Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG): وجهات نظر علاجية جديدة للوقاية العصبية والشيخوخة والتهاب الأعصاب في العصر الحديث الجزء 3

3.2. الخلايا الدبقية الصغيرة وتاو

يتجلى شيخوخة الخلايا الدبقية الصغيرة في شكل تغيرات شكلية، وتعبير السيتوكينات، والبلعمة، والتحفيز، والكثافة [67]. يُظهر البحث المستمر أن الخلايا الدبقية الصغيرة قد تكون مسؤولة عن الدورة المشبكية وغير المشبكية لبروتين تاو المرضي.

في السنوات الأخيرة، أكدت المزيد والمزيد من الدراسات العلمية العلاقة الوثيقة بين تعبير السيتوكين والذاكرة. السيتوكينات هي جزيئات إشارة يمكنها تحفيز أو تثبيط استجابة الجهاز المناعي في الجسم. ويمكن أن تؤثر أيضًا على نقل المعلومات بين الخلايا العصبية في الدماغ. لقد وجدت الدراسات أن مستويات التعبير لبعض السيتوكينات ترتبط ارتباطًا وثيقًا بتحسين الذاكرة.

على سبيل المثال، وجدت دراسة نشرت في مجلة Nature أن البروتين الموجود في الدماغ المسمى BDNF يمكن أن يعزز الروابط بين الخلايا العصبية ويعزز الذاكرة. تتأثر مستويات BDNF بعدة عوامل، بما في ذلك التمارين الرياضية والنظام الغذائي والنوم والأنشطة الاجتماعية. تظهر الأبحاث أن الأشخاص الذين يشاركون في هذه الأنشطة هم أكثر عرضة للحفاظ على مستويات أعلى من BDNF، مما يسهل الحفاظ على ذاكرة جيدة.

بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تؤثر الاستجابات الالتهابية أيضًا على الذاكرة. أظهرت دراسة نشرت في مجلة Cell أن الاستجابة الالتهابية في الدماغ يمكن أن تسبب عدم استقرار الروابط بين الخلايا العصبية، مما يؤثر على الذاكرة. لذلك، يعد الحفاظ على نمط حياة صحي والتحكم في استجابة الجسم للالتهابات من الطرق المهمة أيضًا للحفاظ على ذاكرة جيدة.

في الختام، هناك علاقة وثيقة ومهمة بين التعبير السيتوكيني والذاكرة. يجب أن نشارك بنشاط في أنشطة مثل التمارين الرياضية والنظام الغذائي والنوم والتفاعل الاجتماعي مع الاهتمام بالتحكم في استجابة الجسم الالتهابية للحفاظ على مستويات عالية من السيتوكينات وبالتالي الحصول على ذاكرة أفضل. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو. هذه المواد مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على ما يكفي من العناصر الغذائية والطاقة، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتحسين الذاكرة

تغلف الخلايا الدبقية الصغيرة حالات تاو القابلة للذوبان وغير القابلة للذوبان. يسمح غلاف تاو بتحلل تاو أو إطلاقه في الحويصلات الدقيقة المعروفة باسم الإكسوسومات والتي توجد فيها مستويات مرتفعة في السائل الدماغي الشوكي ودم مرضى الزهايمر [68]. مزيد من الافتراض هو أن تاو منزوع الفسفرة يساهم في السمية العصبية الدبقية الصغيرة [69].
4. وسطاء الالتهابات العصبية

لقد تم بحث الاضطراب الإدراكي الناتج عن الارتباطات المنظمة للسيتوكينات/الكيموكينات بين أجسام الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي [70]. يؤدي علم الأمراض م إلى الإفراط في التعبير عن هؤلاء الوسطاء مما يؤدي إلى تعزيز تكوين البلاك وتدهور الخلايا العصبية [70].

