، 2012). يتم تنشيط نشاط AMPK جزئيًا من خلال زيادة نسبة AMP/ATP في الحالات منخفضة الطاقة. أثناء نقص تروية عضلة القلب، يتم تنشيط نشاط AMPK في عضلة القلب كاستجابة تكيفية لإجهاد عضلة القلب، مما يؤدي إلى سلسلة من التغييرات في المسارات الأيضية. يؤدي تنشيط AMPK إلى زيادة امتصاص الجلوكوز الخلوي عن طريق التوسط في نقل ناقل الجلوكوز 4 (GLUT4) من العصارة الخلوية إلى غشاء الغشاء اللحمي في نقص التروية في مرحلة تكيفية مبكرة (Russell et al.، 2004؛ Qi and Young، 2015) ، ويعزز تحلل السكر من خلال الفسفرة فسفوفركتوكيناز 2 (PFK2) (مارسين وآخرون، 2000). يمكن أن يمنع AMPK نشاط سينسيز الجليكوجين (GS)، الذي يعزز بشكل غير مباشر استخدام الجليكوجين (Qi and Young، 2015). علاوة على ذلك، يلعب AMPK أيضًا دورًا حاسمًا في تعديل استقلاب الدهون. يسهل AMPK المنشط امتصاص عضلة القلب للأحماض الدهنية من خلال تعزيز انتقال ناقل الأحماض الدهنية CD36 (Luiken et al.، 2003). وفي الوقت نفسه، يؤدي تنشيط AMPK أيضًا إلى انخفاض مستويات malonyl-CoA عن طريق تعطيل ACC، والذي يعزز بشكل فعال أكسدة الأحماض الدهنية عن طريق تخفيف قمع CPT-1 (Dyck and Lopaschuk، 2006) (الشكل 1). وفي الوقت نفسه، تحافظ عملية التولد الحيوي للميتوكوندريا على توازن ديناميكي، والذي يخضع للاندماج والانشطار المستمر. من المعروف أن البروتين المرتبط بالدينامينات 1 (Drp1) والانشطار 1 (Fis1) يعززان انشطار الميتوكوندريا. ميتوفوسين 1 و2 (MFN1 وMFN2) يتوسطان بشكل رئيسي في الخارج

اندماج الغشاء، في حين أن Opa1 مسؤول بشكل رئيسي عن اندماج الغشاء الداخلي. يؤدي اختلال ديناميات الميتوكوندريا إلى عيوب في مورفولوجيا الميتوكوندريا وخلل في الميتوكوندريا خلال السياقات الإقفارية. يمكن أن يؤدي تنشيط AMPK الناجم عن نقص الأكسجة إلى تعزيز انشطار الميتوكوندريا عن طريق فسفرة عامل انشطار الميتوكوندريا (MFF)، والذي يعتبر مستقبل الغشاء الخارجي للميتوكوندريا لـ Drp1، وهو إنزيم أساسي لتوفير قوة دافعة في انشطار الميتوكوندريا (Garcia and Shaw, 2017). ). علاوة على ذلك، يتم تنظيم الالتهام الذاتي عن طريق تنشيط AMPK، الذي يستعيد وظيفة عضلة القلب الضعيفة عبر الهدف الميكانيكي للراباميسين (mTOR) (وو وآخرون، 2020 أ).

