استكشاف الاختلافات المرتبطة بالجنس في الخلايا الدبقية الصغيرة قد يغير قواعد اللعبة في الطب الدقيق - الجزء الأول

إحدى مجالات بيولوجيا الخلايا الدبقية الصغيرة التي تم إهمالها نسبيًا حتى وقت قريب هي الاختلافات بين الجنسين، وذلك على الرغم من أن الجنس عامل خطر في العديد من الأمراض التي تتميز بالتهاب الأعصاب، وبالتالي تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة.

الخلايا الدبقية الصغيرة هي نوع أساسي من الخلايا العصبية في الدماغ، وتلعب دورًا حاسمًا في عملية الذاكرة. في السنوات الأخيرة، أظهرت المزيد والمزيد من الدراسات أن الخلايا الدبقية الصغيرة ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالقدرة الإدراكية والذاكرة البشرية. الخلايا الدبقية الصغيرة لها وظائف مهمة جدًا. فهي لا تستطيع فقط إفراز سلسلة من عوامل النمو والمواد التي تحافظ على بقاء الخلايا العصبية، ولكنها أيضًا تنظم نقل الإشارات بين الخلايا العصبية واستقرار المشابك العصبية. هذه الوظائف لا تساعد الدماغ على الحفاظ على الوظائف الفسيولوجية الطبيعية فحسب، بل تعزز أيضًا التفاعل ونقل المعلومات بين الخلايا العصبية، وبالتالي تحسين القدرة الإدراكية والذاكرة لدى الأشخاص.

تظهر الأبحاث أن الخلايا الدبقية الصغيرة تلعب دورًا مهمًا للغاية في عمليات التعلم والذاكرة. يمكنهم إطلاق مجموعة متنوعة من جزيئات الإشارة لتعزيز التفاعلات ونقل المعلومات بين الخلايا العصبية. وفي الوقت نفسه، يمكنه أيضًا تنظيم استقرار الاتصالات المتشابكة بين الخلايا العصبية، مما يساعد الأشخاص على تذكر المعلومات بشكل أفضل.

بالإضافة إلى ذلك، يمكن للخلايا الدبقية الصغيرة أيضًا المشاركة في أنشطة التفكير والاهتمام لدى الإنسان. تظهر الأبحاث أن الخلايا الدبقية الصغيرة لها تأثير تنظيمي معين. يمكن أن تؤثر على نقل الإشارات بين الخلايا العصبية، وبالتالي تؤثر على القدرات المعرفية وقدرات اتخاذ القرار لدى الأشخاص، وبالتالي تؤثر على أنشطة التفكير المعقدة لدى الأشخاص.

تلعب الخلايا الدبقية الصغيرة معًا دورًا مهمًا للغاية في الدماغ ولها تأثير حيوي على قدرات الإدراك والذاكرة البشرية. لذلك، يجب أن نهتم بحماية صحة الدماغ والحفاظ عليها، والحفاظ على موقف إيجابي تجاه الحياة، ونمط حياة صحي لتحسين قدراتنا المعرفية والذاكرة. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche deserticola هي مادة طبية صينية تقليدية لها العديد من التأثيرات الفريدة، أحدها هو تحسين الذاكرة. تأتي فعالية Cistanche deserticola من المكونات النشطة المتعددة التي يحتوي عليها، بما في ذلك حمض التانيك، والسكريات، وجليكوسيدات الفلافونويد، وما إلى ذلك. ويمكن لهذه المكونات تعزيز صحة الدماغ من خلال مجموعة متنوعة من المسارات.

انقر فوق تعرف على 10 طرق لتحسين الذاكرة

لا يُعرف سبب وجود هذه الاختلافات بين الجنسين، لكن مجموعة الاختلافات تمتد إلى العدد الدبقي، والنمط الجيني، والنمط الظاهري. ومن الجدير بالذكر أن العديد من هذه الاختلافات المرتبطة بالجنس تظهر أيضًا في الصحة والتغير أثناء الحياة، مما يؤكد الطبيعة الديناميكية والبلاستيكية للخلايا الدبقية الصغيرة.

