تطوير العلاج لضمور العضلات الشوكي: وجهات نظر لضمور العضلات واضطرابات التنكس العصبي الجزء 11

نقل الجينات الدقيقة المستندة إلى AAV (μDys).

يجب أن تعمل العلاجات السببية لـ DMD بشكل مثالي على استعادة تعبير الديستروفين في العضلات الهيكلية. ولسوء الحظ، فإن جين الدستروفين كامل الطول كبير جدًا بحيث لا يمكن تعبئته في جسيم AAV وظيفي.

لقد جذبت العلاقة بين سوء التغذية والذاكرة الكثير من الاهتمام. يحتاج جسم الإنسان إلى مجموعة متنوعة من الفيتامينات والمعادن والطاقة للحفاظ على صحة الجسم وعمل الدماغ بشكل جيد. يمكن أن يسبب سوء التغذية مشاكل مثل الدوخة والتعب وبطء رد الفعل وعدم القدرة على التركيز، مما قد يؤثر على تعلم الأشخاص وحياتهم اليومية.

يعد الدماغ البشري أحد أهم أعضاء جسم الإنسان ويتطلب كمية كبيرة من الطاقة والمواد المغذية ليقوم بوظيفته. إذا كان الجسم يفتقر إلى الفيتامينات والمعادن الضرورية، فقد يؤثر ذلك على نمو الدماغ، مما يؤدي إلى انخفاض الذكاء وفقدان الذاكرة. وفي الوقت نفسه، يمكن لسوء التغذية أيضًا أن يعيق العمل الطبيعي للجهاز العصبي ويؤثر على التفكير والتركيز.

ولذلك، فإن عادات الأكل الجيدة مهمة للغاية لصحة الدماغ. لقد بحث العلماء في العديد من العناصر الغذائية والأطعمة المفيدة للدماغ، مثل زيت السمك والجوز والفول السوداني والتوت والبيض والطماطم والخضروات الداكنة. يمكن لهذه الأطعمة زيادة الدورة الدموية في الدماغ وتحسين الذاكرة وقدرات التعلم.

باختصار، يمكن أن يكون لسوء التغذية آثار سلبية على أجسامنا وعقولنا، لذلك يجب أن نركز على نظامنا الغذائي للحصول على ما يكفي من العناصر الغذائية والطاقة. من خلال الحفاظ على نمط حياة صحي، يمكننا تحسين ذاكرتنا وتعزيز قدراتنا المعرفية وتحقيق إمكاناتنا الكاملة. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو. هذه المواد مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على العناصر الغذائية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتعزيز الذاكرة

تحاول الاستراتيجيات الحالية تجاوز عنق الزجاجة هذا باستخدام أشكال مقطوعة من الديستروفين مع وظيفة متبقية تكفي لتخفيف المرض [56]. التجارب السريرية المستقلة عن الأشجار، والتي تستخدم العلاج الجيني مع مثل هذه البنى الديستروفينية الدقيقة، جارية حاليًا (تم تلخيصها في [52].

أظهرت النتائج الأولية لإحدى هذه التجارب السريرية المستمرة باستخدام μDys أن أكثر من 80% من ألياف العضلات كانت إيجابية للديستروفين الدقيق مع تعبير كبير عن μDys في خزعات ما بعد العلاج (95.8% مقارنة بالطبيعي) (تعلن شركة Sarepta Therapeutics عن نتائج محدثة إيجابية من Micro-Dystrovin تجربة لعلاج المرضى الذين يعانون من DMD https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-anounces-23rd-internationalcongress-world)، وتلخيصها بواسطة [75، 306. ].
بالإضافة إلى ذلك، فإن العلاج طويل الأمد باستخدام μDys له تأثيرات مفيدة في نموذج الكلاب [165]. لا يحتوي MicroDys على جميع العناصر الوظيفية للديستروفين كامل الطول والتي تعتبر مهمة للتفاعلات مع البروتينات الأخرى لنقل القوى على الأكتين المتقلص.

لهذا الغرض، تم تطوير متغيرات جديدة من μDys ذات نطاقات قضيبية مركزية معدلة، والتي من المتوقع أن تظهر نشاط إنقاذ خلوي أعلى، [240، 241] ويتم اختبارها حاليًا في التجارب السريرية [178].

