تقدير التأثير السببي للعلاج بمضادات الفيروسات ذات المفعول المباشر على وظائف الكلى بين الأفراد المصابين بعدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي C Ⅱ

نتائج

يتم عرض الخصائص الوصفية في الأساس لكل مجموعة فيالجدول 1. يتم عرض الخصائص الوصفية الطبقية حسب العلاج باستخدام DAAجدول S5. شملت الفوج 1 1442 مريضًا مؤهلاًوظيفة الكلى الأساسية الطبيعية. في هذه المجموعة، كان متوسط ​​العمر [IQR] 49 [35، 57] سنة، كان متوسط ​​معدل الترشيح الكبيبي (IQR) eGFR 105 مل/دقيقة/1.73 م2 [98، 114] و1022 (71%) من الذكور. في الأساس، كان 53٪ من المرضىارتفاع ضغط الدمو14% لديهمالسكري. فيالفوج 1، 9بدأ 27 (64٪) من المرضى استخدام الأدوية المضادة للفيروسات أثناء المتابعة ومن بينهم 538 (58٪) بدأوا في غضون 3 أشهر من خط الأساس. من بين 927 مريضًا بدأوا استخدام الأدوية المضادة للفيروسات، كان 822 (89٪) لديهمبعد العلاج HCV-RNAتم قياسها وحقق 792 من 822 (96٪) SVR تم تعريفه على أنه HCV-RNA غير قابل للاكتشاف.

الجدول 2. التأثير السببي المقدر لتدخلات بدء DAA على وظائف الكلى طبقيًا حسب وظيفة الكلى الأساسية

في الفوج 1، تم تطوير 101 (7٪) من الأفرادالمرحلة 3 مرض الكلى المزمنالأحداث وتوفي 13 شخصًا خلال 3048 عامًا من المتابعة. كما هو موضح في الجدول 2، كان الخطر المقدر لمدة 2-عام (95% CI) للوصول إلى المرحلة 3 من مرض الكلى المزمن هو 5% (3%، 6%) و5% (4%، 8%) في ظل بدء DAA و عدم بدء DAA، على التوالي (فرق الخطر -1% (-3%، 2%)).

وشملت الفوج 2 733 مريضا مؤهلا معالمرحلة 2-4 من مرض الكلى المزمنالحد الأدنى. في هذه المجموعة، كان متوسط ​​العمر [IQR] 59 [53، 64] عامًا، وكان متوسط ​​​​[IQR] eGFR 76 [64، 83] مل / دقيقة / 1.73 م2 و435 (59٪) كانوا من الذكور. في الأساس، كان 68% منهم مصابين بارتفاع ضغط الدم و26% مصابين بالسكري. في المجموعة الثانية، بدأ 514 (70%) مريضًا باستخدام DAA أثناء المتابعة ومن بين هؤلاء، بدأ 316 (61%) من هؤلاء المرضى باستخدام DAA خلال 3 أشهر من خط الأساس. من بين 514 من الذين بدأوا DAA، تم قياس 494 (96٪) لـ HCV-RNA بعد العلاج، وحقق 481 من 494 (97٪) SVR محددًا على أنه HCV-RNA غير قابل للاكتشاف.

في المجموعة الثانية، كان متوسط ​​التغير (الانحراف المعياري، SD) الملحوظ من معدل الترشيح الكبيبي الأساسي (eGFR) هو 0 (16) مل/دقيقة/1.73 م2. كان المتوسط ​​المقدر المعدل (95٪ CI) للتغيير من خط الأساس في eGFR هو 0 (-3، 2) مل / دقيقة / 1.73 م 2 و3 (-1، 8) مل / دقيقة / 1.73 م2 تحت بدء DAA وعدم بدء DAA، على التوالي. بالمقارنة مع عدم بدء DAA، كان متوسط ​​الفرق -3 (-8, 2) مل/ دقيقة/1.73 م2 تحت بدء DAA. كان هناك 14 حالة وفاة أثناء المتابعة في الفوج 2.

