Ertugliflozin، وRenoprotection والارتباك المحتمل عن طريق هزال العضلات. الرد على Groothof D، Post A، Gans ROB Et Al [حرف]

الاختصارات

مرض الكلى المزمنمرض الكلى المزمن

فشل القلب HF

SGLT2 ناقل الصوديوم والجلوكوز 2

تقييم VERTIS CV لفعالية ERTugliflozin ونتائج سلامة القلب والأوعية الدموية

عشب عضوي لوظيفة الكلى

إلى المحرر: نود أن نشكر جروثوف وآخرين على رسالتهم المدروسة فيما يتعلق بالعلاقة بين كتلة العضلات وحماية الكلى، وخاصة التغيرات فيمعدل الترشيح الكبيبي الإلكترونيبمرور الوقت باستخدام مثبطات ناقل الصوديوم والجلوكوز 2 (SGLT2) [1]. كما يشير المؤلفون، فإن مثبطات SGLT2، بما في ذلك الإرتوغليفلوزين، تحفز فقدان وزن الجسم بحوالي 2-3 كجم في معظم التجارب لدى الأشخاص الذين يعانون من مرض السكري.مرض السكري من النوع 2داء السكري معالحفاظ على وظائف الكلى. في رسالتهم، أثار جروثوف وآخرون فرضية مفادها أن هذا الانخفاض في وزن الجسم يرجع جزئيًا على الأقل إلى "خسارة كبيرة في كتلة العضلات"، وأن هذا قد يحاكي جزئيًا حماية الكلى عن طريق التوسط في انخفاض الكرياتينين في الدم من خلال انخفاض إنتاج الكرياتينين. . في السيناريو الخاص بهم، تعد حماية الكلى جزئيًا ظاهرة كيميائية حيوية تتعلق بانخفاض إنتاج الكرياتينين، بدلاً من الحفاظ على وظائف الكلى وتصفية المواد المذابة.

أحد الاعتبارات المهمة ضد الفرضية التي قدمها Groothof et al هونمط وظائف الكلىالتغيير مقارنة بتغير وزن الجسم بمرور الوقت بعد استخدام مثبط SGLT2. تحفز مثبطات SGLT2 تأثيرًا ديناميكيًا أوليًا حادًا، يتميز بانخفاض في معدل الترشيح الكبيبي (eGFR)، والذي يصل عادةً إلى الحد الأقصى لمدة 4-8 أسابيع، يليه العودة نحو خط الأساس لمدة 12-16 أسبوعًا [2]. يكون فقدان وزن الجسم باستخدام مثبطات SGLT2 سريعًا جدًا، مع ملاحظة التأثيرات القصوى في الأسابيع 4-8 الأولى والتي تستمر بعد ذلك بمرور الوقت؛ يتم تفسير هذه التغييرات الأولية، إلى حد كبير، من خلال انخفاض حجم الماء في الجسم [3]. وبناءً على ذلك، فإن التسلسل الزمني لمعدل الترشيح الكبيبي (eGFR) وتغيرات وزن الجسم غير متزامن، وبالتالي من غير المرجح أن تكون مرتبطة من الناحية الفسيولوجية.

أحد الاعتبارات المهمة ضد الفرضية التي قدمها Groothof et al هو نمط تغير وظائف الكلى مقارنةً بتغير وزن الجسم بمرور الوقت بعد استخدام مثبط SGLT2. تحفز مثبطات SGLT2 تأثيرًا ديناميكيًا أوليًا حادًا، يتميز بانخفاض في معدل الترشيح الكبيبي (eGFR)، والذي يصل عادةً إلى الحد الأقصى لمدة 4-8 أسابيع، يليه العودة نحو خط الأساس لمدة 12-16 أسبوعًا [2]. يكون فقدان وزن الجسم باستخدام مثبطات SGLT2 سريعًا جدًا، مع ملاحظة التأثيرات القصوى في الأسابيع 4-8 الأولى والتي تستمر بعد ذلك بمرور الوقت؛ يتم تفسير هذه التغييرات الأولية، إلى حد كبير، من خلال انخفاض حجم الماء في الجسم [3]. وبناءً على ذلك، فإن التسلسل الزمني لمعدل الترشيح الكبيبي (eGFR) وتغيرات وزن الجسم غير متزامن، وبالتالي من غير المرجح أن تكون مرتبطة من الناحية الفسيولوجية.

