الالتقام الناجم عن السمية المثيرة كهدف محتمل للوقاية من السكتة الدماغية الجزء 1

انخفاض إشارات بقاء الخلايا العصبية وتلف الدماغ: السكتة الدماغية هي السبب الرئيسي للوفاة في جميع أنحاء العالم، والسبب الرئيسي للإعاقة لدى البالغين، والثاني للخرف. وعلى الرغم من الأهمية الاجتماعية والاقتصادية لهذا الاضطراب، وبعد الأبحاث المكثفة، لم تصل أي أدوية فعالة إلى العيادة حتى الآن.

الخرف هو مرض تنكس عصبي تقدمي يؤدي إلى انخفاض تدريجي في الوظيفة الإدراكية والقدرة على القيام بالأنشطة اليومية بسبب تلف الدماغ. وتشمل مظاهره السريرية بشكل رئيسي أعراض مثل فقدان الذاكرة، وضعف القدرة على التفكير، والتغيرات السلوكية.

هناك العديد من العوامل المرتبطة بفقدان الذاكرة، ومن أكثر الأعراض شيوعًا لدى مرضى الخرف: انخفاض "اللدونة"، وفشل التكامل، وتداخل يؤدي إلى نسيان الذاكرة، وما إلى ذلك. ومع ذلك، فإن هذا لا يعني أن الأشخاص المصابين بالخرف يفقدون الذاكرة بأكملها. على العكس من ذلك، يعتمد الاحتفاظ بالذاكرة على آثار الذاكرة التي كانت محفورة في الدماغ. على الرغم من صعوبة علاج الخرف، إلا أن التشخيص المبكر يمكن أن يساعد في السيطرة على تطور المرض وحل الأعراض. إن الحفاظ على موقف إيجابي تجاه الحياة وخلق بيئات أو أنشطة معيشية هادفة وممتعة للمرضى الذين يعانون من الخرف سوف يحمي الذاكرة ويحسنها إلى حد ما. على سبيل المثال، يمكن للأنشطة المختلفة مثل القراءة والإبداع الفني والتواصل الاجتماعي والسفر أن توفر للمرضى حالة عقلية أفضل مع تحسين قدراتهم.

والأهم من ذلك، يجب أن نعامل الأشخاص المصابين بالخرف بنفس الاحترام والرعاية والرفقة التي نتعامل بها مع أي مرض آخر. فالحالة النفسية الجيدة يمكن أن تخفف بشكل فعال من الأعراض والآثار التي تتفاقم تدريجياً مع مرور الوقت، وتساعد أسرة المريض على مواجهة المرض والتعامل معه بشكل أفضل.

على الرغم من أن الخرف يؤثر على ذاكرة المريض إلى حد ما، إلا أن هذا لا يعني أنه فقد كل شيء تمامًا. إن الموقف الإيجابي تجاه الحياة وطرق العلاج الصحيحة والاستشارة النفسية الجيدة والرفقة يمكن أن يساعد المرضى على تحسين ذاكرتهم والتخفيف من حالتهم. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche deserticola هي مادة طبية صينية تقليدية لها العديد من التأثيرات الفريدة، أحدها هو تحسين الذاكرة. تأتي فعالية Cistanche deserticola من العديد من المكونات النشطة التي يحتوي عليها، بما في ذلك حمض التانيك، والسكريات، وجليكوسيدات الفلافونويد، وما إلى ذلك. ويمكن لهذه المكونات تعزيز صحة الدماغ من خلال مجموعة متنوعة من المسارات.

انقر فوق تعرف على 10 طرق لتحسين الذاكرة

Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85% من إجمالي الحالات).

ينتج الضرر في هذه الحالة عن انسداد أو صمّي خثاري للشريان الدماغي مما يؤدي إلى انخفاض تدفق الدم إلى منطقة معينة من حمة الدماغ، وتكون الخلايا العصبية حساسة بشكل خاص لانخفاض إمدادات الجلوكوز والأكسجين.

ومن ثم، فمن الأولوية تطوير استراتيجيات وقائية عصبية قادرة على الحفاظ على الخلايا العصبية من الإصابة الإقفارية، وبهذه الطريقة، تقليل تلف الدماغ وإعاقة المريض. يتضمن النهج الواعد إنقاذ منطقة شبه الظل المحيطة بالاحتشاء، وهي منطقة صامتة وظيفيًا ولكنها سليمة من الناحية الهيكلية.

ومع ذلك، يمكن للخلايا العصبية الموجودة في شبه الظل أن تخضع لعملية موت متأخر تعرف باسم السمية المثيرة، الناجمة عن التحفيز الزائد لنوع N-ميثيل دي-أسبارتات من مستقبلات الغلوتامات المثيرة (NMDARs).

