السمة المميزة الناشئة عن الأورام الدبقية المكروية في التهرب من المناعة: مفهوم أساسي ، الجزء 2

حساسية الخلايا التائية

لقد ثبت أن GBM يستنفد الخلايا التائية ويزيل حساسيتها لوجود الورم [103]. استندت هذه النظرية إلى النتائج في حالات عدوى فيروس التهاب المشيمة اللمفاوي المزمن [104 ، 105] ، ولكن ثبت الآن حدوثها في السرطان أيضًا [106]. تم تنظيم العديد من المستقبلات المثبطة بعد التعرض المزمن للمستضد [107]. تمنع مثبطات نقطة التفتيش الإشارات المثبطة التي تنظم الخلايا الليمفاوية ؛ من بين المستقبلات المثبطة لنقطة التفتيش المناعية الخاضعة للتنظيم ، البروتين 4 المرتبط بالخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLA -4) و PD -1 و PD-L1 (الشكل 2) ، والتي تمت الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية كعلاج للسرطان يعتمد على الخلايا التائية [108].

أولاً ، المناعة هي أحد أنظمة الدفاع الرئيسية في أجسامنا ضد العدوى والأمراض. عندما يعمل جهاز المناعة لدينا بشكل صحيح ، يمكنه تحديد وتدمير الفيروسات والبكتيريا بشكل فعال ، وحماية أجسامنا منها. ومع ذلك ، عندما يضعف جهاز المناعة لدينا ، فإننا نصبح عرضة لمجموعة متنوعة من الأمراض ، بما في ذلك التهاب السحايا المشيمية.

لذلك ، فإن الحفاظ على مناعة كافية أمر مهم للغاية لمنع التهاب السحايا المشيمية. هناك بعض الطرق لتحسين المناعة ، مثل عادات الأكل الجيدة ، والراحة الكافية ، والتمارين المعتدلة ، وتقليل التوتر ، والإقلاع عن التدخين ، وما إلى ذلك. بالإضافة إلى ذلك ، يمكننا أيضًا منع بعض الأمراض من خلال التطعيم ، بما في ذلك التهاب المشيمة.

بالطبع ، إذا كنت مصابًا بالفعل بالتهاب المشيمة ، فإن العلاج المبكر مهم جدًا أيضًا. يمكن أن يؤدي اتخاذ تدابير العلاج في الوقت المناسب إلى تقصير مدة المرض وتقليل حدوث العواقب. في الوقت نفسه ، انتبه للراحة ، والحفاظ على التغذية الجيدة ، واتباع نظام غذائي لمساعدة الجسم على التعافي بسرعة.

في الختام ، يرتبط التهاب المشيمة ارتباطًا وثيقًا بالمناعة. يعتبر الحفاظ على المناعة الكافية والتدابير الوقائية وسائل مهمة للوقاية من التهاب السحايا المشيمية. في الوقت نفسه ، بالنسبة للمرضى الذين يعانون بالفعل ، فإن العلاج المبكر أمر بالغ الأهمية أيضًا. دعونا نولي اهتمامًا بالصحة ونحافظ على نمط حياة جيد ونمنع الأمراض ونعالجها ونرحب بمستقبل مشرق. من وجهة النظر هذه ، يمكن لـ Xu Ya الخاص بنا تحسين المناعة ، ويمكن أن يحسن الثبات المناعة بشكل كبير لأن معجون اللحوم له أيضًا تأثيرات مضادة للفيروسات ومضادة للسرطان ، والتي يمكن أن تعزز قدرة الجهاز المناعي على القتال وتحسين مناعة الجسم.

انقر فوق الفوائد الصحية من cistanche

PD -1 هو مستقبل سطحي يعمل كنقطة فحص مناعية. يتم التعبير عن هذا المستقبل على سطح الخلايا التائية المنشطة ، والخلايا القاتلة الطبيعية ، والخلايا اللمفاوية البائية ، والضامة ، والـ DC ، والخلايا الوحيدة [109]. يثبط PD -1 الأنشطة الالتهابية للخلايا المناعية عند ربطها بالربيطة ، PD-L1 [110]. فحص Nduom وزملاؤه التعبير عن PD-L1 في 94 مريضًا واكتشفوا أنه عامل تنبؤ ضعيف لـ GBM [111]. ومع ذلك ، استخدم وانج وزملاؤه بيانات النسخ لتقييم 976 عينة من الورم الدبقي واكتشفوا أن تعبير PD-L1 كان مرتبطًا بشكل إيجابي بتصنيف منظمة الصحة العالمية للورم الدبقي الأعلى (الشكل 3) [112].

