الخلايا الجذعية الذاتية في التوازن والشيخوخة الجزء 1

خلاصةفي جميع الأنسجة والأعضاء البشرية تقريبًا ، توجد الخلايا الجذعية البالغة أو الخلايا الجذعية للأنسجة في موقع فريد ، أو ما يسمى مكانة الخلايا الجذعية أو ما يعادلها ، وتجدد الخلايا الوظيفية المتمايزة باستمرار. يمكن توسيع هذه الخلايا الجذعية الذاتية من أجل علاجات الخلايا باستخدام زراعة الخلايا خارج الجسم الحي أو استعادتها لإصلاح الأنسجة في الموقع من خلال تهريب الخلايا والتوجيه. في عملية الشيخوخة ، يمكن أن ينشأ عدم الكفاءة في آلية الشفاء التي تتم بوساطة الخلايا الجذعية الذاتية من مجموعة متنوعة من الإعاقات التي تتراكم في عمليات التجديد الذاتي للخلايا الجذعية ، ووظيفتها ، وقدرتها على التمايز ، والاتجار من خلال مسارات ذاتية مستقلة للخلايا (مثل التغيرات اللاجينية) أو المسارات الخارجية الجهازية. تبحث هذه المراجعة في استتباب الخلايا الجذعية الذاتية ، وخاصة الخلايا الجذعية لنخاع العظام ، واختلالها التنظيمي في المرض والشيخوخة ، وتناقش استراتيجيات التدخل الممكنة. تتم مراجعة العديد من العوامل المنهجية المؤيدة للشيخوخة والتجديد ، المعترف بها في التعايش المتغاير المزمن أو نماذج حيوانية سابقة لأوانها للشيخوخة ، كأهداف دوائية محتملة لمكافحة الشيخوخة من منظور بيئة صحية للخلايا الجذعية الذاتية. يتم مراجعة مجموعة متنوعة من التعديلات اللاجينية وبنيات الكروموسوم كمسار خلوي جوهري للشيخوخة والشيخوخة. كما تمت مراجعة الزيادة التدريجية في العبء الالتهابي أثناء الشيخوخة. أخيرًا ، تتم مناقشة إصلاح الأنسجة وتأثيرات مكافحة الشيخوخة لمادة Substance-P ، وهي ببتيد يحفز الاتجار بالخلايا الجذعية من نخاع العظام وتعديل الاستجابة الالتهابية ، كهدف مستقبلي لمكافحة الشيخوخة.

يمكن أن يزيد الجليكوزيد من cistanche أيضًا من نشاط SOD في أنسجة القلب والكبد ، ويقلل بشكل كبير من محتوى lipofuscin و MDA في كل نسيج ، ويزيل بشكل فعال العديد من جذور الأكسجين التفاعلية (OH- ، H₂O₂ ، إلخ) والحماية من تلف الحمض النووي الناتج عن ذلك. بواسطة OH- الجذور. جليكوسيدات Cistanche phenylethanoid لديها قدرة قوية على إزالة الجذور الحرة ، وقدرة تخفيض أعلى من فيتامين C ، وتحسن نشاط SOD في تعليق الحيوانات المنوية ، وتقليل محتوى MDA ، ولها تأثير وقائي معين على وظيفة غشاء الحيوانات المنوية. يمكن أن يعزز عديد السكاريد القارص نشاط SOD و GSH-Px في كريات الدم الحمراء وأنسجة الرئة للفئران المسنة تجريبياً الناتجة عن D-galactose ، وكذلك تقليل محتوى MDA والكولاجين في الرئة والبلازما ، وزيادة محتوى الإيلاستين ، تأثير الكسح الجيد على DPPH ، وإطالة وقت نقص الأكسجة في الفئران الشائخة ، وتحسين نشاط SOD في مصل الدم ، وتأخير التنكس الفسيولوجي للرئة في الفئران الشائخة تجريبياً مع التنكس المورفولوجي الخلوي ، أظهرت التجارب أن Cistanche لديه قدرة جيدة على مضادات الأكسدة وله القدرة على أن يكون دواءً لمنع وعلاج أمراض شيخوخة الجلد. في الوقت نفسه ، يتمتع إشنكوسايد في Cistanche بقدرة كبيرة على البحث عن الجذور الحرة لـ DPPH ويمكنه البحث عن أنواع الأكسجين التفاعلية ، ومنع تدهور الكولاجين الناجم عن الجذور الحرة ، وله أيضًا تأثير إصلاح جيد على تلف أنيون الثايمين الجذور الحرة.