هناك خيار آخر يتم اتباعه حاليًا وهو استخدام اليوتروفين المصغر (μUtro)، وهو نسخة مختصرة مُحسّنة للكودون من اليوتروفين والتي تختلف في بعض تفاعلات البروتين مع البروتين عن الديستروفين. يمنع أمراض العضلات ويظهر بطريقة غير مناعية في نماذج الكلاب الكبيرة. ومع ذلك، لم يتم تأكيد التأثير الإيجابي على النمط الظاهري للمرض [280].

يعد التعبير الزائد عن b1,4-N-acetylgalactosaminyltransferase (GALGT2) هو الاحتمال الثالث. يحفز GALGT2 تنظيم البروتينات المرتبطة بالهيكل الخلوي الرئيسية والتي يمكن أن تعمل كبدائل للديستروفين [43، 328].

وبعد إثبات السلامة في نماذج ما قبل السريرية، يتم الآن اختبار هذا العلاج في تجربة المرحلة الأولى/الثانية لتقييم سلامته على البشر. (التجربة السريرية لنقل الجينات إلى DeliveryrAAVrh74.MCK.GALGT2 لـ Duchenne MuscularDystrophy-NCT03333590. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03333590 48).

نقل الجينات AAV في مرض باركنسون (PD)

مرض باركنسون هو اضطراب تنكسي طويل الأمد يؤثر على أنظمة عصبية متعددة، وخاصة الجهاز الحركي. تشمل الأعراض الأكثر شيوعًا الرعشات والتصلب وبطء الحركة بالإضافة إلى صعوبات في المشي.

ومع تقدم المرض، تصبح الأعراض غير الحركية مثل التغيرات المعرفية والسلوكية واضحة أيضًا. تنجم الأعراض الحركية عن انحطاط الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء. يؤدي فقدان هذه الخلايا العصبية الدوبامينية إلى الإفراط في إثارة النواة تحت المهاد (STN) مما يؤدي إلى زيادة تثبيط المهاد [203].

وبالتالي فإن مرضى باركنسون يعانون من عيوب في بدء الحركة. يظهر التحفيز العميق للدماغ للنواة تحت المهاد كخيار علاجي جذاب لأن الليفودوبا [80] والعلاجات الدوائية الأخرى لا يمكنها إيقاف العملية التنكسية في هذا المرض. ومن ثم، تظهر استراتيجيات الجينات التي تستخدم ناقلات AAV كخيار لعلاج مرض باركنسون، بالإضافة إلى التحفيز العميق للدماغ.

حاليًا، هناك العديد من التجارب التي تتضمن مرض باركنسون والعلاج الجيني مدرجة على موقع Clinicaltrials.gov. إن النهج الشامل للعلاج الجيني لمرض باركنسون هو الحفاظ على إنتاج الدوبامين في الخلايا العصبية التي لم تتأثر، وذلك للحفاظ وظيفيًا على دوائر العقد القاعدية.
لهذا الغرض، تم إنشاء التسليم المباشر داخل المتني عبر الإدارة الموجهة بالتصوير بالرنين المغناطيسي لـ AAV2 التي تشفر cDNA لحمض ديكاربوكسيلاز L-amino العطري (VY-AADC01) [46].

تلقى خمسة عشر شخصًا يعانون من PD متقدم إلى حد ما وتقلبات حركية مقاومة للأدوية VY-AADC01. حققت الإدارة الموجهة بالتصوير بالرنين المغناطيسي تغطية البوتامين بنسبة 20-40٪ من خلال زيادة نشاط الإنزيم الذي تم تقييمه بواسطة PET والتحسينات السريرية المرتبطة بالجرعة.

التخفيض المتزامن للأدوية المضادة للباركنسونية أدى إلى تقليل أعراض خلل الحركة [46]. هناك إستراتيجية مماثلة تتمثل في توصيل AAV 2- GAD (Glutamatdecarboxylase) الموجه بالتصوير بالرنين المغناطيسي إلى STN لزيادة تثبيط GABA المحلي وتصحيح فرط النشاط المرضي في بنية الدماغ هذه. تم إجراء تجارب المرحلتين الأولى والثانية باستخدام توصيل AAV 2- GAD عبر التوصيل المعزز بالحمل الحراري (CED) إلى STN لمرضى PD [146، 171].

أظهر هؤلاء المرضى تحسينات في الأعراض الحركية لديهم، ولكن ليس إلى الحد الذي يمكن تحقيقه عن طريق التحفيز العميق للدماغ للـ STN [171].