يبدو أن فوسفوينوزيتيد 3- كيناز (PI3K) و AKT [113] والهدف الثديي للراباميسين (mTOR) يؤثران على تعبير PD-L1 (مسار PI3K / AKT / mTOR) [114]. بالإضافة إلى ذلك ، يُعرف هذا المسار بقدرته على تعديل الخصائص الأخرى للسرطان لتحسين بقاء الورم على قيد الحياة [115]. كما أشارت دراسة أجريت على أورام انسجة الجهاز الهضمي ، يُعتقد أن PD -1 / PD-L1 يعزز CD8 بالإضافة إلى موت الخلايا المبرمج [116]. مسار إشارات MAPK هو آلية إرسال تساهم في خصائص تثبيط المناعة للورم الدبقي. سلط البحث الأخير مزيدًا من الاهتمام على العلاقة بين محور PD -1 / PD-L1 ومسار MAPK. أظهر Stutvoet وزملاؤه أن تثبيط مسار MAPK يقلل من تحريض بروتين PD-L1 في خلايا سرطان الرئة بواسطة عامل نمو البشرة (EGF) والإنترفيرون (IFN) [117]. في الواقع ، IFN- الذي تطلقه الخلايا الليمفاوية المتضخمة للورم (TIL) هو منشط قوي لتعبير PD-L1 في الورم الدبقي [108].

تجنيد الخلايا التائية المثبطة للمناعة باستخدام الكيماويات

CXCR2 و CXCL8 هما من أكثر أنواع الكيماويات انتشارًا في البيئة الدقيقة للورم الدبقي [118]. تم العثور على أن تنظيم كل من مستقبلات الكيموكين مرتبط بنتيجة سيئة [118]. تعبر GBMs عن مستويات عالية من CXCR2 والتي تُعرف في الغالب بدورها في تكوين الأوعية [119]. من ناحية أخرى ، يؤدي CXCL8 إلى تثبيط المناعة المحلي والنظامي [120] مما يمكّن GBM من التهرب من المراقبة المناعية للمضيف. يرتبط التثبيط المناعي الجهازي المرتبط بـ GBM بزيادة الخلايا التائية المثبطة للمناعة ، مثل Tregs والخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي (MDSCs) [121 ، 122]. تمارس MDSCs تأثيرها عن طريق قمع تكاثر الخلايا التائية وتنشيطها. تنظم MDSCs الاستجابات الالتهابية في السكان العاديين ، وبالتالي ، تمنع أمراض المناعة الذاتية [123 ، 124]. تم إظهار تعبير CXCL8 بواسطة GBM لتنظيم دخول MDSCs في بيئة الورم عبر مستقبل CXCR2 [125].

الخلايا التائية التنظيمية (Tregs) وموت الخلايا المبرمج للخلايا التائية

أثبتت العديد من الدراسات حول العديد من أشكال السرطان أن Tregs متورطة في كبت المناعة [126 ، 127]. Tregs هي جزء فسيولوجي من CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية التي تثبط وظيفة الخلايا T و B [128 ، 129] ، وستة DCs مختلفة [130-132] ، وحيدات أو بلاعم [132] ، وخلايا NK [133 ، 134]. Tregs الوظيفية تعبر عن CD4 plus و CD25 plus و Foxp3 [126]. داخل البيئة الدقيقة للورم الدبقي ، يتم تقليل عدد ووظيفة خلايا CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية ، مع وجود نسبة عالية بشكل غير طبيعي من خلايا Tregs [135].

شوهدت زيادة تعتمد على الوقت في Tregs في أورام المخ في بحث في الجسم الحي [136]. عزل حسين وزملاؤه الخلايا المناعية من أنسجة ورم أرومي دبقي وتمييزها لتحديد أنماطها الظاهرية [26]. اكتشفوا أن CTL النوعي للورم الدبقي كان النمط الظاهري CD8 plus و CD25− ، مما يشير إلى أنهم غير نشطين. كانت غالبية الخلايا التائية في الورم الدبقي عبارة عن CD4 plus ، مما يشير إلى هيمنة Treg ، كما يتضح من التلوين الإيجابي داخل الخلايا لـ Foxp3 [26]. قارنت دراسة أخرى GBM وأنسجة المخ الطبيعية واكتشفت أن CD4 بالإضافة إلى CD25 بالإضافة إلى Foxp3 بالإضافة إلى Tregs كانت موجودة فقط في أنسجة GBM [137]. يدفع الكيميائي CXCR2 هجرة تريج إلى البيئة الدقيقة للورم الدبقي [138].