Results of subgroup analyses are presented in S6–S8 Tables. Individuals with diabetes, with hypertension, or aged >كان لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 45 عامًا معدل أعلى للإصابة بالمرحلة 3 من مرض الكلى المزمن (الفوج 1) وانخفاض أسرع في معدل الترشيح الكبيبي (الفوج 2) بعد عامين من خط الأساس مقارنة بنظرائهم الذين لا يعانون من مرض السكري، أو بدون ارتفاع ضغط الدم، أو الذين تتراوح أعمارهم بين 45 عامًا. وكانت تقديرات التأثير مماثلة لتلك الموجودة في التحليل الرئيسي، على الرغم من أنها كانت أقل دقة بسبب صغر حجم العينات. كان لدى المجموعة الفرعية من المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 45 عامًا في الفوج 2 عدد قليل جدًا من المرضى (N=78) للسماح بالتقدير.

كانت نتائج تحليلات الحساسية متسقة مع النتائج الرئيسية لكلا المجموعتين (الشكلان S6 وS7). كان توزيع الوسائل المتغيرة بمرور الوقت التي تنبأت بها نماذجنا مشابهًا للوسائل المرصودة (الشكلان S3 وS4)

مناقشة

قمنا بتقدير التأثير السببي لبدء علاج DAA مقابل عدم البدء فيه على وظائف الكلى في مجموعتين من المرضى المصابين بعدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي: واحد يتمتع بوظائف الكلى الطبيعية (الفوج 1) والآخر ذو خط الأساسالمرحلة 2-4 من مرض الكلى المزمن(الفوج 2). بالنسبة لأولئك الذين لديهم وظائف الكلى الطبيعية عند خط الأساس، لاحظنا عدم وجود اختلاف في خطر الوصول إلى المرحلة 3 من مرض الكلى المزمن إذا بدأ جميع المرضى العلاج بـ DAA مقابل عدم بدء جميع المرضى العلاج بـ DAA. وبالمثل بالنسبة لأولئك الذين لديهمالمرحلة 2-4 من مرض الكلى المزمنفي الأساس، لاحظنا عدم وجود اختلاف في التغيير بعد خط الأساس لمدة 2-عام في معدل الترشيح الكبيبي الإلكتروني (eGFR) بين جميع المرضى الذين بدأوا DAA مقابل عدم قيام أي مريض بذلك. كانت هذه النتائج قوية بالنسبة للعديد من تحليلات الحساسية التي تنوعت في القرارات التحليلية ومواصفات النموذج. بالإضافة إلى ذلك، في تحليلنا الثانوي، قمنا بتقييم مجموعات المرضى الفرعية التي قد تستفيد بشكل خاص من العلاج ولم نعثر على أي تأثير للأدوية ذات المفعول المباشر على وظائف الكلى. تشير هذه النتائج إجمالاً إلى أن العلاج بـ DAA لعدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي (HCV) لا يضعف ولا يحسن وظائف الكلى على مدار فترة 2- سنة.