أساليب العلاج الجيني في مرض الزهايمر (AD)

يُعتقد أن توليد ببتيد الأميلويد (A) المرضي هو الحدث الأولي في عملية مرض الزهايمر. منذ أن فشلت العديد من التجارب السريرية السابقة بما في ذلك العلاجات المناعية لتقليل الحمل مع لويحات الأميلويد أو أظهرت تأثيرات طفيفة فقط [228]، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الآن يتم تسويق Aducanumab تحت اسم Aduhelm™ كجسم مضاد موجه من النوع A.

يبدو أن تأثيرات هذا العلاج أقل من المتوقع، وهذا يلفت الانتباه إلى العلاجات الجينية المحتملة التي تتداخل مع خلل التشابك العصبي وانحطاطه.

تشبه التحديات الفنية لهذا النهج تلك الموجودة في PD. إن الولادة المعززة بالحمل الحراري التداخلي الموجهة بالتصوير بالرنين المغناطيسي ليست ذات صلة حصريًا بعلاج مرضى PD. وبالمثل، يمكن لمرضى مرض الزهايمر الاستفادة من النقل الجيني الفيروسي وهذا النهج الفني. تركز بعض التطورات العلاجية على بروتين تاو [49، 329]. ينتشر تاو المرضي في دماغ AD في حالة فرط الفسفرة (أي الفسفرة في مواقع متعددة داخل بروتين تاو). يتوافق هذا التعديل بعد الترجمة مع تجميع تاو والتشابك الليفي العصبي [133].

لقد تبين أن النقل الجيني بوساطة AAV لبروتين تاو كيناز-p38 النشط بشكل أساسي يقلل من الخرف المرتبط بتاو في نماذج الخرف الفأرية قبل السريرية حتى في حالة وجود عيوب إدراكية متقدمة [136]. ولم تدخل هذه الاستراتيجية بعد مرحلة التجارب السريرية لمرضى AD. ومع ذلك، قد يصبح الأمر ممكنًا منذ أن دخل نقل الجينات الفيروسي لـ BDNF إلى العيادة.

تعتمد هذه التجربة على دراسات ما قبل السريرية التي تبين أن توصيل BDNF (عن طريق التعبير المعدل وراثيًا أو الحقن) في نماذج القوارض يعكس فقدان التشابك العصبي بعد ظهور المرض بما يتوافق مع تحسين التعلم والأداء المعرفي. كما منع BDNF الموت العصبي الأنفي الناجم عن الآفة في نموذج الرئيسيات. في القرود المسنة، أدى BDNF إلى تحسين الأداء في مهام التمييز البصري المكاني التي تتوافق مع زيادة متوسط ​​أحجام الخلايا العصبية الشمية الداخلية [216]. وبناءً على هذه البيانات، بدأت المرحلة الأولى من التجربة السريرية في فبراير 2021.

تقيم هذه التجربة تأثيرات الحقن المباشر لـ AAV2-BDNF في دماغ مرضى الزهايمر أو المرضى الذين يعانون من ضعف إدراكي خفيف (MCI) (سكوت لافي، أول تجربة سريرية بشرية لتقييم العلاج الجيني لمرض الزهايمر، جامعة كاليفورنيا في سان دييغو مركز الأخبار 18 فبراير 2021).

الاستنتاجات

مرض ضمور العضلات الشوكي الداني في مرحلة الطفولة هو مرض متجانس وراثيًا يسببه SMN1 المفقود أو المتحور ويتم تعديله بواسطة نسخ SMN2 المتغيرة. وهذا هو الشرط المثالي لتحديد العيوب الخلوية الأساسية وتطوير استراتيجيات علاجية لتعويض النقص في بروتين SMN، وهو مفتاح الفيزيولوجيا المرضية لضمور العضلات الشوكي. سمحت الأبحاث المكثفة حول هذه الحالة بإدخال علاجات باستخدام أليغنوكليوتيدات وجزيئات تعدل الربط قبل الرنا المرسال.

بالإضافة إلى ذلك، دخل العلاج الجيني المعتمد على AAV المرحلة السريرية لعلاج الأمراض التنكسية العصبية. نظرًا لأن معظم حالات ضمور العضلات الشوكي يتم تشخيصها في وقت مبكر من الحياة وعادة ما يبدأ العلاج مباشرة بعد التشخيص، فإن التفاعلات المناعية ضد AAVs تكون أقل إشكالية مقارنة بالمرضى في سن متقدمة الذين يتعرضون لمثل هذه الفيروسات خلال حياتهم.