ثبت أن خلايا Tregs تؤدي إلى موت الخلايا التائية في المختبر. نمت الخلايا التائية مع خلايا تريجس لمدة 72 ساعة وتم إثبات موت الخلايا المبرمج باستخدام المجهر الإلكتروني النافذ [139]. تم تقديم العديد من الفرضيات لشرح كيفية تحفيز الخلايا Tregs لموت الخلايا التائية ، بما في ذلك التنشيط غير المناسب للخلايا التائية [140-142] وحرمان الخلايا التائية من السيتوكينات [139]. تفضل الطريقة الأولى الاستماتة العدوانية ، بينما تفضل الطريقة الثانية الاستماتة الهادئة. تم اكتشاف موت الخلايا المبرمج الناجم عن الحرمان من السيتوكين قبل السريرية عندما قامت السيتوكينات المؤيدة للبقاء بحماية الخلايا التائية ضد موت الخلايا المبرمج. بالإضافة إلى ذلك ، تبين أن الخلايا التائية تموت تدريجيًا خلال 3-4 أيام بدلاً من الموت الفوري كما هو الحال في التحلل الخلوي. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر تحقيق في المختبر أن تركيز السيتوكينات كان أقل في الثقافات التي تحتوي على Tregs منه في الثقافات التي تحتوي على الخلايا التائية الضابطة [139].

طريقة أخرى للخلايا التائية للخضوع لموت الخلايا المبرمج هي عبر مسار Fas. تعبر GBM عن رابط Fas (CD95L) على سطحه ، مما يؤدي إلى موت الخلايا التائية عند الارتباط بـ Fas (CD95 / APO -1) على الخلايا التائية [143]. موت الخلايا المبرمج بوساطة فاس هو مفهوم راسخ لموت الخلايا. عندما يرتبط Fas بروابطه ، فإنه يجند البروتينات المرتبطة بـ Fas إلى DD (FADD). هذا البروتين مسؤول عن موت الخلايا عن طريق تجنيد caspase -8 و caspase -10 [144]. تحدث طريقة أخرى لاستماتة الخلايا التائية عندما يتفاعل CD70 الموجود على خلايا GBM مع CD27 على الخلايا التائية. وقد ثبت أن تثبيط هذا الاتصال يحمي جزئيًا الخلايا التائية من الموت الناجم عن خلايا GBM [145].

المصفوفة خارج الخلية

تحتوي العديد من الأورام الصلبة على جزيئات مصفوفة خارج الخلية وفيرة ، بما في ذلك الكولاجين الليفي ، والفيبرونيكتين ، والإيلاستين ، واللامينين [146]. يتكون ما يصل إلى 60 في المائة من كتلة العديد من الأورام من مصفوفة خارج الخلية [146]. الخلايا السرطانية نفسها ، ولكن إلى حد أكبر ، الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs) هي مصدر هذه الجزيئات ECM [147]. تدعم CAFs الخلايا السرطانية عبر عامل مشتق من الخلايا اللحمية الباراكرين -1 (SDF1) وتحويل إشارات بيتا لعامل النمو (TGF) ، مما يساهم ليس فقط في النمط الظاهري للورم الخبيث عن طريق دفع الانتقال الظهاري إلى اللحمة المتوسطة (EMT) ، ولكن أيضًا تحفيز إنتاج الكولاجين وجزيئات ECM الأخرى [148].

يمكن أن يقسم ملف التعبير الجزيئي العديد من السرطانات التي تنشأ من نفس النسيج [148]. توفر هذه الأنواع الفرعية الجزيئية قدرًا كبيرًا من المعلومات المتعلقة بعملية التمثيل الغذائي للورم ، وعدم تنظيم مسار البقاء على قيد الحياة والاستماتة ، ووجود أو عدم وجود بروتينات معينة [148]. في العديد من السرطانات ، يعد المظهر الجانبي للتعبير عن الجينات المرتبطة بـ ECM أيضًا عاملاً تنبؤيًا قيمًا [148]. بالإضافة إلى علامات قمع المناعة ، يرتبط التعبير العالي لـ Col3a1 و Col4a1 و Col5a2 بسوء التشخيص في الورم الأرومي الدبقي [148].

حتماً ، يؤثر حدوث النقائل على خيارات العلاج والنتائج العلاجية. يرتبط EMT بزيادة ورم خبيث ومقاومة كيميائية. يرتبط EMT في السرطان بتطوير خصائص شبيهة بالخلايا الجذعية [149]. إن فقدان الاستقطاب الظهاري ، المرتبط بتثبيت الطبقات الظهارية على الغشاء القاعدي ، هو سمة من سمات EMT [149]. علاوة على ذلك ، كان لـ ECM دور في غزو الورم الدبقي. بروتينات بروتيوغليكان كبريتات شوندروتن الغليكوزيلاتي (CSPGs) ، وهي مكون رئيسي من ECM في الدماغ تساهم في إحداث غزو الورم الدبقي.