انقر فوق Cistanche Herba

【لمزيد من المعلومات: george.deng@wecistanche.com / WhatApp: 86 13632399501】

الكلمات الدالةالخلايا الجذعية المكونة للدم · الخلايا الجذعية لنخاع العظام · الخلايا البطانية السليفة · الشيخوخة التجديد

1 المقدمة

الشيخوخة هي ظاهرة طبيعية تتميز بانخفاض تدريجي في وظائف الجسم المتجانسة والتجديدية ، بما في ذلك التدهور المرتبط بالعمر في وظائف الخلايا الجذعية [1]. كشفت الدراسات الحديثة بين الحيوانات الصغيرة والكبيرة والبشر عن تغيرات مرتبطة بالعمر في سمات الخلايا الجذعية ، وحجم تجمع الخلايا الجذعية ، وتنوع التمايز [2-4]. في كبار السن ، تتراكم التغيرات اللاجينية الذاتية في الخلايا الجذعية ، مما قد يتسبب في شيخوخة الخلايا الجذعية / السلف ويقلل من تجمع الخلايا الجذعية ووظيفة الخلايا الجذعية. أثبتت تجارب التعايش المتغاير المزمن بين الحيوانات الصغيرة والكبيرة وجود تغييرات مرتبطة بالعمر في البيئات النظامية والمحلية ، بما في ذلك عوامل التجديد الجهازي والعوامل المؤيدة للشيخوخة [5-7] ، والتي يمكن أن تتحكم في وظيفة وعمر الخلايا الجذعية الذاتية والجذعية. منافذ الخلية. بشكل أكثر بروزًا ، كشفت التجارب عن ارتفاع مرتبط بالشيخوخة في السيتوكينات الالتهابية والالتهاب المزمن [8-10] ، والتي يمكن أن تؤثر أيضًا على وظيفة الخلايا الجذعية ، ومكانة الخلايا الجذعية ، والاتجار بالخلايا الجذعية ، وتنوع التمايز. أشارت تلك التقارير حول الشيخوخة والأمراض التنكسية مثل مرض باركنسون ومرض الزهايمر والسكري وأمراض الأوعية الدموية المزمنة وهشاشة العظام إلى الروابط المحتملة بين حالة الخلايا الجذعية ومسببات المرض وبين حالة الخلايا الجذعية ومتوسط ​​العمر المتوقع.

في عام 2013 ، كارلوس لوبيز-أوتين وآخرون. [2] حددت وصنفت تسع علامات مميزة خلوية وجزيئية تساهم في عملية الشيخوخة: عدم الاستقرار الجيني ، استنزاف التيلومير ، التغيرات اللاجينية ، فقدان الانصمام البروتيني ، تحسس المغذيات غير المنظمة ، خلل الميتوكوندريا ، الشيخوخة الخلوية ، استنفاد الخلايا الجذعية ، وتغير الاتصال بين الخلايا. تتراكم معظم الأضرار والتدهور المرتبط بالعمر تدريجيًا بمرور الوقت ، وهو ما تمت دراسته على نطاق واسع في مجالات السرطان والأمراض الأيضية والأمراض التنكسية. على وجه الخصوص ، يمكن لمفهوم استنفاد الخلايا الجذعية ، من خلال المسارات الذاتية الخلوية المستقلة أو المسارات الخارجية ، أن يفسر العواقب التكاملية لأنواع متعددة من الضرر المرتبط بالشيخوخة وتراجع إمكانات التجدد [11 ، 12]. أظهرت فئران Progeroid وتجارب البارابيوسيس الحديثة باستخدام الفئران الصغيرة والكبيرة أن العوامل الجهازية مثل منشط عامل نمو خلايا الكبد (HGFA) المتوفر بكثرة في الفئران الصغيرة يمكن أن يعكس التدهور في وظيفة الخلايا الجذعية العصبية والعضلية الموجودة في الفئران المسنة أو الفئران [13). -15]. تقترح هذه الأعمال الأساسية أن العوامل الخارجية الجهازية ، التي تعمل كتدخل دوائي ، يمكن أن تحفز تجديد الخلايا الجذعية وتعكس النمط الظاهري للشيخوخة.