يعد منشط مستقبلات غاما (PPARg) المنشط بالبيروكسيسوم (PGC -1 a) وسيطًا يتميز جيدًا للتكوين الحيوي للميتوكوندريا والجهاز التنفسي، ويمكن أيضًا تعديل نشاطه بواسطة فسفرة AMPK (Gundewar et al.، 2009) ( الشكل 2). بالإضافة إلى فسفرة AMPK، يتم التحكم بإحكام في نشاط PGC - 1 بواسطة NAD + - نزع الأسيتيل سيرتوين -1 (SIRT1) المعتمد على NAD، والذي يعزز التكاثر الحيوي للميتوكوندريا (Fernandez-Marcos and Auwerx, 2011; زها ويونغ، 2012؛ هام وراجو، 2016). كعامل مساعد، من المعروف أن PGC-1a يتحكم في التعبير عن المستقبلات النووية المتعددة وعوامل النسخ، وبالتالي ينظم النمط الظاهري الأيضي الكامل للخلايا العضلية القلبية. ينظم PGC-1a التولد الحيوي للميتوكوندريا والفسفرة التأكسدية عن طريق التنشيط المباشر لعوامل الجهاز التنفسي النووي (NRF1 وNRF2) وعامل نسخ مستقبلات ألفا (ERRa) المرتبطة بالإستروجين. يقوم NRF1 بتنشيط التوليف النهائي لعامل نسخ الميتوكوندريا A (mtTFA) ، الذي ينظم تكرار mtDNA ونسخه وصيانته (Kang and Hammasaki، 2005؛ Rowe et al.، 2010). باعتباره شريكًا نسخيًا رئيسيًا لـ PGC-1a، يمكن لـ ERRa أن يؤدي إلى زيادة في التعبير عن NRF2، وتعديل دورة عضلة القلب والتمايز، والتكوين الحيوي للميتوكوندريا (Ham and Raju، 2016). يشارك PGC-1a أيضًا في تنشيط PPARa، الذي يشارك في استقلاب الأحماض الدهنية في الخلايا العضلية القلبية (Finck، 2007؛ Lehman et al.، 2000). علاوة على ذلك، فإن تنشيط PGC -1 يعزز التنفس الميتوكوندريا عن طريق زيادة التعبير عن وحدات السيتوكروم c، ووحدات السيتوكروم c أوكسيديز الفرعية II و IV (COX II و IV)، وسينسيز ATP (تشوي وآخرون، 2008؛ إسبينوزا وآخرون. ، 2010).

التأثيرات التعديلية للأدوية العشبية الصينية على استقلاب الطاقة في IHD

يتميز استقلاب الطاقة القلبية بمرونة عالية فيما يتعلق بركائز الطاقة، مع توازن ديناميكي يتم تعديله مع تقدم السن، بالإضافة إلى السياقات الفسيولوجية والمرضية (Huss and Kelly, 2005; Arumugam et al., 2016). زيادة أكسدة بيتا للأحماض الدهنية مع الشيخوخة يصاحبها انخفاض تدريجي في استقلاب السكر. يستخدم قلب الجنين أكسدة الجلوكوز كمصدر رئيسي للطاقة، في حين أن عضلة القلب البالغة تعتمد بشكل كبير على استقلاب الأحماض الدهنية. ومن المثير للاهتمام، أنه خلال الحالات الإقفارية، يُظهر المظهر الأيضي للقلب تشابهًا كبيرًا مع الجنين. تعتبر هذه الظاهرة بمثابة عودة إلى "مرحلة الجنين" (Tuomainen and Tavi، 2017). بالإضافة إلى التحولات في استخدام الركيزة القلبية، تلعب التغييرات في البنية التحتية للميتوكوندريا ووظيفتها دورًا حاسمًا في آليات مرض IHD. الميتوكوندريا القلبية، باعتبارها مراكز القوة في الخلايا العضلية القلبية، تنطوي على سلسلة معقدة من عمليات الفسفرة التأكسدية. إنها ليست فقط مصدرًا رئيسيًا لتخليق ATP وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في الخلايا العضلية القلبية ولكنها تلعب أيضًا دورًا حاسمًا في عملية موت الخلايا المبرمج. نقص الأكسجة في عضلة القلب / نقص تروية عضلة القلب يمنع سلسلة من عمليات الفسفرة التأكسدية للميتوكوندريا ويحول البيروفات إلى اللاكتات مما يؤدي إلى تحمض الخلايا. تُظهِر خلية عضلة القلب الإقفارية قدرة منخفضة بشكل ملحوظ على تصنيع ATP، وزيادة كبيرة في إنتاج ROS للميتوكوندريا، وتدفق الكالسيوم، وحتى الحمل الزائد Ca2+ مما يؤدي إلى انتقال نفاذية غشاء الميتوكوندريا، وفقدان إمكانات غشاء الميتوكوندريا (MMP)، والميتوكوندريا. تورم مع إطلاق السيتوكروم ج. تتسبب هذه الظواهر أيضًا في تنشيط الأبوبتوسوم وموت الخلايا المبرمج بوساطة كاسباس (Ham and Raju، 2016). عند ضخه، تحدث سلسلة من اضطرابات الميتوكوندريا، بما في ذلك إعادة التأسيس السريع للفسفرة التأكسدية، وتثبيط نشاط السلسلة التنفسية، وتراكم ROS للميتوكوندريا، والحمل الزائد Ca2+، وفتح مسام انتقال نفاذية غشاء الميتوكوندريا (mPTP)، والاعتماد على الميتوكوندريا. موت الخلايا المبرمج وحتى موت الخلايا (Ham and Raju، 2016؛ Wu et al.، 2020a).