إكسوسومات

تلعب Exosomes دورًا حيويًا في التهرب من المناعة والحث على تطور الورم. Exosomes ، التي تطلقها DCs ، تعبر عن الورم أو المستضدات المنشطة لتنشيط استجابات الخلايا التائية السامة للخلايا [32]. بحثت الدراسات السابقة في الدور الحاسم للإكسوسومات المشتقة من الورم ضد المناعة. تميل Exosomes ، المنبعثة من DCs المعطلة ، إلى أن يكون لها تأثير أكبر في ظل نقص الأكسجة. تحفز Exosomes المنبعثة من الخلايا الجذعية الوسيطة المشتقة من نخاع العظم ناقصة التأكسج (BMSCs) في TEM غزو الخلايا السرطانية والانتقال الظهاري واللحمة المتوسطة [150]. تساهم Exosomes أيضًا في انتشار وغزو وهجرة الخلايا البطانية للوريد السري البشري في سرطان الخلايا الحرشفية المريئي تحت نقص الأكسجة [151]. في الأورام الدبقية ، أظهرت دراسة حديثة أن connexins 43 الخارجية (Cx43) تساهم في تكوين الأوعية الدموية للورم الدبقي بوساطة exosomes تحت نقص الأكسجة [152]. علاوة على ذلك ، فإن الإكسوزومات المشتقة من الورم الأرومي الدبقي ناقصة التأكسج تعطل نفاذية الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​[153].

مناقشة

بشكل عام ، الأخطاء في جينوم الخلية هي سبب تطور وتشكيل الخلايا الورمية. تحتوي البيئة الدقيقة للورم على عدة عوامل تعزز نموه وتديمه. بالإضافة إلى ذلك ، فإن مقاومة العلاجات التطبيقية هي أيضًا نتيجة لعدم تجانس الورم وتغيراته المستمرة [154 ، 155]. ومع ذلك ، فقد طور السرطان العديد من آليات التهرب من المراقبة المناعية. وتشمل هذه تجنب الاعتراف من خلال التنظيم السفلي لـ MHC ، ووظيفة DC المعطلة ، و TAMs المثبطة للمناعة ، وتثبيط الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، وحساسية الخلايا التائية ، وتوظيف الخلايا التائية المثبطة للمناعة باستخدام الكيماويات ، والخلايا التائية التنظيمية (Tregs) ، موت الخلايا المبرمج للخلايا التائية والمصفوفة خارج الخلية. العديد من هذه الآليات تساعد على التقدم ، وخلق بيئتها لتطور الخلايا ، وموت الخلايا في بيئتها الملائمة [156-158]. على غرار أنواع السرطان الأخرى ، تضعف الأورام الدبقية جهاز المناعة من خلال مسارات مختلفة.

تلعب القدرة المثبطة للمناعة دورًا حيويًا في بقاء الورم الدبقي. تم العثور على IL -10 و IL -6 و TGF و PGE -2 على أنها عوامل مثبطة للمناعة في البيئة الدقيقة للورم الدبقي. بالإضافة إلى ذلك ، فإن وجود GARP ، وهو جزيء سطحي ، يسمح للورم الدبقي بالبقاء على قيد الحياة لفترة أطول من خلال تنشيط خلايا Treg [53 ، 112]. علاوة على ذلك ، يتطور الورم الناجم عن الورم الدبقي عن طريق إضعاف سلامة BBB. سيؤدي هذا إلى تسريع تكون الأوعية الدموية وضعف الشرايين مما يؤدي إلى نقص الأكسجة وتعزيز نمو الورم [١٥٣ ، ١٥٩]. كما تسبب الورم الدبقي في اضطراب EC نتيجة VEGF [43 ، 44]. غالبًا ما تكون كل هذه المسارات مترابطة ، مما يؤدي إلى حلقة مفرغة تعزز بقاء الورم الدبقي وتطوره. إن فهم ما يحدث داخل البيئة الدقيقة للورم الدبقي والآليات المسؤولة عن تطور الورم الدبقي وتطوره سيكشف كيف يمكن للورم الدبقي أن يحمي نفسه من جهاز المناعة.

مفهوم العلاج المناعي لـ GBM

يرتبط انخفاض تعبير MHC في GBM بشكل متكرر بتشخيص أسوأ. يُعزى تقليل تنظيم MHC-I سابقًا إلى خلل التنظيم الوراثي والنسخ المتضمن في تثبيت NFkB والعوامل التنظيمية للإنترفيرون (IRFs) وعائلة مستقبلات NODlike التي تحتوي على نطاق CARD الذي يحتوي على البروتين 5 (NLRC5). من المحتمل أن تكون حالات عدم التنظيم هذه قابلة للعكس ، مما يعني إمكانية عكس تنظيم MHC-I في السرطان. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يؤدي تثبيط STAT3 وتنشيط اللدغة والعلاج الكيميائي والإشعاع إلى تحفيز تعبير MHC-I [160]. ومع ذلك ، هناك عدد قليل من التجارب التي تستهدف MHC-I في الأورام الدبقية.