تناقش هذه المراجعة الخلايا الجذعية الذاتية في الجسم الحي ، وخاصة الخلايا الجذعية لنخاع العظام مثل الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) ، والخلايا الجذعية اللحمية لنخاع العظم (أو اللحمية المتوسطة) ، والخلايا البطانية الأولية (EPCs) ، بناءً على نشوئها الطبيعي. الوظائف ، والتعديلات الوظيفية المرتبطة بالعمر. ثانيًا ، يتم النظر في التغييرات المرتبطة بالعمر في العوامل الجهازية ، والمرشحة للعوامل المضادة للشيخوخة أو المؤيدة للشيخوخة ، لارتباطاتها المحتملة بتوازن الخلايا الجذعية والشيخوخة ولإمكانية استخدامها كأهداف دوائية لتأخير أو التحكم في عملية الشيخوخة. ثالثًا ، تتم مراجعة التغييرات المرتبطة بالعمر في مكانة الخلايا الجذعية لنخاع العظم. رابعًا ، تتم مراجعة ومناقشة التغييرات اللاجينية للخلايا الجذعية أثناء الشيخوخة ، أو ما يسمى شيخوخة الخلايا الجذعية المستقلة للخلايا ، من حيث تعديل هيستون ، ومثيلة الحمض النووي ، والحمض النووي الريبي غير المشفر. خامساً ، تمت مناقشة تأثيرات الاستجابات الالتهابية المعززة أثناء الشيخوخة ، لا سيما في الأمراض التنكسية المرتبطة بالعمر وإصلاح الأنسجة المعيبة. تشمل الاستنتاجات ووجهات النظر للبحث المستقبلي النظر فيما إذا كان التدهور المرتبط بالعمر في الخلايا الجذعية الذاتية وبيئتها يمكن السيطرة عليه وأهداف دوائية جديدة لصحة الإنسان.

2 ـ الخلايا الجذعية الذاتية في نخاع العظام والشيخوخة

يتم الحفاظ على التوازن وإصلاح الأنسجة وتجديدها باستمرار بواسطة الخلايا الجذعية للأنسجة الذاتية في الجسم. نخاع العظم عبارة عن خزان للخلايا الجذعية لخلايا الخلايا الجذعية السرطانية و BMSCs و EPCs والخلايا الجذعية الأخرى التي لم يتم تحديدها بعد. تشارك الخلايا الجذعية في النخاع العظمي بشكل حيوي في تجديد الأنسجة ، والشيخوخة أو فقدان وظيفة هذه الخلايا الجذعية هو السبب الرئيسي لفشل توازن الأنسجة وإصلاحها (الشكل 1) [4].

تزود الخلايا الجذعية السرطانية باستمرار خلايا الدم ، بما في ذلك الخلايا المناعية وخلايا الدم الحمراء وخلايا الدم البيضاء طوال الحياة. يظهر الخلل الوظيفي المكون للدم مع تقدم العمر ، مما يؤدي إلى انخفاض الاستجابة المناعية التكيفية وزيادة الاستجابات النخاعية وفقر الدم. يمكن أن ينتج تغيير بارز مرتبط بالشيخوخة ، يسمى الالتهاب ، وهو نمط ظاهري مؤيد للالتهابات مشتعل [9 ، 16] ، عن خلل وظيفي في HSC أو فقدان تنوع التمايز. BMSCs هي خلايا انسجة في نخاع العظام والتي قد تدعم تكون الدم كخلايا متخصصة في الخلايا الجذعية وكذلك تكون العظم لتكوين العظام. في كبار السن ، تنخفض BMSCs أيضًا ، وينحرف تمايزها المحتمل نحو تكوّن الدهون ، مما يؤدي إلى النخاع الأصفر وهشاشة العظام. تنخفض أيضًا EPCs ، السلائف للخلايا البطانية ، أثناء الشيخوخة ، مما يتسبب في ضعف إصلاح الأوعية الدموية وضعف وظيفة الأوعية الدموية المتخصصة في HSCs.