منظمات الالتهاب المشاركة في مرض الزهايمر هي كما يلي: (1) عامل تنخر الورم ألفا (TNF-)، (2) إنترلوكين (IL)-6، (3) إنترفيرون جاما (IFN)-، (4) بروتين محفز -10 (CXCL10)، (5) بروتين جاذب كيميائي أحادي الخلية 1 (MCP -1)، و (6) يجند CXC (CXCL -8). ينظم Interleukin 6 (IL-6) العديد من التفاعلات المناعية التي تؤثر على تطور خلايا الجهاز العصبي المركزي والتنوع الخلوي من خلال التعاون مع مستقبلات دقيقة قابلة للذوبان أو مرتبطة بالغشاء [30].

لقد ثبت أن IL-6 يحتوي على عدد لا يحصى من الخصائص التنظيمية الالتهابية [71]، ولكنه يمكنه أيضًا تحفيز بروتينات الطور الحاد مما يؤدي إلى تعزيز نفاذية الأوعية الدموية، واستفزاز الخلايا الليمفاوية، وتكوين الأجسام المضادة. يقوم العامل التنشيطي IL-6 kappa B (NF-κB) بتعديل التهاب الأوعية الدموية [72]. TNF- هو سيتوكين آخر مسبب للالتهابات تم ربطه بالعديد من الاضطرابات العصبية.

أظهرت دراسات الفئران فقدانًا معززًا للخلايا العصبية بعد الإصابة بسبب نقص مستقبل TNF مقارنة بالفئران الطبيعية الملائمة لمستقبلات TNF. وقد أظهرت دراسات إضافية أن TNF- يحرض على وجود جزيئات وقائية، مثل المنغنيز الفائق أكسيد ديسموتاز (MnSOD) [73-75]. أظهرت التحقيقات الجديدة أن TGF-s يرفع تعبير APP في الخلايا النجمية المستنبتة والخلايا الدبقية الصغيرة وتكوين البروتين الدهني-E (ApoE) في زراعة شرائح الدماغ [30].

تتكون المركبات الكيميائية من فصيلة CXC أو ألفا ( ) من بقايا السيستين المحفوظة موضعيًا عند النهاية الأمينية مقسومة على حمض أميني واحد يسمح بالتاكسي الكيميائي للعدلات والخلايا البطانية (IL-8). تقوم الكيميائيات بتوجيه الاستجابات البيولوجية عبر مستقبلات سطح الخلية المقترنة بالبروتين G ذات الغشاء السبعة (GPCRs). يشارك CXC Motif ligand12 في تكوين الخلايا العصبية ويحشد الأجسام العصبية إلى مواقع الآفات في الجهاز العصبي المركزي [76].

العامل المثبط لهجرة البلاعم (MIF) هو سيتوكينات منشطة للالتهابات متعددة المظاهر تعمل على تعزيز تكوين السيتوكينات الالتهابية الأخرى ويتم وضعها في الخلايا الدبقية الصغيرة. أثبتت الأبحاث أن MIF يرتبط بـ A في المناطق المعرضة للخطر [76].

يوجد بروتين التهاب البلاعم 1 (MIP-1 ) في العديد من المناطق العصبية والمناعية مثل الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا التائية. أظهرت الأبحاث أن مسار الإشارة MIP-1 /CC للمستقبل الكيميائي من النوع 5 (CCR5) هو المسؤول عن تحفيز تراكم الخلايا الدبقية، والتفاعلات الالتهابية، وخلل التنظيم التشابكي/المعرفي [76].

يعد التهاب الأوعية الدموية أحد أسباب مرض الزهايمر في شكل التهاب المفاصل الروماتويدي (RH)، وتصلب الشرايين، وأمراض القلب والأوعية الدموية (CVD). قد يكون التهاب الأوعية الدموية فعالاً في رفع عدد لا يحصى من الوسطاء الالتهابيين الذين يعملون عبر الأوعية الدقيقة الدماغية مثل TNF- و IL-6 [77].