قدرت الدراسات الرصدية السابقة العلاقة بين علاج DAA واتجاهات eGFR. على وجه التحديد، دريجر وآخرون. لم يتم الإبلاغ عن أي تغيير ملحوظ في وظائف الكلى قبل وبعد بدء DAA [17]. وفي دراسة أخرى، ميديروس وآخرون. لم يتم العثور على أي ارتباط بين أنظمة DAA المستندة إلى سوفوسبوفير وeGFR بين مجموعة من المرضى الذين لديهم خط الأساسإي جي إف آر بي<45 ml/min/1.73m2 but observed improvements in renal function among those with eGFR>45 ml/min/1.73m2 [18]. An observational study by Sise et al. compared eGFR slope one year before and one year after DAA initiation and found no difference among those with baseline eGFR>60 مل/دقيقة/1.73 م2 ولكن تم الإبلاغ عن تحسينات بين أولئك الذين لديهم معدل الترشيح الكبيبي الأساسي (eGFR).<60 ml/min/1.73m2 [16]. In addition, in a retrospective cohort study of patients treated with ledipasvir/sofosbuvir for HCV genotype 1b, Okubo et al. reported no changes in eGFR from pre-treatment to 12 weeks post-treatment among those withكد المرحلة 3[10]. أخيرًا، لم تجد دراسة رصدية مستقبلية باستخدام قياسات معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) نصف السنوية أي اختلاف كبير في تطور معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) بين الأفراد المعالجين بـ DAA الذين حققوا أو لم يحققوا SVR [19]. قارنت جميع هذه الدراسات وظائف الكلى قبل وبعد علاج DAA، وبالتالي، كانت تحلل فقط المرضى الذين تلقوا علاج DAA. في حين أن هذا النهج يسمح بالتحكم في العوامل المربكة الأساسية، حيث يعمل المرضى كعناصر تحكم خاصة بهم، فقد تكون هذه التقديرات متحيزة إذا كان المرضى الذين تلقوا علاج DAA لديهم وظيفة كلى أسوأ (أو أفضل) من أولئك الذين لم يفعلوا ذلك [9، 40، 41] . في المقابل، قمنا بتصميم دراستنا لتشمل جميع المرضى المؤهلين لتلقي علاج DAA وقمنا بتعديلها حسب الإرباكات المحتملة. على الرغم من تصميم الدراسة المختلفة، فإن نتائجنا لا تتفق فقط مع عدم وجود ارتباط واضح بينالعلاج مع DAAsووظيفة الكلىفي الأدبيات ولكنها أيضًا قابلة للتعميم على جميع المرضى المؤهلين لتلقي DAAs.

دراستنا لديها نقاط قوة مهمة. استخدمنا بيانات طولية من مستشفى حضري تابع لشبكة الأمان مع برنامج بارز لاختبار وفحص فيروس التهاب الكبد الوبائي، مما سمح لنا بإدراج مجموعة متنوعة من المرضى. لقد قمنا بتحليل هذا المصدر الغني لبيانات العالم الحقيقي باستخدام أساليب الاستدلال السببي التي تم تعديلها بشكل واضح للارتباك المتغير بمرور الوقت والتحيز في الاختيار. يعد الإرباك المتغير بمرور الوقت أمرًا جوهريًا في إعداد الدراسة هذا: تشير اختبارات وظائف الكبد المرتفعة ووجود متغيرات مشتركة معينة إلى حاجة أكثر إلحاحًا للعلاج، ويحسن العلاج وظائف الكبد [12، 13]. يوجد أيضًا تحيز في الاختيار، حيث يكون لدى المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن عند خط الأساس قياسات معدل الترشيح الكبيبي بعد خط الأساس أكثر تكرارًا من الأفراد ذوي وظائف الكلى الطبيعية [32]. نحن نعالج كلتا القضيتين المنهجيتين من خلال ضبط المتغيرات المرتبطة بوظيفة الكلى، بما في ذلك التعديل الواضح لتكرار مراقبة الكلى. من خلال تقسيم المرضى إلى مجموعات وفقًا لوظيفة الكلى الأساسية، كنا نهدف إلى تقليل تأثير تحيز الاختيار على نتائجنا. قدرت دراستنا بوضوح ما كان سيحدث لو تم البدء في علاج جميع المرضى بـ DAA مقابل عدم البدء به، وهو ما يختلف عن الدراسات السابقة التي قارنت وظائف الكلى قبل وبعد العلاج بـ DAA، ولكنه يكملها. لأنه سيكون من غير الأخلاقي إجراء تجربة عشوائية محكومة (RCT) يتم فيها تعيين بعض المرضىعلاج فيروس سيوالبعض الآخر لا، دراستنا قريبة منهجيًا قدر الإمكان من التجارب المعشاة ذات الشواهد، وعلى وجه الخصوص، تمكننا من التعليق على السببية، وليس مجرد الارتباط.

