الالتقام الناجم عن السمية المثيرة كهدف محتمل للوقاية من السكتة الدماغية الجزء 2

تعتبر الوقاية من الالتقام الخلوي TrkB-FL ذات صلة بالوقاية العصبية من السكتة الدماغية: نظرًا لأن الالتقام الخلوي هو شرط للنخر، فقد تم تصميم استراتيجيات عامة لتقليل تنظيم أو استنفاد البروتينات الرئيسية التي تتوسط خطوات مختلفة من عملية الالتقام الخلوي وأظهرت أنها تتداخل مع التنكس العصبي (Troulinaki and Tavernarakis، 2012).

في السنوات الأخيرة، أصبحت السكتة الدماغية مشكلة شائعة، ولأن الضرر العصبي الناجم عن السكتة الدماغية سيؤثر بشكل مباشر على حياتنا اليومية، فإن فقدان الذاكرة أمر شائع نسبيًا بعد السكتة الدماغية. ولذلك، أصبحت العلاقة بين الحماية العصبية والذاكرة بعد السكتة الدماغية أيضًا موضوعًا ساخنًا.

بادئ ذي بدء، علينا أن نفهم أنه بعد السكتة الدماغية، ستتضرر أعصاب الدماغ إلى حد ما، مما سيكون له تأثير مباشر على ذاكرتنا. ومع ذلك، إذا اتخذنا العلاج والتدابير الوقائية في الوقت المناسب، فلا يزال بإمكاننا حماية أعصابنا بشكل فعال وتحسين ذاكرتنا.

كيفية أداء الحماية العصبية؟ أولا، نحن بحاجة إلى القيام بالتمرين المناسب. لا يؤدي ذلك إلى تحسين حالتنا البدنية فحسب، بل يعزز أيضًا نمو الأعصاب والتعافي. ثانيًا، إن تطوير عادات معيشية جيدة، مثل الحفاظ على النوم الكافي وتناول الطعام بشكل صحيح، سيكون أيضًا مفيدًا جدًا لحمايتنا العصبية. أخيرًا، خلال فترة العلاج، نحتاج إلى التعاون بشكل فعال مع علاج الطبيب والحصول على تدريب إعادة التأهيل على الفور، لاستعادة وظيفتنا العصبية بشكل فعال.

بالإضافة إلى ذلك، يمكننا أيضًا تحسين ذاكرتنا من خلال بعض الطرق. على سبيل المثال، يمكننا تطوير عادات جيدة مثل القراءة والاستماع إلى الموسيقى وممارسة الألعاب الفكرية، والتي يمكن أن تحفز أدمغتنا وتعزز تكوين الذكريات والحفاظ عليها. وفي الوقت نفسه، يمكننا أيضًا تجربة بعض تدريبات الذاكرة، مثل قراءة الكلمات والأرقام والمواقع الجغرافية وما إلى ذلك. يمكن لهذه الأساليب تحسين قدرة ذاكرتنا بشكل فعال.

على الرغم من أن السكتة الدماغية ستجلب الكثير من الإزعاج لحياتنا، إلا أننا طالما نتعاون بشكل فعال مع التدريب على العلاج وإعادة التأهيل، ونطور عادات معيشية ودراسية جيدة، فلا يزال بإمكاننا أن نعيش حياة نشطة وصحية ونحمي أعصابنا وذاكرتنا. يمكن أن نرى أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن أن تحسن Cistanche deserticola الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola لها تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الأكسدة والتفاعلات الالتهابية في الدماغ، وبالتالي حماية البشرة. صحة الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والتعلم وسرعة التفكير، وقد تمنع أيضًا تطور الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.