يمكن أن تساعد الخبرة السريرية مع هذه التطبيقات في تطوير وتحسين أساليب مماثلة تتجاوز SMA. حاليا، تطوير الاستراتيجيات العلاجية مستمر ونأمل أن يحدث فرقا في علاج الاضطرابات العصبية الأخرى مثل التصلب الجانبي الضموري، ومرض باركنسون، ومرض الزهايمر وكذلك الحثل العضلي.

الاختصارات

3،4-DAP: 3،4-ديامينوبيريدين؛ 4-AP: 4-أمينوبيريدين؛ AAV: الفيروس المرتبط بـ Adeno؛ م: مرض الزهايمر. ALS: التصلب الجانبي الضموري. ASO: قليل النوكليوتيد المضاد للتحسس؛ ATXN2: أتاكسين 2؛ ATP: أدينوسين ثلاثي الفوسفات؛ BBB: حاجز الدم في الدماغ. BDNF: عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ؛ كثافة المعادن بالعظام: الحثل العضلي. bp: أزواج القاعدة؛ CED: التوصيل المعزز بالحمل الحراري؛ CHIP1: بروتين EF-hand يشبه الكالسينورين 1؛ نية القطع: اختبار الرضع في مستشفى فيلادلفيا للأطفال للاضطرابات العصبية والعضلية؛ CMAP: إمكانات عمل العضلات المركبة؛ CNTF: عامل التغذية العصبية الهدبية. CSF: السائل النخاعي؛ DMD: الحثل العضلي الدوشيني؛ DPRs: البروتينات المتكررة ثنائية الببتيد المتجانسة. DSB: كسر حبلا مزدوج. DSMA: ضمور العضلات الشوكي البعيد. هـ: اليوم الجنيني؛ EAP: برنامج الوصول الموسع؛ EMA: وكالة الأدوية الأوروبية؛ FALS: التصلب الجانبي الضموري العائلي. ادارة الاغذية والعقاقير: إدارة الغذاء والدواء. غابا: حمض غاما أمينوبوتيريك؛ GAD: ديكاربوكسيلاز الغلوتامات؛ GDNF: عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية. GOF: اكتساب الوظيفة؛ gRNA: دليل-RNA؛ HFMSE: مقياس هامرسميث الحركي الوظيفي الموسع؛ hIGF-1:معقد مع rhIGFBP-3; HINE-2: الفحص العصبي للرضع في هامرسميث-2; IGF1: عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1؛ iPSC: الخلايا الجذعية المحفزة المستحثة؛ ISS: كاتم الصوت لصق Intronic؛ JNKs: كينازات C-Jun N-terminal؛ كيلو بايت: قاعدة كيلو؛ LOF: فقدان الوظيفة؛ LTFU: متابعة طويلة المدى؛ MCI: ضعف إدراكي معتدل؛ MMD: الضمور البقعي الميكروي. التصوير بالرنين المغناطيسي: التصوير بالرنين المغناطيسي؛ NCALD: دلتا نيوروكالسين؛ NMJ: الوصل العصبي العضلي. OLE: امتداد التسمية المفتوحة؛ ORF: إطار القراءة المفتوحة؛ P: يوم ما بعد الولادة؛ PD: مرض باركنسون؛ PLS3: البلاستين 3؛ PMO: فوسفورودياميت مورفولينو أوليجومر؛ Ran: كرر الترجمة غير المرتبطة بـ AUG؛ RBP: بروتين ربط الحمض النووي الريبي (RNA)؛ RULM: وحدة الطرف العلوي المنقحة؛ SALS: التصلب الجانبي الضموري المتقطع. scAAV: الذاتي التكميلي AAV؛ SMA: ضمور العضلات الشوكي. SMARD1: ضمور العضلات الشوكي مع الضائقة التنفسية من النوع 1؛ SMN: البقاء على قيد الحياة الخلايا العصبية الحركية؛ SNP: تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة؛ snRNP: جسيم نووي ريبونوي صغير؛ SOD1: ديسموتاز الفائق الأكسدة 1؛ STN: نواة تحت المهاد. TrkB: الكيناز المرتبط بالتروبوميوسين.

شكر وتقدير

ونحن نشكر الدكتور مايكل بريس للتفكير النقدي في المخطوطة.

مساهمات المؤلفين

SJ وMS تصورا وكتبا المراجعة. ساهم LH في تصور هذه المراجعة وإنشاء الأرقام. استخدمت LH فن Servier الطبي في الرسوم التوضيحية (https://smart.servier.com). كل الكتاب قراءة وافقت على المخطوط النهائي.