ستنظر هذه المراجعة في كيفية تأثير العمر على الاختلافات المرتبطة بالجنس في الخلايا الدبقية الصغيرة وتتساءل عما إذا كان تقدم الطب الشخصي يتطلب التركيز بشكل أكبر على دراسة الاختلافات المرتبطة بالجنس في الخلايا الدبقية الصغيرة في مرض الزهايمر ومرض باركنسون ونماذج الإجهاد الالتهابي والصدمات لتحقيق تقدم حقيقي. في التعامل مع هذه الظروف.

الكلمات المفتاحية: الفروق المرتبطة بالجنس، العمر، مرض الزهايمر، الخلايا الدبقية الصغيرة، الالتهاب.

مقدمة

تتميز العديد من الأمراض باختلافات في معدل الإصابة والأعراض والتقدم بين الذكور والإناث، ويعتبر الجنس عامل خطر معترف به في الأمراض التي تتميز بالتهاب الأعصاب، بما في ذلك اضطرابات طيف التوحد (ASD)، ومرض الزهايمر (AD)، ومرض باركنسون (PD)، ومرض الزهايمر (AD)، ومرض باركنسون (PD)، ومرض باركنسون (PD) التصلب والصداع النصفي (Morgan et al.، 2010؛ Hanamsagarand Bilbo، 2016؛ Airas et al.، 2018؛ Lecours et al.، 2018؛ Navarro et al.، 2018).

هذا الاختلاف المرتبط بالجنس غير مفسر في هذه المرحلة على الرغم من أن الدراسات قدمت وصفًا تفصيليًا للاختلافات في عدد الخلايا الدبقية الصغيرة وشكلها، وتوقيع جين الخلايا الدبقية الصغيرة، والنمط الظاهري للخلايا الدبقية الصغيرة بما في ذلك الخصائص الفيزيولوجية الكهربية، ووظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة بما في ذلك البلعمة وعرض المستضد الذي يتغير خلال الحياة المبكرة، مع تقدم العمر، وفي حالات مختلفة. الأمراض (Guneykayaet al.، 2018؛ Crespo-Castrillo and Arevalo، 2020).

في العقد الماضي أو نحو ذلك، وخاصة مع تطور التقنيات الأحدث، أصبح من الواضح أن النظرة التبسيطية حول الخلايا الدبقية الصغيرة "منشطة" أم لا، لا تعكس الحالات المتعددة التي يمكن للخلايا أن تتبناها. وبدلًا من ذلك، يجب الانتباه إلى المحفز الذي يؤدي إلى تغير الخلايا الدبقية الصغيرة، وتقديم وصف أكثر دقة للتغيير الذي لا يشمل فقط العلامات التقليدية للتنشيط، بل يشمل أيضًا وظيفة الخلية.

في حين أن هناك تقديرًا متزايدًا للحاجة إلى معالجة هذه التعقيدات في الدراسات الحالية والمستقبلية، فإن قدرًا كبيرًا من الأدبيات حتى هذه النقطة، بما في ذلك تلك المذكورة في هذه المراجعة، تصف الخلايا الدبقية الصغيرة بأنها يتم تنشيطها عندما تتبنى شكلاً مختلفًا و/أو تعبر عن علامات التنشيط و/أو إظهار التغيير في الوظيفة. ولذلك، يُستخدم هنا مصطلح "تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة"، ولكنه، قدر الإمكان، مؤهل مع وصف التغيير الذي وصفه المؤلفون.

الاختلافات بين الجنسين في الخلايا الدبقية الصغيرة طوال الحياة

الحياة الجنينية والحياة المبكرة بعد الولادة

سلطت عدة مجموعات الضوء على الاختلافات المرتبطة بالجنس في أعداد الخلايا الدبقية الصغيرة في فترة ما بعد الولادة المبكرة والتي تكون أكبر في عدة مناطق من دماغ الذكر بما في ذلك القشرة والحصين في P4 (شوارز وآخرون، 2012). عند P20، تم تحديد الاختلاف المرتبط بالأنف في أرقام خلايا Iba 1+ (Thion et al.، 2018) بينما بحلول P30، تم زيادة أعداد الخلايا الدبقية الصغيرة في أدمغة إناث الجرذان (Schwarz et al.، 2012).