2.1 تعريف HSC / تطور الجنين / الشيخوخة

الخلايا الجذعية السرطانية هي الخلايا الوحيدة التي يمكنها إنتاج سلالة خلايا الدم الكاملة. تولد * 1 9 1010 خلايا الدم الحمراء و * 1 9 108 خلايا الدم البيضاء كل ساعة طوال الحياة [11]. تتضمن هذه العملية المستمرة لإنتاج خلايا الدم الناضجة ، والتي تسمى تكوين الدم ، تكاثر الخلايا الجذعية السرطانية وتجديدها الذاتي وتمايزها وخروج الخلايا السلفية الناضجة إلى الدم المنتشر [12]. يحدث تكوين الدم في التدفقات الجينية. المراحل البدائية والمراحل النهائية تنتج HSCs حقيقية. يبدأ ظهور HSCs البدائي في الكيس المحي بعد 30 يومًا من الحمل عند البشر و E7.5 في الفئران ثم ينتقل إلى السقاء والمشيمة. في 4 أسابيع بعد الحمل (WPC) في البشر و E10.5 في الفئران ، تقع HSCs في الأبهر-الغدد التناسلية المتوسطة ، وهي منطقة من الأديم المتوسط ​​الجنيني تؤدي إلى ظهور الخلايا الجذعية السرطانية النهائية. يتم زرع HSCs بعد ذلك في المشيمة والغدة الصعترية والكبد عند 5 wpc في البشر و E11 في الفئران ، في الطحال عند 8 wpc في البشر و E14 في الفئران ، وفي نخاع العظام عند 12 wpc في البشر و E18 في الفئران. بعد الولادة ، توجد HSCs فقط في نخاع العظام والغدة الصعترية ، ويدعم نخاع العظم غالبية تكون الدم [17]. تؤدي الخلايا الجذعية السرطانية إلى ظهور كل من الخلايا السلفية النخاعية الشائعة (CMPs) والأسلاف اللمفاوية الشائعة (CLPs) لتوليد جميع خلايا الدم. تتمايز CMPs إلى حيدات ، بلاعم ، خلايا شجرية ، العدلات ، الخلايا القاعدية ، الحمضات ، كريات الدم الحمراء ، خلايا النواء الضخمة ، والصفائح الدموية. تتمايز CLPs إلى الخلايا التائية والخلايا البائية والخلايا القاتلة الطبيعية (الشكل 2).

يمكن تعريف التسلسل الهرمي لـ HSC بناءً على قدرة إعادة تسكين نخاع العظم وإمكانات التمايز والتعبير عن علامات السطح المتعددة. في عام 1994 ، Spangrude et al. [18 ، 19] قسم سكان HSCs إلى ثلاثة أنواع متعددة القدرات: طويل الأجل (LT) - HSCs ، قصير المدى (ST) - HSCs ، وأسلاف متعددة القدرات (MPPs). حددوا تلك الخلايا باستخدام مجموعة متنوعة من علامات التمايز ، مثل CD34 و CD38 و CD9 0 و CD133 و CD105 و CD45 ومجموعة عامل الخلايا الجذعية. في عام 2005 ، لتحديد السكان الفرعيين المتميزين وظيفيًا لـ HSCs من MPPs غير المتجددة ذاتيًا ، Morrison et al. [20 ، 21] ذكرت أن جزيء تنشيط الخلايا الليمفاوية (SLAM) من عائلة المستقبلات بما في ذلك CD150 (slamf1) و CD48 (slamf2) و CD229 (slamf3) و CD224 (slamf4) تم التعبير عنها تفاضليًا بين الخلايا الجذعية المتميزة وظيفيًا والخلايا السلفية في الفئران. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن استخدام تلطيخ ضعيف بأصباغ حيوية مثل Hoechst 33342 (مجموعة جانبية) أو رودامين 123 لعزل HSCs ذات أحجام الخلايا الصغيرة. يتم فحص قدرة أسلاف المكونة للدم على التكاثر والتمايز إلى مستعمرات من خلال مقايسة وحدة تشكيل المستعمرة (CFU) باستخدام وسائط شبه صلبة قائمة على الميثيل سلولوز استجابة لتحفيز السيتوكين للخلايا الليمفاوية (CFU-L) ، خلايا ما قبل B (CFU- Pre-B) ، الخلايا المحببة ، كريات الدم الحمراء ، الضامة ، وخلايا النواء (CFU-GEMM). لتحديد حالة دورة الخلية ، يتم استخدام تصنيف Ki -67 ، وتحليل دمج BrdU ، ونظام مؤشر دورة الخلية القائم على التواجد الفلوري (Fucci). باستخدام اندماج البروتينات الفلورية في البروتينات الخاصة بدورة الخلية geminin و cdt1 و p27 ، يمكن لنظام Fucci تصور الخلايا عن طريق تلطيخ نوى الخلية في مراحل G1 و S / G2 / M و G0 من دورة الخلية باللون السماوي ، الأخضر والأحمر على التوالي [22].