وبعيدًا عن هذا التفكك الزمني، لم تظهر البيانات الموجودة تغيرًا ثابتًا في كتلة العضلات استجابةً لتثبيط SGLT2 في أي من الاتجاهين. في الواقع، في أربع [4-7] من التجارب الست [4-9] مع داباجليفلوزين (الذي يشبه دوائيًا إرتوجليفلوزين) التي استشهد بها المؤلفون، لم يكن هناك تأثير على مقاييس الكتلة الخالية من الدهون [10]، في حين أن أظهرت تجربة المقارنة النشطة الأخيرة (جليبينكلاميد) زيادة في نسبة كتلة الجسم الكلية إلى النحافة مع استخدام داباجليفلوزين [11]. بالإضافة إلى التأثيرات الاتجاهية غير المتسقة على مقاييس كتلة الجسم النحيل، نود أيضًا التأكيد على أنه حتى لو حدثت تغييرات في كتلة الجسم النحيل، فإن هذا المتغير يتكون من عدة عوامل، بما في ذلك محتوى العضلات والماء. وبناءً على ذلك، في السيناريو غير المحتمل المتمثل في تأثر الكتلة الخالية من الدهون بالكميات المقترحة في العديد من التجارب [10]، فإن ما لا يقل عن 50% من فقدان الكتلة الخالية من الدهون عمومًا<1.0 kg is accounted for by water loss [12]. From a quantitative perspective, this degree of muscle mass loss would not contribute to changes in eGFR in a clinically meaningful way over time.

هناك مجموعة ثالثة من الملاحظات التي تجعل من غير المرجح أن يتغير وزن الجسم (كبديل لكتلة العضلات) وحماية الكلى، تأتي من مجموعات تجريبية أخرى [13-15]. نحن نعلم الآن من التجارب المخصصة للمرضى الذين يعانون من أمراض الكلى أن مثبطات SGLT2 تقلل بشكل كبير من خطر تطور مرض الكلى المزمن (CKD)، حتى في المرضى الذين لديهم مستويات أساسية من معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) منخفضة تصل إلى 25 مل دقيقة −1 [1.73 م] −2، بما في ذلك أولئك الذين لا يعانون من مرض السكري من النوع 2 [13، 14]. الأهم من ذلك، في المرضى الذين لا يعانون من مرض السكري والذين يعانون من eGFR<30 ml min−1 [1.73 m]−2, the effects of SGLT2 inhibitors on glycaemic control and body weight are clinically negligible or neutral and, yet, profound kidney protection has been observed (not just based on eGFR decline but also on the number of events of end-stage kidney disease) [14, 15]. Importantly, this protection has been reported in heart failure (HF) trials, which also included individuals with CKD stage 4 and those without diabetes [16]. Although the evaluation of the ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes (VERTIS CV) trial (ClinicalTrials.gov registration no. NCT01986881) did not enroll individuals with CKD stage 4 or necessarily include those at risk of CKD progression [17], as the authors point out, the same principles likely apply in VERTIS CV [18].

فيما يتعلق بنقطة المؤلفين بأن "ضمور العضلات المرتبط بالعلاج" قد يخفي الحاجة إلى بدء غسيل الكلى، فإن التغيرات في وزن الجسم وكتلة العضلات ذات الصلة، إذا كانت موجودة على الإطلاق، ستحدث مبكرًا جدًا بعد بدء العلاج بمثبط SGLT2، وهناك لا يوجد ما يشير إلى أن وزن الجسم يعمل كبديل لتغيرات كتلة العضلات بمرور الوقت خلال التجارب التي تستمر من 3 إلى 4 سنوات [17]. على وجه التحديد، ثبات فقدان وزن الجسم مبكرًا بعد بدء العلاج بمثبط SGLT2 ولا يستمر في الانخفاض مع العلاج المزمن [17]. وبناء على ذلك، فإن فقدان وزن الجسم السابق غير التدريجي لا يغير اتجاهات معدل الترشيح الكبيبي، وبالتالي، لن يكون له تأثير على اتخاذ القرار المتعلق ببدء غسيل الكلى