سيستانش توبولوسا الطبيعي لتحسين المناعة PHGS75% ECH 30% ACT 12%

العلاجات الحديثة، مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات بيتا، لها تأثيرات غير مباشرة على استقلاب القلب بالإضافة إلى تأثيراتها الكلاسيكية، لكنها لا تؤثر بشكل مباشر على استقلاب الطاقة القلبية (نويباور، 2007). تشير الدلائل المتزايدة إلى أن تعديل استقلاب القلب قد يكون نهجًا علاجيًا واعدًا لدى المرضى الذين يعانون من IHD (Noordali et al.، 2018؛ Doehner et al.، 2014؛ Heggermont et al.، 2016). تُستخدم حاليًا مُعدِّلات التمثيل الغذائي المعروفة مثل تريميتازيدين، وإل-كارنيتين، والإنزيم المساعد Q10 في التجارب السريرية. تتضمن الآليات الأيضية لهذه المعدلات بشكل رئيسي تثبيط أكسدة الأحماض الدهنية، وتحفيز أكسدة الجلوكوز، وحماية وظيفة الميتوكوندريا (Suner and Cetin، 2016؛ Di Napoli et al.، 2007؛ Xue et al.، 2007؛ Fotino et al. ، 2013). في الطب الصيني التقليدي، تُستخدم الأدوية العشبية الصينية على نطاق واسع في علاج أمراض القلب والأوعية الدموية في العيادات. تتمتع آليات تبادل المعلومات بمزاياها التي ترجع إلى الخصائص الدوائية للمكونات المتعددة والأهداف المتعددة والمسارات المتعددة. أظهر عدد متزايد من الدراسات أن آليات تبادل الطاقة التي تعمل على تجديد Qi أو Yang وتنشيط الدم أو حل ركود الدم يمكن أن تنظم استقلاب الطاقة القلبية في IHD (Wong and Ko, 2013; Chen et al., 2015; Zhang et al., 2013; Li وآخرون، 2018 أ).

في هذه المقالة، نلخص بشكل أساسي التأثيرات الأيضية والآليات الأساسية للأدوية العشبية الصينية، والمكون النشط بيولوجيًا الرئيسي في آليات تبادل المعلومات، والصيغ العشبية الصينية في IHD، على التوالي (الجدولان 1 و2). على وجه الخصوص، عادةً ما يتم تحفيز نموذج احتشاء عضلة القلب الحاد عن طريق ربط الشريان التاجي الأيسر الأمامي النازل (LAD)، وهو النموذج الحيواني الجراحي الأكثر استخدامًا على نطاق واسع. نموذج احتشاء عضلة القلب الناجم عن الأيزوبروتيرينول (Iso) هو نموذج MI غير جراحي متطور (كومار وآخرون، 2016). ولذلك، فإن معايير الاشتمال الرئيسية شملت نموذج MI المضمن في Iso، ونموذج MI الناجم عن ربط الشريان التاجي LAD، ونموذج إصابة نقص تروية عضلة القلب وضخه (I / R). وشملت معايير الاستبعاد الرئيسية التدريب على التمارين، وتحليل التمثيل الغذائي، ونموذج HF الناجم عن الأنجيوتنسين II، ونموذج HF الناجم عن ربط الأبهر البطني، ونقص تروية عضلة القلب الناجم عن كلوريد الكوبالت، وإصابة عضلة القلب الناجمة عن الدوكسوروبيسين.