انقر فوق "معرفة" لتحسين الذاكرة قصيرة المدى

لذلك، تعتبر التوصية العامة بالرفض بمثابة استراتيجية علاجية ذات إمكانية تقليل موت الخلايا بسبب إصابات الدماغ الحادة. ومع ذلك، فإن التحذيرات المحتملة لهذا النهج هي الآثار الضارة متعددة المظاهر التي قد يكون لها مع الأخذ في الاعتبار أن عمليات الخلايا الفسيولوجية الأساسية سيتم تثبيطها أيضًا. كبديل، نقترح استخدام جزيئات قادرة على التدخل في الالتقام المرضي لبروتينات محددة للبقاء على قيد الحياة في الخلايا العصبية.
أحد المرشحين الذي يجب أخذه بعين الاعتبار هو NMDAR، الذي تم استيعابه من خلال الإفراط في التحفيز. لقد ثبت أن الالتقام الخلوي لـ NMDARs المحتوية على GluN2B يؤدي إلى التسمم بالإثارة من خلال آليات غير معروفة حتى الآن (Wu et al.، 2017).
كان الحصار المفروض على هذه العملية الالتقامية المعتمدة على الكلاثرين باستخدام الببتيد المخترق للخلايا (CPP) قادرًا على تثبيط السمية المثيرة في الخلايا العصبية القشرية المزروعة. يحتوي هذا CPP (Tat-YEKL) على مجال 11 aa من بروتين Tatprotein من فيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1، والذي يسمح للشحنات المرتبطة بعبور حاجز الدم في الدماغ والغشاء البلازمي، يليه 12 aa من الطرف GluN2B C الموافق لـ AP{{9} } فكرة ملزمة.

يبدو اختيار CPPs كأدوات وقائية عصبية لعلاج السكتة الدماغية مناسبًا بشكل خاص. أبحاث التجديد العصبي، المجلد 16، العدد 2، فبراير 2021، 301، الشكل 1، آلية عمل الببتيد الواقي للأعصاب TFL457. يحتوي CPP على تسلسل غشائي مجاور لـ TrkB-FL (مستطيل أخضر داكن) ربما يتنافس مع بروتين يتفاعل مع TrkB (برتقالي) مهم في الالتقام الخلوي الناجم عن التسمم الاستثاري، وبالتالي يمنع معالجة المستقبلات الثانوية وموت الخلايا العصبية.

يتم الحفاظ على تفاعل TrkB مع هذا البروتين غير المحدد في وجود ببتيد التحكم TMyc (الدائرة الأرجوانية) ويتم إحداث موت الخلايا العصبية عن طريق التسمم المثير. CPP: الببتيد الذي يخترق الخلايا. TFL457 وTMyc: CPPs المشتقة من Tat؛ TrkB: الكيناز المرتبط بالتروبوميوزين B؛ TrkB-FL: المستقبل النشط كامل الطول.

نظرًا لأن الخلايا العصبية شديدة الالتقام في المنطقة الإقفارية تقدم امتصاصًا معززًا للببتيدات المشتقة من Tat (Vaslin et al.، 2009) مما يؤدي إلى استهداف انتقائي لـ CPPs المحتملة للوقاية العصبية للخلايا العصبية التالفة. في المستقبل، سيكون من المثير للاهتمام تحديد ما إذا كان هذا CPP لديه حماية عصبية مماثلة التأثيرات عند استخدامها في الجسم الحي ويمكن أن تمنع على وجه التحديد التأثيرات المؤيدة للوفاة الناتجة عن فرط تنشيط NMDAR مع الحفاظ على وظائف المستقبلات الأخرى.

هناك مرشح محتمل آخر يجب استكشافه كهدف وقائي للأعصاب وهو الركيزة المتفاعلة للكيناز D والتي تبلغ 220 كيلو دالتون (Kidins220)، وهو المؤثر النهائي لمستقبلات التغذية العصبية وNMDARs الضرورية لاستمرارية الخلايا العصبية. لقد أثبتنا أن معالجة Kidins220 بواسطة calpain في السمية المثيرة هي ثانوية بالنسبة لحركة هذا البروتين إلى جهاز Golgi والتنشيط المبكر لـ Rap1-GTPase (LópezMenéndez et al., 2019).