4.1. الاكسدة

الإجهاد التأكسدي هو حالة ترتفع في الدماغ مع تقدم السن، وينتج عن عدم التوازن في حالة الأكسدة والاختزال، مما يتضمن توليد فائض من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) أو خلل في نظام مضادات الأكسدة. بسبب معدل الأيض المفرط في الدماغ وانخفاض القدرة على تجديد الخلايا، فهو عرضة بشدة لأنواع الأكسجين التفاعلية [78].

يحتوي الدماغ أيضًا على العديد من الدهون الفوسفاتية، الغنية بالأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFAs)، مثل حمض الدوكوساهيكسانويك (DHA) وحمض الأراكيدونيك (AA). أظهرت الأبحاث أنه مع ارتفاع إنتاج الجذور الحرة، ينخفض ​​محتوى PUFA في الدماغ تدريجيًا [79]. تعتبر هيدروبيروكسيدات الدهون غير مستقرة جزئيًا ويمكن أن تتحلل تلقائيًا إلى منتجات مختلفة، مثل المالونديالدهيد (MDA)، 4- هيدروكسينينونال (4-HNE)، والكيتونات، والإيبوكسيدات، والهيدروكربونات في وجود الحديد. في الدماغ AD، هناك مستوى مرتفع من البروتين كاربونيل.

تؤدي تفاعلات مختلف أنواع ROS وأنواع النيتروجين التفاعلي (RNS) مع التيروزين إلى إنتاج 3-النيتروتيروزين والتيروزين [79]. يمكن أن تؤدي أكسدة الحمض النووي إلى تكوين 8- أوكسو -20- ديوكسيجوانوسين (8- OHdG)، والذي يتم التعبير عنه بشكل كبير في الحمض النووي للميتوكوندريا لمرضى AD [79].

في جميع أشكال توليد ROS، يجب تحفيز الأكسجين الجزيئي، وقد طور النظام الخلوي العديد من الإنزيمات المعدنية التي تسهل توليد ROS عند تفاعل معادن الأكسدة والاختزال مع O2 باستخدام مسارات تحفيزية مختلفة [80].

تنفق سلسلة نقل الإلكترون الميتوكوندريا ما يقرب من 98٪ من الأكسجين الجزيئي في مجمع السيتوكروم أوكسيديز، ويتم تقليل الأكسجين المتبقي إلى جذور بيروكسيد الهيدروجين وأكسيد الفائق. أثناء عملية التمثيل الغذائي الطبيعي، يتم إنشاء وظائف مختلفة لأنيون أكسيد فوق أكسيد جذري الأكسجين - (O2−•) بيروكسيد الهيدروجين المؤكسد غير الجذري (H2O2)، وحمض الهيبوكلوروس (HOCl أو HClO).

عندما يصبح إنتاج (O2−) و(H2O2) غير مقيد، يمكن أن يؤدي ذلك إلى تلف الأنسجة الذي غالبًا ما يتضمن توليد جذر الهيدروكسيل عالي التفاعل (OH ·) وجزيئات مؤكسدة أخرى في وجود أيونات الحديد أو النحاس الحفزية [81]. يحتوي الدماغ على عدد كبير من الخلايا الدهنية المعرضة للأكسدة، وهو عضو يتمتع بقدر كبير من التسامح مع الأكسجين.

علاوة على ذلك، لا يستطيع السائل النخاعي ربط أيونات الحديد المطرودة. وبالتالي، فإن الإجهاد التأكسدي في الأنسجة العصبية قد يؤدي إلى تلف خطير في الدماغ من خلال عدة آليات مترابطة، مثل زيادة الكالسيوم الحر داخل الخلايا 2+، وإطلاق الأحماض الأمينية المثيرة، والسمية العصبية [82].