التأثيرات الأيضية وآليات الأعشاب والمكونات النشطة بيولوجيًا الرئيسية

تنشيط وتجديد تشى

استراغالوس مونغوليكوس بونج (استراجالي راديكس)

يعتبر Astragalus mongholicus Bunge (Astragalus membranaceus، AM)، المعروف أيضًا باسم Huang-qi في الصين، واحدًا من أدوية Qi المجددة الرئيسية. تم تصنيف Astragalus mongholicus Bunge على أنه عشب من الدرجة الأولى في "Shen Nong Ben Cao Jing"، ويستخدم على نطاق واسع لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية (Ma et al., 2013). وقد ركزت الدراسات الحديثة على آثاره الوقائية للقلب، وخاصة تلك المتعلقة بتحسين استقلاب الطاقة. يمارس مستخلص Astraragali Radix (ARE) تأثيرًا وقائيًا للقلب ضد احتشاء عضلة القلب الناجم عن ربط LAD عن طريق تصحيح مستويات FFA وحمض البيروفيك (PA) وحمض اللاكتيك (LA) في أنسجة عضلة القلب والمصل، وبالتالي إنتاج المزيد من الطاقة (Jin et al) ، 2014). يتم استخراج استراجالوسيدس تقريبًا من استراجالي راديكس. أظهر استراغالوسايد (5 ملغم / كغم / يوم، ip) تأثيرات وقائية من خلال إعادة توازن التوازن داخل الخلايا Ca 2+ وتنظيم استقلاب الطاقة في إصابة نقص تروية عضلة القلب الناجمة عن Iso. ومع ذلك، لم يتم بعد الإبلاغ عن آلية استراغالوسيدس (تشن وآخرون، 2006). تم الإبلاغ عن Astragaloside IV (AS-IV)، وهو مكون نشط بيولوجيًا رئيسيًا في astragalosides، لتحسين خلل وظائف القلب وتعديل استقلاب الطاقة في نموذج الفئران MI. يمكن التوسط في آلية التمثيل الغذائي من خلال تعزيز تعبير المركب V و ATP لوحدة دلتا الفرعية (ATP5D) (Cui et al.، 2018). حددت تجربة أخرى الأدوار الأيضية لـ ASIV في نقص تروية عضلة القلب وإصابة نقص التروية/ضخه. كما عزز AS-IV التعبير عن ATP5D و Complex V (Tu et al.، 2013). تشير هذه النتائج إلى أن AS-IV قد ينظم استقلاب الطاقة من خلال التنفس الميتوكوندريا. علاوة على ذلك، يمكن لـ AS-IV تعديل عملية التخليق الحيوي للطاقة. تشانغ وآخرون. (2015) وجد أن AS-IV يحسن ديناميكا الدم القلبية، والطاقة بوساطة

التخليق الحيوي، وتعبير ATP5D وPGC-1المنظم في إصابة القلب الناجمة عن Iso. في الخلايا العضلية البطينية للفئران حديثي الولادة (NRVMs)، يمكن التوسط في آلية الحماية القلبية لـ AS-IV من خلال تنظيم إشارة العامل النووي NF-kB/PGC-1a (Zhang et al., 2015). يتفاعل الجليكوجين سينسيز كيناز -3b (GSK-3b)، وهو بروتين كيناز سيرين/ثريونين، مع بروتينات الميتوكوندريا مثل PI3K-Akt، وPGC-1a، ووحدات فرعية من mPTP، والتي يلعب دورًا أساسيًا فيما يتعلق بالتكوين الحيوي للميتوكوندريا ونفاذية الميتوكوندريا واستقلاب الجليكوجين (Yang et al.، 2017a). فورمونونيتين هو مركب الايسوفلافونويد الرئيسي في راديكس استراجالي. قام فورمونونتين بتعزيز فسفرة GSK -3 b و Akt في خلايا H9c2 أثناء الحرمان من الجلوكوز في الأكسجين (OGD) وإعادة الأكسدة، وبالتالي تقليل نشاط GSK -3 b نحو فتح mPTP (Cheng et al.، 2016). Kaempferol، وهو فلافونويد طبيعي، موجود في Astragalus mongholicus Bunge وPanax ginseng CAMey. أظهر Kaempferol تأثيرات وقائية للقلب عبر مسار الميتوكوندريا ضد إصابة نقص التروية / ضخه في NRVMs. قد يتم التوسط في آليات حماية القلب بواسطة SIRT1 (Guo et al.، 2015). يمكن أن يكون عديد السكاريد Astragalus (AP).تحسين التخليق الحيوي للطاقة القلبية ومنع الإصابة بنقص تروية القلب الناجم عن الأيزومن خلال تنظيم عامل نخر الورم TNF-a/PGC-1 وهو تخليق حيوي للطاقة بوساطة الإشارات، سواء في الجسم الحي أو في المختبر. من بينها، زاد كل من ATP5D، وPGC-1a، وإيزوفورم البيروفات ديهيدروجينيز كيناز 4 (PDK4)، مما يعني أن AP قد يكون مرتبطًا باستقلاب الطاقة (Luan et al., 2015).