كما ذكرنا سابقًا ، فإن انتشار DC الضعيف سيؤدي إلى إضعاف وظيفة CTL [45]. لقاحات DC (DCVs) هي نوع من العلاج المناعي الذي يهدف إلى تعزيز أنشطة DC. تتألف DCVs من APCs منشطة مناعية تم إنشاؤها في المختبر باستخدام حيدات CD14 المزروعة باستخدام GM-CSF و IL -4. باختصار ، DCVs هي DCVs محملة بمستضدات الورم وحقنها في المريض [161]. تم استخدام محللة الورم الذاتية أو الخلايا السرطانية المستنبتة من العينات الجراحية أو الخلايا السرطانية الذاتية المشععة أو الحمض النووي الريبي للورم أو الببتيدات المرتبطة بالورم كمستضدات. في تجربة لقاح المرحلة الثانية من GBM ، ذكر ويلر وزملاؤه أن 53 بالمائة من مرضى GBM أظهروا زيادة قدرها 1. 5- ضعف في استجابة السيتوكين بعد التطعيم. يتمتع المستجيبون للتحصين بمتوسط ​​بقاء أطول من غير المستجيبين (642 يومًا و 430 يومًا) [162]. هناك حاجة إلى تجربة سريرية كبيرة من المرحلة الثالثة لتأكيد فعالية DCV وسلامتها في الورم الدبقي ، حيث تم أيضًا نشر النتائج التي تنفي فوائدها [162].

في الأورام الدبقية ، تهيمن الضامة M2 الداعمة للورم على تسلل TAM. نظرًا لأن TAMs تتطلب عامل تحفيز المستعمرة (CSF) للتمايز والبقاء على قيد الحياة ، فقد تم استخدام BLZ945 ، وهو مثبط CSF -1 ، لاستهداف TAMs في نماذج GBM للفئران. يمكن أن يؤدي تثبيط CSF -1 إلى تقليل كمية الضامة M2 ، مما يؤدي إلى انحدار الورم [163]. PLX3397 هو مثبط CSF -1 يمكنه عبور BBB وتقليل TAMs ، مما يؤدي إلى التخفيف من غزو الورم في نماذج الفئران من GBM [163]. قد يكون العلاج المناعي الذي يستهدف TAMs مفيدًا في علاج ورم أرومي دبقي. ومع ذلك ، في الوقت الحالي ، لا تزال هذه الطريقة العلاجية مقصورة على النماذج في الجسم الحي [162].

تتمتع الخلايا القاتلة الطبيعية بتأثيرات كبيرة مضادة للأورام ، خاصةً عند انخفاض وظيفة CTL. على الرغم من أن عدد الخلايا القاتلة الطبيعية في GBMs يعتبر منخفضًا ، إلا أنها احتفظت بالنشاط السام للخلايا [80]. يمكن تحسين قدرة الخلايا القاتلة على تحلل الورم من خلال مواجهة تثبيطها ، أي من خلال قطع الارتباط بين جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير ومستقبلات الغلوبين المناعي القاتلة (KIRs) [95]. أظهر إيشيكاوا وزملاؤه انخفاضًا في حجم الورم باستخدام خلايا NK ذاتية. بالإضافة إلى ذلك ، اقترحوا أن هذه الاستجابة يمكن تعزيزها من خلال الجمع بين الخلايا القاتلة الطبيعية الذاتية مع جرعة IL -2 أو العلاج الإشعاعي [164]. خيار آخر هو استخدام الخلايا القاتلة الطبيعية الخيفية ، والتي تنشأ من متبرع غير ذي صلة ومجهزة بمستقبل KIR غير قادر على التعرف على جزيئات الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير. في خلايا NK الخيفية ، لا يتعرف مستقبل KIR على جزيئات MHC الورمية ، مما يؤدي إلى عدم تثبيط الخلايا القاتلة الطبيعية [95].

تمت دراسة العلاجات المضادة لـ CTLA -4 و Anti-PD -1 بشكل أساسي في الخلايا التائية لتأثيراتها المناعية المباشرة (الشكل 2). نظرًا لأدوارها كنقطة تفتيش مناعية ، يُفترض أن العلاجات التي تستهدف CTLA -4 و PD -1 قادرة على "تحرير" الخلايا التائية من التثبيط لمحاربة الخلايا السرطانية. CTLA -4 (CD152) هو مستقبل مثبط يقلل من تنظيم وظيفة الخلايا التائية [165 ، 166]. يتم التعبير عن هذا المستقبل بشكل أساسي على Tregs ولكن قد يتم تنظيمه على مجموعات فرعية أخرى من الخلايا التائية في حالات مرضية ، مثل السرطان. يثبط CTLA -4 جهاز المناعة بشكل غير مباشر عن طريق تثبيط الإشارات عبر مستقبل التحفيز المشترك CD28. يقلل CTLA -4 الاستجابات المناعية للمستضدات الضعيفة مثل المستضدات الذاتية ومستضدات الورم عن طريق زيادة عتبة تنشيط الخلايا التائية [167]. يرتبط PD -1 بـ PD-L1 بشكل أساسي في الإشارات المناعية المثبطة. على الرغم من أن غالبية الخلايا التائية المنتشرة تفتقر إلى PD -1 ، إلا أنه يمكن تحفيز تعبيرها عن طريق التعرض للسيتوكينات ، مثل IL -2 ، IL -7 ، IL -15 ، IL { {25}} و TGF- [167].