أشار تحليل علامات تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة إلى أن إناث الفئران عمومًا أظهرت نمطًا ظاهريًا أكثر نشاطًا P0 ونمطًا ظاهريًا أقل نشاطًا عند P4 مقارنة بالذكور. بحلول P30 وP60، طورت الخلايا الدبقية الصغيرة عمليات ولكن استمر الاختلاف المرتبط بالجنس في التشكل حيث كانت الخلايا من الإناث لديها عمليات أطول وأكثر سمكًا (Schwarz et al.، 2012).

لقد تم اقتراح أن زيادة هرمون التستوستيرون، التي تحدث في الأيام الأولى بعد الولادة، هي المسؤولة عن الاختلافات في عدد الخلايا الدبقية الصغيرة وحالة تنشيطها لدى الذكور، وأن الاستراديول قضى على هذا الاختلاف المرتبط بالجنس، على الأقل في منطقة ما قبل البصرية في P2. ذكور الجرذان (Lenz et al., 2013). وتشير الأدلة أيضًا إلى التغيرات المرتبطة بالوقت والجنس في وظيفة البلعمة.

يكون عدد الخلايا البلعمية أكبر في الإناث P2 (Nelson et al., 2017) وP8 (Weinhard et al.,2018)، مقارنة بالذكور، وتم القضاء على ذلك عن طريق العلاج بالإستراديول (Nelson et al., 2017)، ولكن الأدلة يشير إلى أنه بحلول p28، تكون وظيفة البلعمة أكبر في الخلايا الدبقية الصغيرة من الذكور (Weinhard et al.، 2018). ومع ذلك، في الخلايا الدبقية الصغيرة الأولية لحديثي الولادة، كان نشاط البلعمة القاعدية أكبر لدى الإناث مقارنة بالذكور (Yanguas-Casas et al.، 2018).

كان الاختلاف المرتبط بالجنس في البلعمة مصحوبًا بزيادة في التعبير عن الجينات البلعمية، ولا سيما Cd68 ومستقبلات التحفيز المعبر عنها في الخلايا النقوية (Trem)2. قامت الخلايا الدبقية الصغيرة على وجه التحديد ببلعمة الخلايا السلفية العصبية، واقترح أن هذا قد يعني في النهاية انخفاض تكاثر الخلايا لدى الإناث. وقد أبلغت الدراسات الحديثة باستخدام RNAseq لوصف تطور الخلايا الدبقية الصغيرة في الجنين والحياة المبكرة عن نتائج متضاربة.

من ناحية، حدد تحليل RNAseq عددًا قليلًا من الجينات المعبر عنها تفاضليًا في الفئران الذكور والإناث E18.5، لكنه أظهر أن التعبير عن الجينات المرتبطة بموت الخلايا المبرمج والاستجابة الالتهابية، وخاصة الجينات المحفزة بالإنترفيرون، كان أعلى في الخلايا الدبقية الصغيرة من الفئران الأنثوية E18.5. مقارنة بالذكور (ثيون وآخرون، 2018).

في سن مبكرة قليلاً، لم يكشف E14.5، RNAseq أحادي الخلية عن أي تغييرات في النسخ الدبقي الصغير بين الفئران الذكور والإناث، ولم يتم العثور على اختلافات أيضًا في P4 / 5 (Hammond et al.، 2019).

كشف تحليل علم الجينات (GO) في P20 أن الجينات الموصوفة بمصطلحات مثل "الاستجابة الالتهابية" و"الاستجابة المناعية" و"عمليات الجهاز المناعي" و"الاستجابة لعديد السكاريد الدهني (LPS)" تم تنظيمها في الخلايا الدبقية الصغيرة من الإناث مقارنة بالذكور وكان هذا يتم تفسيرها على أنها تشير إلى أن الخلايا الدبقية الصغيرة في حالة أكثر استعدادًا عند الإناث في هذا العمر (Thionet al.، 2018)؛ وربما ينعكس هذا أيضًا في التغيرات المورفولوجية التي تم وصفها في هذا العصر (Schwarz et al.,2012).

في حين أن الاختلافات المرتبطة بالجنس والطبيعة البلاستيكية للغاية للخلايا الدبقية الصغيرة في الحياة الجنينية والمبكرة عميقة، فإن الفهم الكامل لتأثير هذه التغييرات في مرحلة الطفولة والبلوغ وما بعدها يظل تحديًا. ومما يزيد الأمر تعقيدًا معرفة أن الخلايا الدبقية الصغيرة في مناطق الدماغ المختلفة لها توقيعات مختلفة (Bordt et al., 2020)، مما يسلط الضوء على الحاجة إلى توخي الحذر في تفسير النتائج المستمدة من التحليل الشامل للخلايا الدبقية الصغيرة.