باناكس الجينسنغ كامي. (RG)

Panax ginseng CAMey. (Radix ginseng)، المعروف أيضًا باسم Ren Shen، معروف جيدًا بتأثير "Qi-Replenishing" في الطب الصيني التقليدي وهو مدرج كعشب من الدرجة الأولى في "Shen Nong Ben Cao Jing". في العقد الماضي، ظهرت المكونات النشطة التمثيلية لـ Radix ginseng (بما في ذلك Ginsenoside Rb1، وGinsenoside Rd، وGinsenoside Rg1، وGinsenoside Rg5، وPanax ginseng).السكاريد، والجينسينوسيدات الكلية) ثبت أنهما يمارسان تأثيرات كبيرة على استقلاب الطاقة. ثبت أن Ginsenoside Rb1 (Rb1)، وهو مكون فعال رئيسي في Panax ginseng، يعدل استقلاب الطاقة في نقص تروية عضلة القلب وإصابة ضخه، والتضخم، وحتى HF (Zheng et al.، 2017). في نماذج الفئران لاحتشاء عضلة القلب، يمكن أن يزيد Rb1 من التعبير عن الميتوكوندريا ATP5D والمعقد V (Cui et al.، 2018). في إصابة نقص التروية/إعادة التروية، قام Rb1 بتقليل أحجام الاحتشاء، وتثبيط فتح mPTP، واستعادة MMP، وتنظيم تعبير p-AKT وp-GSK-3b. تشير هذه النتائج إلى أن التأثيرات الوقائية لـ Rb1 ضد إصابة عضلة القلب الناجمة عن I / R قد تترافق مع حماية وظيفة الميتوكوندريا (Li et al.، 2016b). وبالمثل ، يمكن لـ Rb1 حماية خلايا عضلة القلب وتعديل استقلاب الطاقة ضد إصابة عضلة القلب الناجمة عن I / R عبر مسار إشارات RhoA (Cui et al.، 2017). Ginsenoside Rd (Rd) هو مستخلص نشط بيولوجيًا آخر من Panax ginseng CAMey. وانغ وآخرون. (2013) وجد أن Rd يمارس تأثيرات وقائية للقلب عن طريق تثبيت MMP وتخفيف إطلاق سيتوكروم الميتوكوندريا c في نقص تروية عضلة القلب / إصابة ضخه. باعتباره مركبًا رئيسيًا من الجينسنغ Radix، يقوم Ginsenoside Rg1 (Rg1) بتعديل استقلاب الطاقة في إصابة نقص التروية/إعادة التروية من خلال تعزيز محتوى ATP ونشاط مجمعات السلسلة التنفسية للميتوكوندريا، والتي قد تكون مرتبطة جزئيًا بارتباطها بـ RhoA وما يترتب على ذلك من تثبيط RhoA / مسار الصخور (لي وآخرون، 2018 ب). في المختبر، مارس علاج Rg1 (12.5 مم) تأثيرًا وقائيًا للقلب من خلال تنظيم ديناميكيات الميتوكوندريا وتم تحقيقه من خلال تعديل إنزيم هيدروجيناز الغلوتامات (GDH) وخلل تنظيم MFN2. ومع ذلك، لم يكن لـ Rg1 أي آثار كبيرة على MFN1 وOPA1 وDrp1 (Dong et al., 2016). الميتوكوندريا هيكسوكيناز-II (HK-II)، باعتباره جزيءًا رئيسيًا في تحلل السكر، يمكن أن يحافظ على سلامة الميتوكوندريا ويمنع موت الميتوكوندريا (روبرتس ومياموتو، 2015). قام Ginsenoside Rg5 (Rg5) بتحسين إصابة عضلة القلب الإقفارية الناجمة عن الأيزو عن طريق تثبيط أكسدة الأحماض الدهنية وتنظيم اختلال توازن ديناميكيات الميتوكوندريا. قد يؤدي Rg5 إلى تحسين الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا عن طريق تنظيم ربط الميتوكوندريا HKII وتقليل تجنيد Drp1 في الميتوكوندريا عبر تنشيط Akt (Yang et al.، 2017c). كان لباناكس الجينسنغ عديد السكاريد (PGP) تأثيرات وقائية للقلب ووظيفة الميتوكوندريا المحمية في إصابة عضلة القلب I / R. في المختبر، قلل PGP من إطلاق سيتوكروم الميتوكوندريا c، وحافظ على MMP، واستعاد التنفس الميتوكوندريا (Zuo et al., 2018). تم الإبلاغ عن الجينسينوسيدات الكلية (TGS) من RG لتعزيز استقلاب الطاقة عن طريق زيادة استقلاب الجلوكوز وتنشيط التعبير البروتيني المرتبط بدورة TCA في عضلة القلب الإقفارية للفئران (Wang et al.، 2012).