إن الدور الحاسم الذي تلعبه هذه المستقبلات في اللدونة التشابكية والتعلم والذاكرة، جنبًا إلى جنب مع الوظائف المزدوجة للبقاء العصبي والموت (هاردينغهام وآخرون، 2002)، يكمن وراء الفشل السابق لحصار NMDAR كهدف علاجي في السكتة الدماغية.

ومع ذلك، فإن الميمانتين المضاد لـ NMDAR منخفض الألفة وغير التنافسي لا يزال قادرًا على تحسين الوظائف المعرفية والاضطرابات السلوكية في مرض الزهايمر المتوسط ​​إلى الشديد، وهو اضطراب تنكس عصبي يرتبط أيضًا بالتسمم الاستثاري.

على أية حال، بالنسبة لعلاج السكتة الدماغية، فإننا نستكشف حاليًا استراتيجيات بديلة مثل تثبيط البروتينات السامة للأعصاب التي تعمل في اتجاه مجرى النهر من NMDARs المفرطة النشاط أو الموجهة لتعزيز مسارات البقاء العصبية.

فيما يتعلق بالأخير، اختارت العديد من المختبرات تحليل تعزيز مسارات البقاء المعتمدة على التغذية العصبية عن طريق العلاج بعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) كإستراتيجية ممكنة للوقاية العصبية في السكتة الدماغية وأيضًا الاضطرابات الحادة أو المزمنة الأخرى في الجهاز العصبي المركزي. ومع ذلك، فإن التحذير المحتمل لهذا النهج هو أن الإشارات التي يتوسطها BDNF يتم تخريبها بشكل كبير عن طريق السمية المثيرة، وهي عملية ليست مركزية للسكتة الدماغية فحسب، بل، كما ذكرنا سابقًا، ترتبط أيضًا بالعديد من الاضطرابات العصبية الأخرى (Tejedaand Diaz-Guerra، 2017).

في نماذج السكتة الدماغية والعينات البشرية، تحفز السمية المثيرة آليات النسخ والتحلل البروتيني المرتبطة بقوة بالتنكس العصبي التي تغير التعبير عن الشكلين الدماغيين الرئيسيين لمستقبل BDNF، الكيناز B المرتبط بالتروبوميوزين (TrkB): المستقبل النشط كامل الطول (TrkB-FL) و مستقبلات مقطوعة تفتقر إلى مجال التيروزين كيناز (TrkB-T1) (Vidaurre et al.، 2012؛ Tejeda et al.، 2016).

ومع ذلك، فقد أظهر العمل الأخير الذي أجرته مجموعتي أنه من الممكن التدخل في تدهور TrkB-FL في السكتة الدماغية، وبهذه الطريقة، تقليل موت الخلايا العصبية وتلف الدماغ (Tejeda et al., 2019). ومن المثير للاهتمام أن هذه النتائج قد تم تحقيقها من خلال منع الالتقام الخلوي لـ TrkB-FL في المقام الأول، والذي يحدث بقوة عن طريق السمية المثيرة ويسبق معالجة المستقبلات (الشكل 1).

في هذا المنظور، سنناقش احتمالات استخدام تعديل الالتقام الخلوي الناجم عن السمية المثيرة، والحفاظ اللاحق على بروتينات بقاء الغشاء، كاستراتيجية علاجية وقائية عصبية لإهانات الدماغ الحادة (السكتة الدماغية، أو الصرع، أو الصدمة) والاضطرابات المزمنة المرتبطة بالسمية المفرطة (على سبيل المثال، الزهايمر، باركنسون، أمراض هنتنغتون).

الدور المزدوج للالتقام الخلوي في بقاء الخلايا العصبية وموتها: الالتقام الخلوي هو عملية فسيولوجية في كل مكان تتوسط امتصاص العناصر الغذائية، واستيعاب المستقبلات، والإشارات، والأحداث الأساسية لنمو الخلايا والبقاء على قيد الحياة.

في الخلايا العصبية، يكون الالتقام الخلوي مطلوبًا عند الشق التشابكي بعد إطلاق الناقل العصبي لإعادة تدوير الأغشية والبروتينات السطحية. وفي الوقت نفسه، في الأغشية بعد المشبكي للخلايا العصبية الجلوتامينية، يكون الالتقام الخلوي مركزيًا لتقليل الاكتئاب طويل المدى لمستقبلات الغلوتامات السطحية، ومعظمها من الأمينو {{2 }}هيدروكسي-5-ميثيل4-عائلة حمض أيزوكسازول بروبيونيك.