التمويل

يتم دعم العمل في مختبر المؤلفين من قبل Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)، Grants JA 1823/3-1، 2-1 إلى SJ وSE 697/6-1، 4-2، { {6}}، و7-1 toMS، بمنحة من Picoquant، وBMBF من خلال شبكة CalsER، ودعم من Hermann and Lilly Schilling Stiftung im Stifterverband derDeutschen Wissenschaft ومن خلال Cure SMA (JAB1920) إلى SJ.

توافر البيانات والمواد

غير قابل للتطبيق.

تصريحات

الموافقة الأخلاقية والموافقة على المشاركة

غير قابل للتطبيق.

الموافقة على النشر

غير قابل للتطبيق.

المصالح المتنافسة

الكتاب يعلنون عدم وجود مصالح متنافسة.

مراجع

1. أرتسما-روس، أ.، ستروب، ف.، همينجز، ر.، هاس، إم.، شلوسر-ويبر، ج.، ستويانوفا-بينينسكا، ف.، ميركوري، إي.، مونتوني، ف.، سيبوديس، ب.، فروم، إي.، وبالابانوف، ب. (2017). تطوير علاجات تخطي الإكسون للحثل العضلي الدوشيني: مراجعة نقدية ومنظور حول القضايا المعلقة [مراجعة]. علاجات الحمض النووي، 27(5)، 251-259.https://doi.org/10.1089/nat.2017.0682

2. آهن، آه، وكونكل، إل إم (1993). التنوع الهيكلي والوظيفي للديستروفين. علم الوراثة الطبيعة، 3(4)، 283-291.https://doi.org/10.1038/ng0493-283

3. الزيدي، س.أ، ومندل، جي آر (2019). من التجارب السريرية إلى الممارسة السريرية: اعتبارات عملية للعلاج باستبدال الجينات في SMA Type1. طب الأعصاب لدى الأطفال، 100، 3-11.https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2019.06.007

4. Alami، NH، Smith، RB، Carrasco، MA، Williams، LA، Winborn، CS، Han، SSW، Kiskinis، E.، Winborn، B.، Freibaum، BD، Kanagaraj، A.، Clare، AJ، Badders ، NM، Bilican، B.، Chaum، E.، Chandran، S.، Shaw، CE، Eggan، KC، Maniatis، T.، & Taylor، JP (2014). يتم إضعاف النقل المحوري لحبيبات TDP-43mRNA بسبب الطفرات المسببة لمرض التصلب الجانبي الضموري [دعم الأبحاث، NIH، دعم الأبحاث الخارجية، جهات حكومية خارج الولايات المتحدة]. الخلايا العصبية، 81(3)،536-543.https://doi.org/10.1016/j.neuron.2013.12.018

5. الرفاه، أ.، كاريكا، إي.، كولديكوت، آي.، إيريمونجر، ك.، لويس، كيه إي، نينج، ك.، وعزوز، م. (2018). يعزز البلاستين 3 نمو الخلايا العصبية الحركية ويطيل البقاء على قيد الحياة في نموذج فأر مصاب بضمور العضلات الشوكي. طرق العلاج الجزيئي والتطوير السريري، 9، 81-89.https://doi.org/10.1016/j.omtm.2018.01.007

6. أندرسن، بي إم، فورسغرين، إل.، بينزر، إم.، نيلسون، بي.، ألا-هورولا، في.، كيرانين، إم إل، بيرجمارك، إل.، سارينن، أ.، هالتيا، تي.، تارفينين، آي .، كينونين، إي، أود، بي، وماركلوند، إس إل (1996). التصلب الجانبي العضلي المتنحي عند البالغين المرتبط بتماثل الزيجوت في طفرة Asp90Ala CuZn-superoxyde dismutase. دراسة سريرية وأنساب لـ 36 مريضًا [دعم الأبحاث، حكومة خارج الولايات المتحدة]. الدماغ،119 (الجزء 4)، 1153-1172.https://doi.org/10.1093/brain/119.4.1153

7. Andersen, PM, Nilsson, P., Ala Hurula, V., Keranen, ML, Tarvainen, I.,Haltia, T., Nilsson, L., Binzer, M., Forsgren, L., & ماركلوند, SL (1995).التصلب الجانبي الضموري المرتبط بالتماثل الجيني لطفرة anAsp90Ala في ديسموتاز CuZn-superوكسيد. علم الوراثة الطبيعة، 10،61-66.

For more information:1950477648nn@gmail.com