في مراحل لاحقة من عملية التسمم المثير، يتحكم تقليل تنظيم Kidins220 في تعطيل Rap1 المرتبط بانخفاض نشاط ERK الذي يعرض بقاء الخلايا العصبية للخطر. لذلك، يمكن دراسة الوقاية من التسمم الداخلي لـ Kidins220 الناجم عن التسمم كوسيلة لمنع معالجة calpain لمجمعات تنشيط Rap1، وبالتالي، التدخل في إيقاف تشغيل شلالات Kidins220/Rap1/ERK prosurvival.

أخيرًا، لقد أثبتنا بالفعل أن تدخل الالتقام الخلوي لـ TrkB-FL هو استراتيجية وقائية عصبية ذات صلة سواء في المختبر أو في الجسم الحي. لقد وجدنا أن السمية المثيرة تقلل من مستويات سطح هذا المستقبل، وتعزز، بالتتابع، معالجته داخل الخلايا بواسطة العديد من البروتياز (Tejeda et al., 2019). الآلية الرئيسية لتنظيم TrkB-FL هي انقسام منطقة الغشاء المتجاور داخل الخلايا بواسطة calpain (Vidaurre etal.، 2012؛ الشكل 1).

يتم تنظيم آلية ثانوية لـ TrkB-FL، ولكنها أساسية لتنظيم TrkB-T1، لتحلل البروتينات داخل الغشاء عن طريق عمل البروتين المعدني المتسلسل / -secretase، مما يؤدي إلى التخلص من هذه الأشكال المتماثلة من المجالات الخارجية للمستقبلات المتطابقة التي أظهرناها بمثابة كاسحات BDNF (Tejeda et al.، 2016).

بشكل عام، تسبب هذه الآليات تغييرًا عميقًا في إشارات BDNF عن طريق السمية المثيرة، والتي لوحظت ليس فقط في السكتة الدماغية ولكن أيضًا في الاضطرابات العصبية الأخرى (Tejeda and Diaz-Guerra، 2017).

للحفاظ على مسارات البقاء التي تنظمها BDNF، قمنا بتصميم CPP مشتق من Tat (TFL 457) يحتوي على تسلسل غشاء مجاور TrkB-FL قصير (aa 457–471) الذي افترضنا أنه قد يكون مهمًا للتحكم في استقرار المستقبل والوظيفة في السمية المثيرة.

يعد التسلسل المحدد جزءًا من منطقة داخل الخلايا تم تحديدها على أنها مهمة لتنظيم موقع TrkB-FL ووظيفته من خلال التفاعل مع مجموعة من البروتينات المختلفة التي تشمل Hrs (Huang et al.، 2009).

لاحظنا أن الببتيد TFL457 يمنع على وجه التحديد الالتقام المبكر لـ TrkB-FL الذي يتم تنشيطه عن طريق السمية المثيرة، بشكل مختلف عن CPP للتحكم السلبي الذي يحتوي على تسلسلات غير ذات صلة (TMyc). لقد افترضنا أن TFL457 ربما يتنافس مع بعض تفاعلات البروتين/البروتينات التي تم إنشاؤها بواسطة التسلسل 457-471 في TrkB-FL والذي سيكون مطلوبًا لتعزيز الالتقام الخلوي الناجم عن السمية المفرطة.

نظرًا لأن هذا الببتيد سيؤثر فقط على التفاعلات المحددة بواسطة TrkB-FL، فإن الالتقام الخلوي للبروتينات السطحية الأخرى لن يتأثر. من خلال الحفاظ على المستقبل غير المعالج في سطح الخلية، يتداخل TFL457 بشكل ثانوي مع انقسام TrkB-FL بواسطة الكالبين والتحلل البروتيني داخل الغشاء المنظم، وبالتالي، يتم الحفاظ على فسفرة مستقبل Tyr816 وإشارات BDNF/TrkB/PLC.

والنتيجة هي الحفاظ على البروتين المرتبط بعنصر استجابة cAMP والأنشطة المعززة لعامل مُحسِّن الخلايا العضلية 2 في اتجاه مجرى هذه السلسلة، مما يؤدي إلى بدء آلية تغذية مرتدة تفضل زيادة التعبير عن البروتينات المهمة للبقاء على قيد الحياة في الخلايا العصبية، مثل BDNF أو مستقبل TrkBreceptor نفسه، مما يؤدي إلى زيادة قابلية الخلايا العصبية للحياة.