تم الإبلاغ عن مجموعة متنوعة من التغيرات الخلوية والجزيئية المرتبطة بالعمر في الخلايا الجذعية السرطانية وتكوين الدم. في وظيفة HSC ، تؤدي الشيخوخة إلى زيادة تكاثر الخلايا الجذعية السرطانية ، بينما تقلل الشيخوخة عدد الخلايا الجذعية ونشاط دورة الخلية في الخلايا الجذعية للعضلات الهيكلية ، والخلايا الجذعية الجرثومية ، والخلايا الجذعية العصبية [1 ، 23]. كيف يتم التحكم في هذه التغييرات وتنظيمها لا تزال غير واضحة. ومع ذلك ، تم الإبلاغ عن أن HSCs المسن أظهر انخفاض التجديد الذاتي ، وفقدان قطبية الخلية ، والخروج في مجرى الدم ، وضعف القدرة على التوجيه ، والتمايز المتحيز للصفائح النخاعية والصفائح الدموية [12 ، 24].

يبدو أيضًا أن التغييرات المرتبطة بالعمر في العوامل الجهازية ومسارات الإشارات داخل الخلايا وجزيئات التحكم في دورة الخلية متورطة في التجديد الذاتي لـ HSC وتنوع التمايز. يعزز TGF-b1 التمايز النخاعي بدلاً من التمايز اللمفاوي [25] ، وينخفض ​​منظم الكروماتين Satb1 ، الذي يحدث أثناء التمايز اللمفاوي ، في HSCs العمر [26]. تعمل HSCs المسنين على تنشيط مسار إشارات Wnt غير الكنسي بدلاً من مسار Wnt الكنسي ، مما يزيد من تعبير Wnt5a وينشط قطبية بروتين التحكم في انقسام الخلية 42 (Cdc42). يعد تنظيم قطبية Cdc42 وتوزيعه أمرًا مهمًا للقدرة التجديدية وتوجيه نقي العظم [27]. أيضًا ، في العمر ، يتم تنشيط نقاط فحص دورة الخلية مثل p16INK4a و BCL -2 و BATF و p53. يؤدي إلغاء p16INK4a إلى زيادة القدرة التجديدية للخلايا الجذعية من نخاع العظام والدماغ ، والمستوى المنخفض من p53 يعزز صيانة الخلايا الجذعية ، بينما يؤدي المستوى المرتفع إلى موت الخلايا والشيخوخة [28].

يمكن أن تكون أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وأكسيد النيتريك (NO) أيضًا من المنظمين المهمين في شيخوخة HSC. يؤدي تراكم أنواع الأكسجين التفاعلية في الخلايا المسنة إلى استنفاد FOXO ، وتنشيط NF-jB ، وتنشيط p 38- mTOR ، وتقصير التيلومير ، وتلف الحمض النووي ، واختلال وظائف الميتوكوندريا [12]. يعمل الأنسولين و IGF على تنشيط مسار إشارات PI3K-Akt و phosphorylate FOXO ، متبوعًا بتثبيط التعبير عن مضادات الأكسدة N-acetyl-L-cysteine ​​[28]. بعد الإجهاد التأكسدي ، تزيد الخلايا الجذعية السرطانية من مستويات أكسيد النيتروجين ، مما يؤدي إلى فقدان التجديد الذاتي والتكاثر غير الطبيعي والأورام الخبيثة [12 ، 29].

2.2 BMSCs في نخاع العظام الصغير والكبير

لا تعبر BMSCs ، التي تسمى أيضًا الخلايا الجذعية الوسيطة (BMSCs) ، عن HSC و EPC marker CD34 ، لكنها تكشف عن خصائص استنساخ بلاستيكية ملتصقة وتتمايز إلى مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا ، مثل الخلايا العظمية ، والخلايا الغضروفية ، والخلايا الشحمية ، والخلايا العضلية ، زرع الخلايا المختبرية [30 - 32]. BMSCs تعبر عن CD73 و CD90 و CD105 و CD29 و CD44 و CD71 و CD106 و CD120a و CD124 و CD56 و CD271 على أسطحها ، لكنها تفتقر إلى CD11b و CD14 و CD117 و CD19 و CD34 و CD45 و CD79a و HLA-DR علامات [33]. بينما في الجسم الحي BMSCs تعبر عن CD146 و SCA1 و PDGFRa و CXCL12 و nestin ، تعبر BMSCs عن CD106 و CD295. التعبير المحسن عن CD295 ، مستقبل اللبتين ، يحدد الخلايا المبرمجة وخلايا غير متجددة ذاتيًا.