المسببات الأخرى للإجهاد التأكسدي هي RNS وNO وبيروكسينيتريت (ONOO−)، والتي يمكن أن تكون شديدة التفاعل مع البروتينات والدهون والحمض النووي والجزيئات الأخرى مما يؤدي إلى تعديل البنية والوظائف ويكون له تأثيرات ضارة على الدماغ.

يمكن للخلايا التي تحتوي على تراكم المنتجات المؤكسدة، مثل الألدهيدات، وبروتينات الكربونيل، ومشتقات القاعدة من أكسدة الحمض النووي، أن تتحول بشكل خطير. يشكل تكوين ROS الكبير الذي يتم رفعه بواسطة نظام نقل الإلكترون داخل الميتوكوندريا في ظل المواقف العصيبة والشيخوخة خطرًا لتطور مرض الزهايمر [81].

لا يساهم NO في الإجهاد التأكسدي فحسب، بل يعمل أيضًا في الالتهاب [83]. NO هو وسيط التهابي في أمراض المفاصل والأمعاء والرئة المختلفة، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي [84].

لم يحظ أي ارتباط بالجهاز المناعي والخلايا الدبقية باهتمام في التوسط في أمراض التنكس العصبي، مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون. أظهرت الأبحاث الحديثة دور NO في الخرف الوعائي [85]، حيث يمكن استخدام آليات جزيئية التهابية مماثلة في فحص أمراض الزهايمر.

4.2. أكسيد النيتريك

NO هو جزيء وسيط متعدد الأوجه يتم التعبير عنه بشكل كبير في الخلايا العصبية [{{0}},87). تم عزل إنزيم سينسيز أكسيد النيتريك (NOS) في عام 1990 في دماغ الفئران (neuronalnNOS أو NOS{{3 }})، وكذلك في الخلايا البلعمية (iNOS المحفزة أو NOS -2) والخلايا البطانية (eNOS أو N0S -3) [88].

يتم تنظيم التفاعلات الأنزيمية لـ iNOS بشكل نسبي بواسطة السيتوكينات، في حين تتحكم تعديلات ما بعد الترجمة عبر Ca2+/calmodulin في نشاط eNOS أو nNOS [88]. عادة يتم طرد NO بشكل مطرد بزيادات صغيرة ويعمل على توسيع الأوعية الدموية. تنتج العديد من خلايا الجهاز المناعي المختلفة (كريات الدم البيضاء، والخلايا البدينة، والصفائح الدموية، والبلاعم) وتستجيب لـ NO [83,86}.

لا يوجد ارتباط بين الصفائح الدموية والكريات البيض للبطانة، مما يقلل من العمليات المسببة للالتهابات [86]. تزيد الشيخوخة والالتهاب من توليد أنيون أكسيد ROS/RNS الفائق (O2−•) الذي يمكن أن يتفاعل مع NO لتكوين بيروكسينيتريت (ONOO-)، والذي يتداخل مع تنفس الميتوكوندريا ويسبب عدم خلل التوازن مما يؤدي إلى خلل وظيفي في الميتوكوندريا وموت الخلايا العصبية [88،89] .

لقد ثبت أن الشيخوخة تؤدي إلى انخفاض إنتاج NO الناتج عن NOS، مما يؤدي إلى زيادة مخاطر القلب والأوعية الدموية، والتي يمكن أن تنطوي على تقليل نشاط مضادات الأكسدة، والإفراط في إنتاج الأكسيد الفائق، وتعديلات نشاط إنزيم/تعبير NOS.

قد يكون مرض الزهايمر مرتبطًا بانحطاط الأوعية الدموية في العمل العصبي المركزي من خلال عدم تنظيم الإشارة. تشير الأدلة إلى أن السمية العصبية بدون وسيط في مرض الزهايمر ناتجة عن تحفيز الخلايا الدبقية الصغيرة، مما يعزز إفراز NO الذي ينظمه INOS [89]. علاوة على ذلك، فإن السيتوكين TNF- المؤيد للالتهابات لا يحفز أي تجميع. يمكن للمكونات المناعية مثل البلاعم أن تنتج الأكسيد الفائق من خلال أوكسيديز NADPH [87].