المستضدات الجديدة ، التي تتكون من طفرات ترميز البروتين الخاصة بالورم ، تحفز المناعة ويمكن أن تعمل كمستضدات نقية تساعد في رفض الورم. يوفر تنشيط الخلايا التائية وتحلل الورم اللاحق المدفوع بلقاحات المستضدات الجديدة إستراتيجية جذابة للطب الدقيق. تبدأ عملية تطوير التطعيم المخصص للمستضد الجديد بمقارنة البيانات الجينية الواردة من خلايا الدم وحيدة النواة (PBMCs) للمريض وأنسجة الورم المستأصلة [168]. بعد إعطاء التطعيمات المخصصة ، تتلامس APCs مع المستضدات المستحدثة الموجودة في اللقاح ، وبالتالي تبدأ عملية تقديم المستضدات الجديدة MHC [169]. يتم تشغيل الاستجابات المناعية التي تتوسطها الخلايا التائية عندما يتعرف مستقبل معين للخلايا التائية على مستضد جديد معين. بالإضافة إلى ذلك ، تتوسع هذه الخلايا اللمفاوية التائية الخاصة بالمستضدات الجديدة ، وتتحرك نحو موقع الورم ، ثم تدخل الورم لاحقًا. يمكن العثور على استجابات مناعية إيجابية لـ CD4 (مما يعزز الاستجابة المناعية) أو CD8 إيجابية (لها تأثير سام للخلايا). الخلايا السرطانية التي تم القضاء عليها تخلق استجابة ذاكرة مناعية تكيفية عن طريق إطلاق المستضدات الجديدة [170].

يتيح العلاج بالخلايا التائية التبني ، الذي يستلزم اختيار وتطوير استنساخ الخلايا التائية الخاصة بمستضد معين خارج الجسم الحي ، تعزيز المناعة النوعية للمستضد دون قيود في الجسم الحي مرتبطة بالتقنيات القائمة على اللقاح. في حين تم العثور على بعض الاستجابات السريرية في تجارب اللقاح ، فإن اتساع استجابة الخلايا التائية المستحثة غالبًا ما يكون صغيرًا أو لا يمكن اكتشافه وكان له ارتباط ضعيف مع الاستجابات السريرية. بالمقارنة مع طرق التطعيم ، فإن إجراءات العلاج بالتبني قادرة على التحايل على القيود في الجسم الحي التي تحد من اتساع وشغف الاستجابة المستهدفة. يمكن اختيار الخلايا التائية ذات الخصوصية والوظيفة والألفة للورم في المختبر ثم توسيعها لتحقيق ترددات الدم المحيطية في الجسم الحي والتي تكون أعلى من تلك التي تم تحقيقها بواسطة أنظمة التمنيع الحالية والمتوافقة مع المستويات المتوقعة لتكون مطلوبة التوسط في القضاء على الورم في نماذج علاج أورام الفئران [171].

في البلدان النامية ، نظرًا لقدرتها على اكتساب ومعالجة وتقديم المستضدات للخلايا التائية ، فهي عنصر حاسم في التحصين. بينما تكتسب البلدان النامية غير الناضجة في الأنسجة المحيطية مستضدات بسهولة ، ينتج عن عرض المستضد عادةً تحمل مناعي بسبب نقص جزيئات التكلفة [172]. يتم إحداث التحمل المناعي عن طريق مجموعة متنوعة من الطرق ، بما في ذلك حذف الخلايا التائية ونمو الخلايا Treg [173]. تحفز DC المحملة بالمستضدات التي تم تنشيطها (ناضجة) تمايز الخلايا التائية الخاصة بالمستضد إلى خلايا T المستجيبة ذات الأدوار المتميزة وملامح السيتوكين. يرتبط نضج التيار المستمر بمجموعة متنوعة من التغييرات الخلوية ، بما في ذلك (1) انخفاض نشاط التقاط المستضد ، (2) زيادة التعبير عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير السطحية وجزيئات التكلفة ، (3) اكتساب مستقبلات كيموكين مثل CCR7 التي توجه هجرتها ، و (4) القدرة على إفراز السيتوكينات المختلفة التي تنظم تمايز الخلايا التائية بما في ذلك IL -12 [174].

الوضع الحالي للعلاج المناعي للورم الدبقي

أظهر DCVax-L® ملف تعريف أمان حميدًا في دراسة المرحلة 3 ، حيث تم إجراؤه باستمرار في تجارب المراحل المبكرة السابقة ومجموعة كبيرة من المرضى. أظهرت دراسة أجراها Liau وزملاؤه أن 7 فقط من 331 مريضًا يعانون من نية العلاج (ITT) عانوا من أي أحداث سلبية من الدرجة 3 أو 4 والتي ربما كانت مرتبطة على الأقل بالعلاج. مع ملف تعريف الأمان هذا ، يبدو DCV واعدًا ويمكن دمجه مع مجموعة من العلاجات الأخرى ، بما في ذلك مثبطات نقطة التفتيش المناعية والعلاجات المستهدفة [175].