يمكن أن يكون الببتيد الوقائي العصبي المطوَّر ذا صلة كبيرة بعلاج السكتة الدماغية لأنه، في نموذج الفأر لنقص التروية الدائم، يقاوم تنظيم TrkB-FL في الاحتشاء ويقلل حجم الاحتشاء بكفاءة بنسبة 30٪ تقريبًا (Tejeda et al., 2019).

علاوة على ذلك، يعمل TFL457 على تحسين النتائج العصبية، كما يتضح من انخفاض متوسط ​​عدد الانزلاقات بنسبة 42% في اختبار تقييم التوازن والتنسيق الحركي.

لذلك، تكشف هذه النتائج عن الالتقام الخلوي لـ TrkB-FL الناجم عن السمية المثيرة كهدف جديد وذو أهمية كبيرة لعلاج السكتة الدماغية وفتح طرق جديدة لتطوير أدوية جديدة موجهة خصيصًا لبروتينات البقاء الأخرى.

مارجريتا دياز غيرا*

معهد البحوث الطبية الحيوية "ألبرتو سولز"، المجلس الأعلى للأبحاث العلمية - جامعة مدريد المستقلة (CSIC-UAM)، مدريد، إسبانيا

اتفاقية ترخيص حقوق الطبع والنشر: تم توقيع اتفاقية ترخيص حقوق الطبع والنشر من قبل المؤلف قبل النشر.

فحص الانتحال: تم فحصه مرتين بواسطة iThenticate. مراجعة النظراء: تمت مراجعته من قبل النظراء خارجيًا.

بيان الوصول المفتوح: هذه مجلة ذات وصول مفتوح، ويتم توزيع المقالات بموجب شروط ترخيص Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0، الذي يسمح للآخرين بإعادة مزج العمل وتعديله والبناء عليه بشكل غير تجاري، طالما يتم منح الائتمان المناسب ويتم ترخيص الإبداعات الجديدة بموجب الشروط نفسها.

مراجع مفتوح: رايودو جوبالاكريشنا، جامعة جنوب كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية. ملف إضافي: تقرير مراجعة النظراء المفتوح 1.

مراجع

1. Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H (2002) تعارض NMDARs خارج التشابك NMDARs المشبكية عن طريق تحفيز إغلاق CREB ومسارات موت الخلايا. نات نيوروسسي 5:405-414.

2. Huang SH, Zhao L, Sun ZP, Li XZ, Geng Z, Zhang KD, ChaoMV, Chen ZY (2009) الدور الأساسي لـ Hrs في إعادة التدوير الداخلي لمستقبلات TrkB كاملة الطول ولكن ليس TrkB.T1. ي بيول كيم 284:15126-15136.

3. López-Menéndez C، Simón-García A، Gamir-Morralla A، Pose-Utrilla J، Luján R، Mochizuki N، Díaz-Guerra M، Iglesias T (2019) الاستهداف المثير للسموم لكيدينز 220 لجهاز جولجي يسبق انقسام كالبين في موسيقى الراب 1-مجمعات التنشيط. موت الخلية ديس 10:535.

4. Rudinskiy N، Grishchuk Y، Vaslin A، Puyal J، DelacourteA، Hirling H، Clarke PG، Luthi-Carter R (2009) التحلل المائي لبروتينات ألفا وبيتا 2- يقلل من الالتقام الخلوي المعتمد على الكلاثرين وقد يعزز التنكس العصبي. ي بيول كيم 284:12447-12458.

5. Scott DB، Michailidis I، Mu Y، Logothetis D، Ehlers MD (2004) الالتقام الخلوي والفرز التدهوري لمستقبلات NMDA عن طريق الإشارات القريبة من الغشاء المحفوظة. JNeurosci 24:7096-7109.

For more information:1950477648nn@gmail.com