علاوة على ذلك، لا يتم اتخاذ قرار بدء غسيل الكلى بناءً على العوامل البيوكيميائية (أي معدل الترشيح الكبيبي) وحده، وسيتم اتخاذه جنبًا إلى جنب مع المعلمات السريرية الأخرى، مثل مستويات الإلكتروليت وعلامات و/أو أعراض الحمل الزائد للحجم [19]. ومن ثم، فإن اقتراح المؤلف بأن مثبطات SGLT2 قد تؤخر بدء غسيل الكلى عن طريق تخفيف فرط حجم الدم هو أمر معقول، لأن هذه العلاجات تقلل من خطر دخول المستشفى بسبب قصور القلب عبر التجارب، بما في ذلك VERTIS CV [17]، وقد يكون تجنب فرط حجم الدم فائدة إضافية في ممارسة أمراض الكلى. نرحب بالطرق الأخرى لتحسين خصائص تشغيل معادلات eGFR (بما في ذلك تلك التي تستخدم السيستاتين C) لتحديد مرض الكلى المزمن بشكل أفضل واتخاذ قرار بشأن إدارته، على الرغم من أن البيانات الموجودة أظهرت أن تأثيرات مثبطات SGLT2 على وظائف الكلى ثابتة، بغض النظر عن التصفية. الطريقة المستخدمة [20-22].

شكر وتقدير يود المؤلفون أن يشكروا المشاركين وأسرهم وجميع الباحثين المشاركين في دراسة VERTIS CV؛ يمكن العثور على قائمة الباحثين في المنشور الأساسي [11]. تم توفير الكتابة الطبية و/أو المساعدة التحريرية من قبل محمد حماد وإي نورتون، وكلاهما من شركة سيون (لندن، المملكة المتحدة). تم تمويل هذه المساعدة من قبل شركة Merck Sharp & Dohme Corp.، وهي شركة تابعة لشركة Merck & Co., Inc. (كينيلورث، نيوجيرسي، الولايات المتحدة الأمريكية) وشركة Pfizer Inc. (نيويورك، نيويورك، الولايات المتحدة الأمريكية). توفر البيانات سياسة مشاركة البيانات، بما في ذلك القيود، الخاصة بشركة Merck Sharp & Dohme Corp.، وهي شركة تابعة لشركة Merck & Co., Inc.، (كينيلورث، نيوجيرسي، الولايات المتحدة الأمريكية)، متاحة على http://engagezone.msd.com/ ds_ توثيق.php. يمكن تقديم طلبات الوصول إلى بيانات الدراسة السريرية من خلال موقع EngageZone أو عبر البريد الإلكتروني إلى: dataaccess@merck.com. تمت رعاية تمويل الكتابة الطبية و/أو المساعدة التحريرية لهذه الرسالة من قبل شركة Merck Sharp & Dohme Corp.، وهي شركة تابعة لشركة Merck & Co., Inc. (كينيلورث، نيوجيرسي، الولايات المتحدة الأمريكية) وشركة Pfizer Inc. (نيويورك، نيويورك، الولايات المتحدة الأمريكية) . تم تمويل دراسة VERTIS CV من قبل شركة Merck Sharp & Dohme Corp.، وهي شركة تابعة لشركة Merck & Co., Inc. (كينيلورث، نيوجيرسي، الولايات المتحدة الأمريكية)، بالتعاون مع شركة Pfizer Inc. وقد شارك الرعاة في تصميم الدراسة وجمعها وتحليلها وتفسير البيانات، وكذلك التحقق من بيانات المعلومات المقدمة في المخطوطة.