تتمتع BMSCs بقدرة التجديد الذاتي ، والتعبئة إلى مواقع الإصابة ، والمشاركة في تعديل المناعة ، والتئام الجروح ، وإصلاح جميع الأنسجة تقريبًا [34-37]. القدرة الفسيولوجية الرئيسية لـ BMSCs هي وظيفة تعديل المناعة من خلال إطلاق السيتوكينات ، والتي تبدو مستقلة عن نشاط الخلايا الجذعية التقليدية. مع تقدم العمر ، تنخفض قدرة الانتشار وإمكانية التمايز والاستقرار الجيني لـ BMSCs. في حين تم إجراء أبحاث مكثفة حول الشيخوخة HSC ، لا يزال البحث في BMSCs في عملية الشيخوخة غير كافٍ. في نخاع العظام المسن ، تؤدي الانحرافات داخل البيئة الدقيقة لـ BMSC ، مثل الالتهاب المزمن ، إلى ترسبات دهنية تتزامن مع انخفاض في أسلاف اللحمة المتوسطة ، وفقدان العظام ، والتليف [38]. هذا الانخفاض المعتمد على العمر في وظيفة BMSC يضعف قدرتها على تعديل المناعة. أظهرت BMSCs من نخاع عظم الفئران المسنة انخفاضًا في القدرة على تكوين المستعمرة. علاوة على ذلك ، أظهرت BMSCs من نخاع العظم المسن تعبئة أقل بشكل ملحوظ ، ربما من خلال تقليل تنظيم فسفرة إشارات JNK [39]. لذلك ، يعد الحفاظ على تجمع BMSC كافٍ وتهريب BMSC مختصًا من نخاع العظام أمرًا ضروريًا لبيئة نخاع صحية لتعديل الالتهاب وأيضًا لتسهيل تجديد الأنسجة بعد عدة أنواع من تلف الأنسجة المحيطية. في كبار السن ، يمكن أن تكون إمكانات التجدد المنخفضة ، والاستجابة المناعية الذاتية المحسنة ، والاستجابة الالتهابية المعززة مترابطة بقوة مع تسوس BMSC المرتبط بالعمر والخلل الوظيفي [38].

2.3 EPCs في نخاع العظام والشيخوخة

يمكن أن تتمايز EPCs في نخاع العظم و EPCs المنتشرة في الدم المحيطي إلى خلايا بطانية وتشكل البطانة البطانية للأوعية الدموية. يتم اشتقاق كل من EPCs و HSCs في نخاع العظم من الخلايا الوعائية الدموية [40]. EPCs في نخاع العظم تعبر عن CD34 و CD133 و VEGFR2 (KDR / Flk1). بعد الانتقال من نخاع العظم إلى الدم ، تفقد EPCs المنتشرة سعة أسلافها وتبدأ في التمايز البطاني ، معبرة عن عامل von Willebrand و CD31 و CD144 و VEcadherin و eNOS [41 ، 42].

يمكن تحريك EPCs من نخاع العظم ولعب دور محوري في إصلاح الأنسجة بآليات لتجديد البطانة والحفاظ عليها عن طريق تنظيم التخثر ، وتوتر الشرايين ، والنفاذية ، ونمو الأوعية الدموية ، والالتهاب. مع تقدم الشيخوخة ، يتناقص عدد EPCs ووظائفها مع زيادة الإجهاد التأكسدي ، والالتهاب ، والبروتين الدهني منخفض الكثافة المؤكسد (ox-LDL) المتشيخ (ox-LDL) ، وتقصير التيلومير ، مما يزيد في النهاية من خطر الإصابة بأمراض الأوعية الدموية مثل تصلب الشرايين وأمراض القلب والأوعية الدموية [43]. تعتبر EPCs من البشر المسنين حساسة للإجهاد التأكسدي ، وربما يرجع ذلك إلى انخفاض مستويات ونشاط إنزيم الجلوتاثيون بيروكسيديز المضاد للأكسدة -1 (GPX1) ، مما يقلل من بقاء الخلية [44]. يتراكم Ox-LDL ، وهو عامل خطر للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية ، مع تقدم العمر ويقلل من بقاء ووظيفة EPCs عن طريق تثبيط تعبير ونشاط eNOS [45]. يتم تحديد EPCs المسنين من خلال قدرتها على البقاء على قيد الحياة ومقايسة وحدة تشكيل المستعمرة ، على الرغم من أن آليات شيخوخة EPC لم يتم دراستها بشكل كافٍ. لذلك ، يمكن أيضًا أن يكون الخلل الوظيفي في EPC مع الشيخوخة مترابطًا مع تأخر إصلاح تلف الأوعية الدموية الإقفاري وزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.