دراستنا لديها أيضا العديد من القيود. أولاً، تعتمد أساليبنا على افتراض عدم وجود أي إرباك متبقي، ومع ذلك ربما لم نتمكن من التقاط جميع الخصائص المربكة. ومع ذلك، قمنا بتحليل فئتين بشكل منفصل مع وظائف الكلى الأساسية المختلفة والخصائص السريرية والديموغرافية، وبالتالي، من المحتمل أن يكون لديهم أيضًا هياكل مربكة مختلفة. لقد وجدنا التأثير الصفري في كلا المجموعتين، وبالتالي، فقد عزز استنتاجاتنا. ثانيًا، إن استخدام السجلات الصحية الإلكترونية بأثر رجعي يكون عرضة للخطأ: فقد نكون قد فوتنا حالات وفاة، أو علاجات لفيروس التهاب الكبد الوبائي، أو

القياسات المخبرية التي تتم خارج نظام المستشفى. ثالثًا، استخدمنا الوصفات الطبية للتأكد من بدء العلاج بـ DAA، لكن لم يكن لدينا سجل للالتزام بالأدوية. تم الإبلاغ عن معدلات إتمام علاج DAAs منخفضة تصل إلى 68٪ للمرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد الوبائي [11]. ومع ذلك، وجدت دراسة حديثة أجريت على مجموعة سكانية فرعية متداخلة في مركز بوسطن الطبي، من خلال مقارنة الالتزام بـ DAAs التي تمت مراجعتها من خلال المخطط البياني مع سجلات الوصفات الطبية للسجل الصحي الإلكتروني، أن 7٪ فقط من الأفراد الذين تم وصفهم لـ DAAs لم يبدأوا العلاج أبدًا [42]. رابعًا، نظرًا لارتفاع معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) نسبيًا في عينتنا، فقد استخدمنا خطًا أساسيًا لقطع معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) قدره 90 مل/دقيقة/1.73 م2. الحد الأقصى لمرض الكلى المزمن المهم سريريًا هو 60 مل / دقيقة / 1.73 م 2، وبالتالي فإن الدراسات المستقبلية ذات حجم العينة الأكبر و / أو المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي أكثر يجب أن تكرر هذا البحث مع الحد الأكثر صرامة [21]. أخيرًا، تلقى غالبية الأفراد الذين بدأوا العلاج بـ DAA أنظمة تحتوي على فيروس سوفوسبو، بما يتماشى مع العلاج بـ DAA في الولايات المتحدة خلال فترة الدراسة. قد تبحث دراسة مستقبلية باستخدام قاعدة بيانات أكبر، وربما تجميع البيانات عبر المراكز الطبية، في تأثير مجموعات محددة من DAA على وظائف الكلى [20].

وعلى الرغم من هذه القيود، فإن نتائجنا لها آثار مهمة على مراقبة الكلى بين المرضى الذين عولجوا بـ DAA. يجب أن يظل تواتر مراقبة الكلى كما هو بعد العلاج بـ DAA كما كان من قبل بالنسبة لأولئك الذين يعانون من اختلال كلوي أو لا. وفقًا لأمراض الكلى: تحسين إرشادات النتائج العالمية، فإن هذا يعني مراقبة معدل الترشيح الكبيبي السنوي على الأقل لأولئك الذين لديهم وظائف كلى طبيعية ومن 1 إلى 4+ مرة سنويًا لأولئك الذين يعانون من مرض الكلى المزمن، اعتمادًا على الشدة [21]. تشير دراستنا إلى أن الأدوية المضادة للفيروسات المباشرة قد لا تكون سامة للكلية وأن إزالة فيروس التهاب الكبد الوبائي قد لا تستعيد وظائف الكلى، ولكن يجب أن تستمر الأبحاث المستقبلية في العمل لتوضيح هذه العلاقات. في الختام، استخدمنا منهجية قوية مقترنة بمصدر غني للبيانات ولم نعثر على أي تأثير سببي لـ DAAالعلاج على وظائف الكلى.

مراجع

1. برسوم آر إس، ويليام إي إيه، خليل إس إس. التهاب الكبد C وأمراض الكلى: مراجعة سردية. ي Adv الدقة. 2017; 8(2):113-130. https://doi.org/10.1016/j.jare.2016.07.004 PMID: 28149647

2. تسوي جي، فيتينجوف إي، شليباك إم جي، بيرتنثال دي، إينادومي جيه، رودريجيز آر إيه، وآخرون. رابطة الإيجابية المصلية لالتهاب الكبد الوبائي سي مع زيادة خطر الإصابة بمرض الكلى في المرحلة النهائية. القوس المتدرب ميد. 2007; 167 (12):1271-1276. https://doi.org/10.1001/archinte.167.12.1271 PMID: 17592100