تطلق الخلايا الدبقية الصغيرة والدبقية والخلايا العصبية كميات عالية من الغلوتامات [89]. لا يمكن أن يوقف التنفس ويسبب إطلاق الغلوتامات من المشبك العصبي والخلايا العصبية، مما يعيق تنفس الميتوكوندريا وعكس امتصاص الغلوتامات أو بدء خروج الخلايا الوعائية [89]. وقد ثبت أن NO يسبب موت الخلايا العصبية عن طريق النخر الناجم عن استنزاف الطاقة، أو الفسفرة التأكسدية، أو السمية المثيرة [83].

الآليات المفترض مشاركتها، وفقًا للورقة التي أعدها Brown and Bal Price [87]، هي كما يلي: (1) تحفيز بوليميراز الريبوز polyADP (PARP) متبوعًا بثنائي فوسفات النيكوتيناميد الأدينوزين (NAD+) وتقليل ATP، (2) تعزيز موت الخلايا المبرمج عن طريق ردود فعل غير مفهومة، (3) إطلاق الغلوتامات، و (4) وقف التنفس الميتوكوندريا.

Rأظهرت الأبحاث أن تدفق الدم الدماغي يتضاءل مع تقدم السن، مما يعزز خلل الخلايا البطانية فيما يتعلق بإفراز NO المكتئب [87]. من المفترض أن يكون NF-inB متورطًا بسبب خصائصه التنظيمية الالتهابية. يقوم eNOS بقمع تنشيطه عن طريق السيتوكينات المسببة للالتهابات [87].

قد ينشأ اعتلال الأوعية الدموية الدقيقة بسبب انخفاض إطلاق NO وتحفيز NF-κB [87]. NO بتركيزات منخفضة يثبط أوكسيديز السيتوكروم في التنافس مع الأكسجين وقد يكون بمثابة وسيط لاستقلاب الطاقة الخلوية [88].

4.3. الالتهام الذاتي

الالتهام الذاتي هو آلية محفوظة تطوريًا للحفاظ على التوازن العصبي أثناء التطور والنضج الخلوي. يتم الحفاظ عليه من خلال العمل الليزوزومي، الذي يتحكم في إعادة تدوير المغذيات في حالة الجوع، وإطلاق الناقلات العصبية، وإعادة هيكلة التشابك العصبي، والتقليم أثناء نمو المحاور والتشعبات [90].

حتى الآن، هناك ثلاثة أنواع رئيسية من الالتهام الذاتي في الثدييات: (1) الالتهام الذاتي الكبير، والذي يشير إلى عزل المواد السيتوبلازمية إلى حويصلات مزدوجة أو متعددة الأغشية تسمى جسيمات البلعمة الذاتية.

تتضمن العملية نقلًا بلعميًا ذاتيًا متطورًا باستخدام الأنابيب الدقيقة حيث يتم تسليم المنتجات الثانوية الخلوية إلى الأجزاء المتحللة؛ وفي الوقت نفسه، خلال هذه العملية، تقوم الليزوزومات بإنشاء جسيمات ذاتية ذاتية. (2) تتضمن الالتهام الذاتي الدقيق غمرًا مميزًا للمادة العصارية الخلوية عن طريق غزو الغشاء الليزوزومي. (3) الالتهام الذاتي بوساطة مرافق (CMA)، والذي يتكون من بروتينات لها نمط خماسي الببتيد (تسلسل يشبه KFERQ) يتم تحديدها بواسطة مرافق عصاري خلوي. يقوم البروتين المشابه لصدمة الحرارة بـ 70 كيلو دالتون (hsc70) ورفاقه بتوزيعها على سطح خلايا الليزوزومات [91].