تُظهر مراجعة من كينيدي وزملائه أن TAMs في الورم الدبقي هو عدو هائل ، يتبنى حالة تنشيط متغيرة داخل البيئة المكروية للورم المحلي التي تتميز بنقص في وظائف المستجيب المضاد للورم ، وزيادة تنظيم الوسطاء المثبطين للمناعة ، والمشاركة في حلقات الورم من إشارات paracrine [176) ]. بالنظر إلى الدليل القاطع على أن TAMs تساهم بشكل كبير في إنشاء وصيانة كبت المناعة وتطور الورم ، فمن غير المرجح أن يتحقق العلاج المناعي الفعال سريريًا ضد الأورام الدبقية الخبيثة حتى نكتسب فهمًا أفضل لكيفية التأثير على وظيفة TAM في البيئة المكروية للورم المحلي [ 176].

خلص جولان وزملاؤه إلى أن العلاج المناعي بالخلايا القاتلة الطبيعية يبدو استراتيجية واعدة لعلاج مرضى GBM. علاوة على ذلك ، فإن استخدام التقنيات التي تزيد من الاتصال المباشر من خلية إلى خلية بين خلايا GBM وخلايا NK يمكن أن يحفز التأثير المضاد للورم [177].

استنتج ليو وزملاؤه أن هناك ارتباطًا بين تعبير CTLA -4 مع النتائج السريرية المرضية وحالة طفرة IDH في الأورام الدبقية. علاوة على ذلك ، كان CTLA -4 مرتبطًا بشكل إيجابي ببروتينات أخرى مرتبطة بالمناعة في الورم الدبقي. هناك حاجة لدراسات إضافية لاستكشاف الآليات الجزيئية التي تتوسط التعبير CTLA -4 في الأورام الدبقية والاستجابات للعلاج بمضادات CTLA -4 [178].

أصبح العلاج بالخلايا التائية CAR T نهجًا ثوريًا لعلاج الأورام الخبيثة في الدم وله إمكانات كبيرة لأورام المخ. ناقش لاند وزملاؤه الأهداف المختلفة للعلاج بالخلايا التائية CAR T ، ومن بينها EGFRvIII [179]. يعتبر EGFRvIII أكثر طفرات EGFR شيوعًا والتي تحدث في حوالي 45 بالمائة من مرضى GBM [179]. في الجسم الحي ، أظهرت الدراسة أن استهداف CAR T-Cell EGFRvIII أدى إلى تحسين بقاء الحيوان المعني ، وكذلك خفض حجم الورم. تم زرع الفئران مع خط خلية الورم الأرومي الدبقي إيجابي EGFRvIII [180].

القيود والتوجهات المستقبلية

يجب تأكيد خيارات المجموعة العلاجية المتعددة من خلال البحث السريري ، مما يجعل تحديد التركيبات العلاجية الفعالة أكثر صعوبة وتكلفة بشكل ملحوظ مع زيادة عدد العلاجات التي تستهدف الجوانب المختلفة من TME. لتحسين تشخيص الورم الدبقي عالي الجودة ، يمكن إدارة العلاجات الجديدة التي تستهدف جوانب متعددة من TME جنبًا إلى جنب مع العلاجات القياسية.

خاتمة

من خلال مجموعة متنوعة من الآليات ، تكون الأورام الدبقية عالية الجودة قادرة على التهرب من المراقبة المناعية. قد تكون هذه القدرة الاستثنائية أحد الأسباب وراء سوء تشخيص الورم الدبقي على الرغم من العلاجات المنتظمة. لذلك ، قد تؤدي الجهود المستقبلية لتطوير علاجات جديدة تستهدف في نفس الوقت مناطق متعددة من تفاعل الورم الدبقي عالي الجودة TME إلى نتائج أفضل من المعيار الحالي. تعد العلاجات الجديدة التي تستهدف على وجه التحديد آليات التهرب المناعي للورم الدبقي من أكثر المجالات الرائعة والواعدة في علم الأورام بالجهاز العصبي المركزي.

شكر وتقدير

غير قابل للتطبيق.

الكاتب الاشتراكات

مساهمات المؤلف في الدراسة وإعداد المخطوطة. التصور والتصميم ، جميع المؤلفين ؛ الكتابة - المسودة الأصلية ، MRA ، RM ، YH ، و AF ؛ كتابة ومراجعة وتحرير جميع المؤلفين ؛ الإشراف ، IBIH ، RIS ، JW ، و AF. اقتناء التمويل ، AF. كان لجميع المؤلفين حق الوصول الكامل إلى البيانات الواردة في الدراسة ويتحملون المسؤولية عن سلامة البيانات. كل الكتاب قراءة وافقت على المخطوط النهائي.