علاقات المؤلفين وأنشطتهم تلقت DZIC رسومًا استشارية أو أتعابًا للتحدث، أو كليهما، من Bristol-Myers Squibb، وNovo Nordisk، وMitsubishis-Tanabe، وMAZE، وJanssen، وBayer، وBoehringer Ingelheim، وEli Lilly، وAstraZeneca، وMerck & Co., Inc. وPrometic وSanofi، وحصلت على أموال التشغيل من Janssen وBoehringer Ingelheim-Eli Lilly وSanofi وAstraZeneca وNovo Nordisk وMerck & Co., Inc. وPrometic وSanofi، وحصلت على أموال تشغيل من Janssen وBoehringer Ingelheim. وEli Lilly وSanofi وAstraZeneca وMerck & Co., Inc. حصلت شركة BC على رسوم مقابل الأنشطة التالية: المجالس الاستشارية لشركة AstraZeneca وMerck Sharp & Dohme Corp.، وهي شركة تابعة لشركة Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ ، الولايات المتحدة الأمريكية)، نوفو نورديسك، سانوفي، وسيرفير؛ ومكتب المتحدثين لشركة AstraZeneca، وEli Lilly، وMerck Sharp & Dohme Corp.، وهي شركة تابعة لشركة Merck & Co., Inc. (كينيلورث، نيوجيرسي، الولايات المتحدة الأمريكية)، وNovo Nordisk، وSanofi، وTakeda. تلقت FC رسومًا من شركات Abbott وAstraZeneca وBayer وBoehringer Ingelheim وBristol-Myers Squibb وMerck Sharp & Dohme وNovo Nordisk وPfizer، بالإضافة إلى المنح البحثية من مجلس الأبحاث السويدي ومؤسسة القلب والرئة السويدية وKing. مؤسسة غوستاف الخامس والملكة فيكتوريا. قادت SD-J التجارب السريرية لشركة AstraZeneca وNovo Nordisk, Inc. وBoehringer Ingelheim، وتلقت رسومًا من AstraZeneca وBoehringer Ingelheim وJanssen وMerck & Co., Inc. وSanofi، وتمتلك حصصًا في شركة Jana Care. شركة و Aerami العلاجات. كان لدى DKM أدوار قيادية في التجارب السريرية لشركة AstraZeneca، وBoehringer Ingelheim، وCSL Behring، وEisai، وEsperion، وGlaxoSmithKline، وJanssen، وLexicon، وMerck & Co., Inc.، وNovo Nordisk، وSanofi USA، وقد تلقت أتعابًا استشارية من AstraZeneca. باير، بوهرنجر إنجلهايم، ليلي يو إس إيه، ميرك وشركاه، إنك، فايزر، نوفو نورديسك، ميتافانت، أفيمون، وسانوفي. تلقى RP الرسوم التالية (الموجهة إلى مؤسسته): رسوم المتحدث من Novo Nordisk؛ الرسوم الاستشارية من شركة Merck & Co., Inc.، وNovo Nordisk، وPfizer، وSanofi، وScohia Pharma Inc.، وSun Pharmaceutical Industries؛ والمنح المقدمة من شركة Lexicon Pharmaceuticals، وشركة Hanmi Pharmaceuticals Co.، وNovo Nordisk، وPoxel SA، وSanofi. تلقت WJS رسومًا مقابل عضوية المجلس الاستشاري لـ ertugliflozin لشركة Merck & Co., Inc. (كينيلورث، نيوجيرسي، الولايات المتحدة الأمريكية). RF هو موظف ومساهم في شركة Pfizer Inc. MM هو موظف في MSD UK، وقد يمتلك أسهمًا و/أو خيارات أسهم في Merck & Co., Inc. (Kenilworth، NJ، الولايات المتحدة الأمريكية). AP هي موظفة في شركة Merck Sharp & Dohme Corp.، وهي شركة تابعة لشركة Merck & Co., Inc. (كينيلورث، نيوجيرسي، الولايات المتحدة الأمريكية)، وقد تمتلك أسهمًا و/أو خيارات أسهم في شركة Merck & Co., Inc. (كينيلورث، نيوجيرسي، الولايات المتحدة الأمريكية). تبلغ CPC عن المنح والرسوم الشخصية المقدمة من شركة Pfizer Inc. ومن شركة Merck & Co., Inc.، أثناء إجراء الدراسة. تقوم CPC أيضًا بالإبلاغ عن المنح والرسوم الشخصية المقدمة من Amgen، وBoehringer Ingelheim، وBristol-Myers Squibb، وJanssen، والمنح المقدمة من Better Therapeutics، وDaiichi Sankyo Novo Nordisk، والرسوم الشخصية من Aegerion/Amryt، وAlnylam، وAmarin، وApplied Therapeutics، وAscendia، وCorvidia، وHLS. العلاجات، إنوفنت، كوا، سانوفي، إيلي ليلي، معجم، روشان، وسانوفي خارج العمل المقدم. تعمل CPC في مجالس مراقبة البيانات والسلامة لإدارة المحاربين القدامى، والعلاجات التطبيقية، ونوفو نورديسك.