تلعب الالتهام الذاتي دورًا محوريًا في بقاء الخلية عن طريق حماية المواقف العصيبة، مثل حالات الطوارئ والإجهاد الأيضي. تتيح الالتهام الذاتي الانتقائي تنظيمًا أفضل للعضية، مما يحد من الحيز المختل وظيفيًا، والتخلص من مسببات الأمراض من خلال توحيد نظام اليوبيكويتين البروتيزومي (UPS) وجهاز الالتهام الذاتي. وبقدر كفاءة هذه العملية، فإن الظروف الناجمة عن الوفرة المفرطة وزعزعة الاستقرار يمكن أن تؤدي إلى موت الخلايا [92-94].

تعمل الشيخوخة والالتهابات كمقدمات لخلل تنظيم الالتهام الذاتي وموت الخلايا المعززة عن طريق تفاقم العبء الخلوي للرواسب الخلوية غير المطوية والتالفة وتقليل قدرة الخلايا التحللية الخلوية والتعديلات الأخرى على أنظمة التحلل البروتيني داخل الخلايا [95]. لقد ثبت أن الالتهام الذاتي ينظم العناصر المهمة في الجهاز المناعي، وهي البلاعم والخلايا الليمفاوية والعدلات [96].

يمكن للبروتينات الذاتية الالتهام (Beclin1 أو ATG16L1) أن تتوسط في إنتاج السيتوكينات المسببة للالتهابات في البلاعم وغيرها من منظمات الالتهابات. ويمكنه أيضًا، بدوره، التحكم في إنتاج السيتوكين نفسه، من خلال Il-1 . أظهرت أبحاث لا حصر لها في مختلف الكائنات الثديية (القوارض والبشر) أن الشيخوخة تساهم في الإجهاد التأكسدي، وتلف الحمض النووي، وتقصير التيلومير مما يؤدي إلى ضعف الالتهام الذاتي، وتعزيز تكوين AD [97،98].

أظهرت الأبحاث الحديثة أنه في مرض الزهايمر، يؤدي خلل التنظيم (شكل من أشكال الالتهام الذاتي الانتقائي الذي يشمل الميتوكوندريا) إلى تجميع حطام الميتوكوندريا وزعزعة استقرار سلامة الميتوكوندريا مما يؤدي إلى موت الخلايا [93،97].

توضح العملية المدروسة بعناية لتجانس الفوسفاتيز والتنسين (PTEN) مسار كيناز 1 (PINK1) - باركين تراجع إمكانات غشاء الميتوكوندريا، مما يزيد من PINK1 على الغشاء الخارجي للميتوكوندريا (OMM) ليتم تشغيله وتشغيل باركين، وهو يوبيكويتين. ليجاز، عن طريق الفسفرة من يوبيكويتين.

يقوم باركينوبيتوتينات بالعديد من بروتينات OMM، التي تحفز UPS على تدهور بروتينات OMM المنتشرة، مما يؤدي إلى تعبئة آلية الالتهام الذاتي للتحريض على غمر الميتوكوندريا الضعيفة بواسطة البلعمة أو الأغشية المنعزلة، وبالتالي إنشاء ميتوفاجوسومات محفوظة للإزالة عبر النظام الليزوزومي [99].

تتضمن الأدلة على الإجهاد التأكسدي داخل الدماغ AD (1) بيروكسيد الدهون، حيث المنتجات الثانوية للدهون، على سبيل المثال، 4-هيدروكسي-2،3-نونينال (HNE)؛ (2) تمت ملاحظة أكسدة البروتين في شكل 3- نيتروتيروسين وبروتينات كربونيل في الحصين لدى مرضى الزهايمر؛ و3) يؤدي تلف الحمض النووي/الحمض النووي الريبوزي (DNA) إلى تعطيل آليات إصلاح الحمض النووي وزيادة طفرات الحمض النووي التي تظهر داخل الحصين والقشرة الدماغية. [100].

For more information:1950477648nn@gmail.com