رهوديولا الوردية L. (RR) ثبت أن رهوديولا الوردية L.، وهو نبات معروف في التبت، يعالج مجموعة متنوعة من أمراض القلب والأوعية الدموية، بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية، وعدم انتظام ضربات القلب، والذبحة الصدرية (يو وآخرون، 2014؛ ليو وآخرون). آل، 2016). ساليدروسيد (SAL) هو المكون الرئيسي المستخرج والمنقى من الروديولا. تشانغ وآخرون. (2016) أفاد أن SAL كان له تأثيرات وقائية للقلب من خلال تنظيم استقلاب الطاقة في إصابة عضلة القلب الناجمة عن انسداد الشريان التاجي. قامت SAL بتحسين محتوى ATP والجليكوجين من خلال محور AMPK/PGC-1 ومسارات إشارات AMPK/NFkB (Chang XY et al., 2016).

غانوديرما لوسيدوم (GL)

غانوديرما لوكيدوم (فطر ريشي)، المعروف شعبيا باسم لينغزي في البلدان الآسيوية، له تأثيرات مضادة للأكسدة ووقائية للقلب. مستخلص غانوديرما لوكيدوم يخفف من إصابة نقص تروية عضلة القلب عن طريق تحسين خلل الميتوكوندريا في فئران احتشاء عضلة القلب المستحثة. قد تكون الآلية مرتبطة بأنشطة إنزيمات دورة TCA ومجمعات السلسلة التنفسية للميتوكوندريا مثل المجمعات الأول والثاني والثالث والرابع (سودهيش وآخرون، 2013). يعتبر عديد السكاريد غانوديرما أتريوم (PSG-1) أحد المكونات النشطة بيولوجيًا الرئيسية في غانوديرما لوسيدوم. لي وآخرون. (2010) أفاد أن باريس سان جيرمان -1 يحمي الخلايا العضلية القلبية عن طريق مسارات الميتوكوندريا في إصابة NRVM الناجمة عن نقص الأكسجة/إعادة الأكسدة. قام PSG -1 بتخفيض إطلاق السيتوكروم c من الميتوكوندريا إلى السيتوسول ومستويات MMP المحسنة (Li et al.، 2010).

جينوستيما بنتافيلوم (ثونب) ماكينو (GPM)

باعتباره أحد أدوية Qi المجددة، فإن Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino له تأثيرات مضادة لارتفاع ضغط الدم، ومضادة لفرط شحميات الدم، ومضادة للالتهابات، ومضادة للشيخوخة (Zhang et al., 2018a). Gypenosides (GP) هي الصابونينات الرئيسية في Gynostemma pentaphyllum، والتي تمتلك تأثيرات وقائية للقلب في الفئران التي تعاني من احتشاء عضلة القلب. يو وآخرون. (2016) وجد أن GP قلل بشكل كبير من حجم احتشاء عضلة القلب ووظيفة الميتوكوندريا المحمية في إصابة نقص تروية عضلة القلب. عزز GP مستويات ATP، والأنشطة الأنزيمية المنظمة لسلسلة تنفس الميتوكوندريا، وحافظ على سلامة غشاء الميتوكوندريا (Yu et al., 2016).

سيستانش توبولوسا الطبيعي لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية PHGS75% ECH 30% ACT 12%