3. مولنار إم زد، الحوراني إتش إم، وول بي إم، لو جي إل، ستريا إي، كالانتار زاده كيه، وآخرون. رابطة العدوى الفيروسية بالتهاب الكبد الوبائي سي مع حدوث وتطور مرض الكلى المزمن في مجموعة كبيرة من قدامى المحاربين في الولايات المتحدة. أمراض الكبد. 2015؛ 61(5):1495-1502. https://doi.org/10.1002/hep.27664 بميد: 25529816

4. حقائق عن Negro F. وخيالات عن فيروس التهاب الكبد الوبائي والأمراض المصاحبة: تنكس دهني، وداء السكري، وأمراض القلب والأوعية الدموية. ي هيباتول. 2014; 61(ملحق واحد):S69-S78. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.08.003 PMID: 25443347

5. Satapathy SK، Lingisetty CS، Williams S. ارتفاع معدل انتشار أمراض الكلى المزمنة وبقاء كلوي أقصر في المرضى الذين يعانون من عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي المزمن. هيباتول إنت. 2012; 6(1):369-378. https://doi. org/10.1007/s12072-011-9284-9 PMID: 21698519

6. سو إف إتش، سو سي تي، تشانغ إس إن، تشن بي سي، سونغ إف سي، لين سي سي، وآخرون. رابطة عدوى فيروس التهاب الكبد C مع خطر الإصابة بالداء الكلوي بمراحله الأخيرة: دراسة على أساس السكان. أنا J الكلى ديس. 2012; 60(4):553-560. https://doi.org/10. 1053/j.ajkd.2012.04.003 بميد: 22554802

7. لي جي جي، لين ماي، تشانغ جي إس، هونغ سي سي، تشانغ جي إم، تشن إتش سي، وآخرون. تزيد عدوى فيروس التهاب الكبد C من خطر الإصابة بمرض الكلى في المرحلة النهائية باستخدام تحليل المخاطر المتنافس. بلوس واحد. 2014; 9(6):e100790. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0100790 PMID: 24971499

8. وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية، إدارة الغذاء والدواء، مركز تقييم وأبحاث الأدوية. عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي المزمن: تطوير أدوية مضادة للفيروسات ذات تأثير مباشر لتوجيه العلاج للصناعة. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance document/chronic-hepatitis-c-virus-infection-developing-direct-acting-antiviral-drugs-therapyإرشادات. تم التحديث عام 2017. تم الوصول إليه في يوليو 2021.

9. تروسكين إس بي، رينولدز إتش، كوستمان جي آر. الوصول إلى أدوية التهاب الكبد الوبائي الجديدة المكلفة: الطب والمال والدعوة. كلين إنفيكت ديس. 2015؛ 61 (12): 1825-1830. https://doi.org/10.1093/cid/civ677 بميد: 26270682

10. أوكوبو تي، أتسوكاوا إم، تسوبوتا إيه، تويودا إتش، شيمادا إن، آبي إتش، وآخرون. فعالية وسلامة ليديباسفير / سوفوسبوفير لمرضى التهاب الكبد الوبائي المزمن من النوع الوراثي 1 ب الذين يعانون من اختلال كلوي معتدل. هيباتول إنت. 2018 مارس; 12(2):133-142. https://doi.org/10.1007/s12072-018-9859-9 PMID: 29600429

11. بوت أأ، رن واي، بوينباتوم أ، أردوينو جي إم، كومار آر، أبو سمرة أب. فعالية وإكمال العلاج وسلامة سوفوسبوفير/ليديباسفير وباريتابريفير/ريتونافير/أومبيتاسفير + داسابوفير في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن: دراسة أرشيفية. أليمنت فارماكول هناك. 2018 يوليو; 48(1):35-43. https://doi.org/10.1111/apt.14799 PMID: 29797514

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

تسوق لمزيد من تفاصيل المواصفات:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

احصل على مستخلص السيستانش العضوي الطبيعي الذي يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد و9% من الأكتيوسايد لعلاج عدوى الكلى