تخضع NMDARs أيضًا للاستبطان استجابةً لربط الروابط، أو نضوج المشبك، أو الاكتئاب طويل المدى. في حين أن تسلسلات C- الطرفية للوحدات الفرعية GluN2A / B توجه NMDARs داخليًا لإعادة تدوير الإندوسومات، فإن العناصر المحفوظة بالقرب من منطقة الغشاء المتجاور لـ GluN1 و GluN2A / B تدفع المستقبلات إلى الاندوسومات المتأخرة والتدهور (سكوت وآخرون، 2004).

والجدير بالذكر أن الاتجار في الأشكال الإسوية TrkB مهم جدًا أيضًا للإشارة العصبية في الظروف الفسيولوجية. عند ربط BDNF، يتم استيعاب كلا الشكلين الإسويين بسرعة وكفاءة بطريقة تعتمد على الكلاثرين وتشكل اندوسومات إشارة.

ومع ذلك، في حين أن TrkB-T1 يتم إعادة تدويره في الغالب مرة أخرى إلى سطح الخلية من خلال آلية افتراضية، فإن إعادة تدوير TrkB-FL أقل كفاءة، وتعتمد على نشاط كيناز التيروزين، ويتم تنظيمها عن طريق ربط البروتين Hrs (ركيزة التيروزين كيناز التي ينظمها عامل نمو خلايا الكبد) بـ تقع منطقة الغشاء المجاور للمستقبل بين نطاقات الغشاء والتيروزين كيناز (Huang et al.، 2009).

بالإضافة إلى ذلك، يلعب الالتقام الخلوي وظيفة محفوظة تطوريًا في تدمير الخلايا عن طريق النخر، وهو شكل من أشكال الموت المركزي للسكتة الدماغية والأمراض الأخرى التي تؤثر على الجهاز العصبي المركزي (Troulinaki and Tavernarakis، 2012).

تمت ملاحظة تنظيم عابر للمنظور الداخلي لنشاط مارغريتا دياز-غيرا* في وقت مبكر بعد تحريض موت الخلايا والذي يرتبط بالتغيرات في توازن الكالسيوم التي تحدث على طول التنكس العصبي.

إن NMDARs عبارة عن قنوات كالسيوم فعالة وفرط نشاطها، من بين آليات أخرى، يغير بشكل عميق التنظيم داخل الخلايا لهذا الأيون. في المقابل، يتم تعزيز الالتقام الخلوي في التسمم الاستثاري بواسطة آلية تتوسطها الكلاثرين/ الدينامينات والتي تسبق موت الخلايا العصبية في المختبر أو في نماذج نقص التروية، حيث تكون الخلايا العصبية المجهدة ولكن القابلة للحياة من تم وصف المنطقة الإقفارية بأنها شديدة الالتقام (فاسلين وآخرون، 2009).

تم أيضًا وصف الحديث المتبادل بين الالتقام الخلوي والتنشيط بواسطة Ca2+ للألم البروتيني. بعد الإفراط في تحفيز NMDAR، يؤدي انقسام الركائز المختلفة بواسطة كالبين إلى تحفيز آليات متعددة للتسمم العصبي، وخاصة تعزيز الحمل الزائد للكالسيوم، وتعطيل بنية الخلية، وتعزيز إشارات موت الخلايا عن طريق تحلل البروتينات المضادة للخلايا أو تلك المشاركة في إشارات الحماية العصبية مثل TrkB-FL (Vidaurre at al.، 2012).

التوطين تحت الخلوي لتنشيط calpain قيد المناقشة حاليًا. يفضل التنشيط بالقرب من البلازما والأغشية الداخلية ولكن يمكن أن يحدث أيضًا في المجالات الدقيقة ذات [Ca2+] المحلية العالية بالإضافة إلى حجرات الخلية الأخرى (الميتوكوندريا، النواة، أو أغشية جولجيم).

بشكل ملحوظ، العديد من مكونات الحويصلات المغطاة بالكلاثرين، بما في ذلك و2-الوحدات الفرعية لمجمع البروتين المحول 2 (AP-2)، هي ركائز كالبين وتؤدي إلى التحلل المائي في نقص التروية التجريبي ودماغ مرضى الزهايمر ( رودينسكييت آل.، 2009). تم اقتراح أن انقسام بروتينات AP-2 هذه هو آلية لتقليل الحويصلات المغطاة بالكلاثرين والتهاب الخلايا البطانية المعتدل في المراحل المتأخرة من موت الخلايا النخرية.

For more information:1950477648nn@gmail.com