بيان المساهمة كان جميع المؤلفين مسؤولين عن صياغة المقالة و/أو مراجعتها بشكل نقدي للمحتوى الفكري المهم. وافق جميع المؤلفين على النسخة المراد نشرها. الوصول المفتوح تم ترخيص هذه المقالة بموجب إسناد المشاع الإبداعي 4.0 الترخيص الدولي، الذي يسمح بالاستخدام والمشاركة والتكيف والتوزيع وإعادة الإنتاج بأي وسيط أو تنسيق، طالما أنك تمنح الاعتماد المناسب للمؤلف الأصلي (ق) والمصدر، قم بتوفير رابط لترخيص المشاع الإبداعي، ووضح ما إذا تم إجراء تغييرات. يتم تضمين الصور أو المواد الأخرى التابعة لجهات خارجية في هذه المقالة في ترخيص المشاع الإبداعي الخاص بالمقالة، ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك في حد ائتمان المادة. إذا لم يتم تضمين المادة في ترخيص المشاع الإبداعي الخاص بالمقالة وكان الاستخدام المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو يتجاوز الاستخدام المسموح به، فستحتاج إلى الحصول على إذن مباشرة من صاحب حقوق الطبع والنشر. لعرض نسخة من هذا الترخيص، تفضل بزيارة http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

مراجع

1. Groothof D، Post A، Gans ROB، Bakker SJL (2021) Ertugliflozin، رينوبروتيكتيون والارتباك المحتمل عن طريق هزال العضلات. مرض السكري.https://doi.org/10.1007/s00125-021-05614-0

2. Cherney DZI، Heerspink HJL، Frederich R et al (2020) تأثيرات الإرتوغليفلوزين على وظيفة الكلى على مدى 104 أسبوع من العلاج: تحليل لاحق لتجربتين عشوائيتين محكومة. مرض السكري 63(6):1128-1140. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05133-4 3. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J (2013) Dapagliflozin دواء منظم للجلوكوز مع خصائص مدرة للبول في الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2. مرض السمنة المفرطة 15(9):853–862. https://doi.org/10.1111/dom.12127

4. Kosugi R، Nakatani E، Okamoto K، Aoشيما S، Arai H، Inoue T (2019) تأثيرات مثبطات الناقل المشترك للصوديوم والجلوكوز 2 (dapagliflozin) على تناول الطعام وعامل نمو الخلايا الليفية في البلازما 21 مستوى في مرضى السكري من النوع 2. إندوكر ي 66(8):677-682. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0013 5. Lundkvist P، Sjöström CD، Amini S، Pereira MJ، Johnsson E، Eriksson JW (2017) Dapagliflozin مرة واحدة يوميًا وexenatide مرة واحدة أسبوعيًا العلاج المزدوج: دراسة عشوائية لمدة 24-أسبوع، يتم التحكم فيها بالعلاج الوهمي، لدراسة التأثيرات على الجسم الوزن ومرض السكري لدى البالغين الذين يعانون من السمنة المفرطة دون مرض السكري. مرض السكري السمنة متعب 19 (1): 49-60.https://doi.org/10.1111/dom.12779

6. Sugiyama S، Jinnouchi H، Kurinami N et al (2018) Dapagliflozin يقلل من كتلة الدهون دون التأثير على كتلة العضلات في مرض السكري من النوع 2. J Atheroscler Thromb 25(6):467–476. https://doi.org/10.5551/jat. 40873

7. Tobita H، Sato S، Miyake T، Ishihara S، Kinoshita Y (2017) تأثيرات داباغليفلوزين على تكوين الجسم واختبارات الكبد لدى المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الدهني غير الكحولي المرتبط بداء السكري من النوع 2: دراسة مستقبلية مفتوحة التسمية وغير منضبطة. Curr Ther Res Clin Exp 87: 13–19. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2017. 07.002

8. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, et al (2012) تأثيرات داباغليفلوزين على وزن الجسم، وكتلة الدهون الإجمالية، وتوزيع الأنسجة الدهنية الإقليمية لدى المرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع 2 مع عدم كفاية التحكم في نسبة السكر في الدم على الميتفورمين. J كلين إندوكرينول ميتاب 97(3):1020-1031. https://doi.org/10.1210/jc. 2011-2260

9. Fadini GP، Bonora BM، Zatti G، et al (2017) تأثيرات مثبط SGLT2 dapagliflozin على كوليسترول HDL، وحجم الجسيمات، وقدرة تدفق الكوليسترول في المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2: تجربة عشوائية مضبوطة بالغفل. كارديوفاسك ديابيتول 16 (1): 42

10. Post A، Groothof D، Eisenga MF، Bakker SJL (2020) مثبطات الناقل المشترك للجلوكوز الصوديوم 2 ونتائج الكلى: الحماية الحقيقية من تجدد العضلات، أو فقدان كتلة العضلات أو كليهما؟ جي كلين ميد 9(5): 1603. https://doi.org/10.3390/jcm9051603