التمويل

حصل AF على منحة القيادة الأكاديمية من جامعة Padjadjaran ، باندونغ ، إندونيسيا. RM حاصل على جائزة صندوق إندونيسيا الوقفي للتعليم (Lembaga Pengelola Dana Pendidikan Republik Indonesia) ، وبالتالي ، قد تحصل على مكافآت مالية لنشر الأبحاث في المجلات المفهرسة Scopus.

توافر البيانات والمواد

يتم تضمين جميع البيانات التي تم إنشاؤها أو تحليلها خلال هذه الدراسة في هذه المقالة المنشورة (وملفات المعلومات التكميلية الخاصة بها).

الإعلانات

موافقة الأخلاق والموافقة على المشاركة

غير قابل للتطبيق.

الموافقة على النشر

غير قابل للتطبيق.

تضارب المصالح

الكتاب تعلن أنه ليس لديهم المصالح المتنافسة.

مراجع

Ostrom QT و Bauchet L و Davis FG و Deltour I و Fisher JL و Langer CE et al. وبائيات الورم الدبقي عند البالغين: حالة مراجعة علمية. نيورو أونكول. 2014 ؛ 16 (7): 896-913.

2. Louis D و Perry A و Relfenberger G و von Deimling A و Figarella-Branger D و Cavenee W وآخرون. تصنيف منظمة الصحة العالمية لعام 2016 لأورام الجهاز العصبي المركزي: ملخص. اكتا نيوروباتول. 2016 ؛ 131: 803.

3. De Groot JF. أورام دبقية عالية الجودة. التعلم المستمر مدى الحياة Neurol. 2015 ؛ 21: 332–44.

4. Walid MS، Smisson HF 3rd، Robinson JSJ. البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل بعد الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال. جنوب البحر المتوسط ​​ج .2008 ؛ 101: 971-2.

5. Vasievich EA ، Huang L. البيئة المكروية للورم القمعي: تحدٍ في العلاج المناعي للسرطان. مول فارم. 2011 ؛ 8 (3): 635–41.

6. Zhang X، Zhang W، Mao XG، Zhen HN، Cao WD، Hu SJ. استهداف دور الخلايا الجذعية للورم الدبقي في الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال. Curr Med Chem. 2013 ؛ 20 (15): 1974–84.

7. Gieryng A، Pszczolkowska D، Walentynowicz KA، Rajan WD، Kaminska B. البيئة المكروية المناعية للأورام الدبقية. التحقيق معمل. 2017 ؛ 97 (5): 498-518.

8. Zhou W، Chen C، Shi Y، Wu Q، Gimple RC، Fang X، et al. يؤدي استهداف الخلايا الجذعية المشتقة من الورم الدبقي إلى تعطيل حاجز الورم الدموي وتحسين فعالية العلاج الكيميائي. الخلية الجذعية للخلايا. 2017 ؛ 21 (5): 591- 603. e4.

9. هاناهان د ، واينبرغ را. بصمات السرطان. خلية [إنترنت]. 2 00 0 ؛ 100 (1): 57-70. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9.

10. هاناهان د ، واينبرغ را. بصمات السرطان: الجيل القادم. خلية. 2011 ؛ 144 (5): 646-74.

11. براون NF ، كارتر تي جيه ، Ottaviani D ، Mulholland P. تسخير جهاز المناعة في الورم الأرومي الدبقي. Br J السرطان. 2018 ؛ 119: 1171–81.

12. McKinnon C ، Nandhabalan M ، Murray SA ، Plaha P. الورم الأرومي الدبقي: العرض السريري والتشخيص والإدارة. BMJ. 2021 ؛ 374: رقم 1560.

13. Ozawa M ، Brennan PM ، Zienius K ، Kurian KM ، Hollingworth W ، Weller D ، et al. فائدة الأعراض وحدها أو مجتمعة للممارسين العامين في النظر في تشخيص ورم في المخ: دراسة الحالات والشواهد باستخدام قاعدة بيانات أبحاث الممارسة السريرية (CPRD) (2000-2014). BMJ مفتوح. 2019 ؛ 9 (8): e029686.

14. Brodbelt A، Greenberg D، Winters T، Williams M، Vernon S، Collins VP. الورم الأرومي الدبقي في إنجلترا: 2007-2011. Eur J السرطان. 2015 ؛ 51 (4): 533-42.

15. Stupp R و Hegi ME و Mason WP و van den Bent MJ و Taphoorn MJB و Janzer RC وآخرون. آثار العلاج الإشعاعي مع تيموزولوميد المصاحب والمساعد مقابل العلاج الإشعاعي وحده على البقاء على قيد الحياة في ورم أرومي دبقي في دراسة عشوائية المرحلة الثالثة: 5- تحليل عام لتجربة EORTC-NCIC. لانسيت أونكول. 2009 ؛ 10 (5): 459–66.

For more information:1950477648nn@gmail.com