3 عوامل التجديد الجهازية والعوامل المؤيدة للشيخوخة

ينتج عن التغيير الجهازي اختلافات بين الشباب وكبار السن وبين الأفراد الأصحاء والمرضى. يمكن للعوامل النشطة في الخلايا الجذعية أن تؤثر بشكل منهجي ومباشر على لياقتها وتوجيه مصيرها.

أوضحت تجارب التعايش المتغاير المزمنة وجود عوامل تجديد شبابية ومؤيدة للشيخوخة وتغيراتها مع تقدم العمر (الشكل 3). في عام 1864 ، أجرى عالم الفسيولوجيا الفرنسي بول بيرت تجارب تعايش متغاير اللون على الجرذان البيضاء لدراسة آثار الشيخوخة. يستخدم Parabiosis (من الكلمات اليونانية ، الفقرة "إلى جانب" و "الحياة" للسير) تقنية جراحية لربط الأوعية الدموية جسديًا وإنشاء نظام دوران مشترك لكائنات حية من مختلف الأعمار [5]. في الخمسينيات من القرن الماضي ، وجد الباحثون أن الفئران القديمة عانت من تأثيرات تجديد الشباب ، وكان عمر الفئران الصغيرة أقصر من متوسط ​​العمر بين حيوانين جراحياً. في السبعينيات من القرن الماضي ، تم حظر تجارب البارابيوسيس من قبل لوائح البحوث الحيوانية. ومع ذلك ، فقد نشطوا مرة أخرى في عام 2000 للبحث عن الشيخوخة. أظهرت دراسات البارابوسيس الحديثة أن عوامل التجديد في الدم يمكن أن تعيد ساعة الخلايا الجذعية إلى الوراء: تم تجديد وظائف الخلايا الجذعية القديمة ، وتضعف وظائف الخلايا الجذعية الأصغر عندما تعرضوا لمصل صغير أو قديم ، على التوالي. تم تلخيص عوامل التجديد النظامي والعوامل المؤيدة للشيخوخة في الجدول 1. عامل تمايز النمو (GDF) 11 والأوكسيتوسين والبورسيكون و HGFA كلها عوامل تجديد منهجية مرشحة وكيموكين C-C (CCL) 11 و b 2- ميكروغلوبولين (B2M) هي عوامل مؤيدة للشيخوخة.

3.1 GDF11

تم تحديد التأثير المجدد لـ GDF11 لأول مرة في تجارب الإصابة بمرض البارابيوسيس. تم الإبلاغ عن بروتين العظام المورفوجيني 11 ، وهو اسم آخر لـ GDF11 ، كعامل متجول يعكس تضخم القلب المرتبط بالعمر في الفئران [6]. GDF11 ، أحد أفراد عائلة TGF-b ، يتناقص أثناء عملية الشيخوخة. استعادة الشباب GDF11

ومع ذلك ، في 2016-2017 ، نُشرت مراجعات متضاربة تشير إلى أن GDF11 تسبب في إهدار عضلات الهيكل العظمي والقلب [48-51] وأن GDF11 لا ينخفض ​​في الجرذان أو البشر أثناء الشيخوخة [48]. الشيخوخة هي ظاهرة معقدة تستمر مدى الحياة وتتراكم بمرور الوقت. لذلك ، يجب إجراء المزيد من دراسات السبب والنتيجة المكثفة لتوضيح دور GDF11 كعامل تجديد.

【لمزيد من المعلومات: george.deng@wecistanche.com / WhatApp: 86 13632399501】