ومع ذلك، هناك قدر كبير من الأدلة التي تشير إلى أن الاضطرابات في ديناميكيات الخلايا الدبقية الصغيرة، الناشئة عن الضغوطات بما في ذلك العدوى، خلال هذه الفترة ترتبط بالاختلافات المرتبطة بالجنس في اضطرابات مثل اضطراب طيف التوحد والفصام؛ وقد أخذت العديد من المراجعات الممتازة هذا في الاعتبار (Ellman and Susser, 2009; Mccarthy and Wright,2017; Bilbo et al., 2018; Ardalan et al., 2019; Bergdolt andDunaevsky, 2019).

ومع ذلك، يستمر تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في مرحلة البلوغ (سوزوكي وآخرون، 2013)، وتم تأكيد التغيرات الالتهابية في دماغ ما بعد الوفاة للأفراد الذين يعانون من اضطراب طيف التوحد (لي وآخرون، 2009؛ تسيليوني وآخرون، 2019) مما يشير إلى أن هذه التغييرات المستمرة قد تساهم أيضًا في اضطراب طيف التوحد، كما هو الحال مع العوامل البيئية. اضطرابات طيف التوحد هي اضطرابات وراثية وقد حدد التحليل الجيني اضطرابًا في الجينات التي تتحكم في تخليق البروتين (De La Torre-Ubieta et al., 2016).

ذكرت دراسة حديثة أن زيادة تخليق البروتين، عن طريق الإفراط في التعبير عن عامل بدء الترجمة eIF4E في الخلايا الدبقية الصغيرة، أدى إلى سلوكيات تشبه اضطراب طيف التوحد في الفئران الذكور ولكن ليس الإناث (Xu et al., 2020). أدت الزيادة في تخليق البروتين إلى تحول من الحالة الاستتبابية، وتغيير شكل الخلايا الدبقية الصغيرة، وانخفاض القدرة على الحركة، والتي اقترح الباحثون أنها كانت مسؤولة عن ارتفاع كثافة العمود الفقري، وانخفاض حجم التشابك العصبي، وتغيير وظيفة التشابك العصبي.

يشير الدور المهم الذي تلعبه الخلايا الدبقية الصغيرة في نحت الجهاز العصبي المركزي (CNS) والخلايا العصبية على وجه الخصوص إلى أن مثل هذه التغييرات في وظائفها قد تساهم بشكل كبير في الاختلافات التشريحية العصبية التي تم وصفها في اضطراب طيف التوحد.

إن تحديد أسباب اضطراب طيف التوحد ليس بالأمر السهل، ولكن ينبغي التركيز على السعي إلى فهم أكبر للاختلافات المرتبطة بالجنس في ديناميكيات الخلايا الدبقية الصغيرة، على أمل أن يتم تحديد استراتيجيات الحد من تأثير الاضطراب.

الاختلافات المتعلقة بالجنس في الخلايا الدبقية الصغيرة تستمر في الحيوانات البالغة

الاختلافات المرتبطة بالجنس في النمط الظاهري للخلايا الدبقية الصغيرة تستمر حتى مرحلة البلوغ. جونيكايا وآخرون. (2018) أفاد أن كثافة الخلايا الدبقية الصغيرة وحجم جسم الخلية قد زادت في الحصين لدى 13-فئران ذكور عمرها أسبوع مقارنة بالإناث، في حين أن العكس هو الحال في 3-فئران عمرها أسبوع.

ذكرت هذه المجموعة أيضًا أن الخلايا الدبقية الصغيرة المأخوذة من ذكور الفئران كانت لها خصائص أعلى في تقديم المستضد، كما يتضح من زيادة التعبير عن MHCII، في حين كان نشاط البلعمة للخلايا الدبقية الصغيرة متشابهًا في الذكور والإناث.

تم تحديد اختلافات ملحوظة متعلقة بالجنس في التعبير الجيني في الخلايا الدبقية الصغيرة المحضرة من الحصين والقشرة وأظهر تحليل GO أنه في الحصين، كان الإفراط في التعبير عن الجينات لدى الذكور مرتبطًا بمصطلحات "الاستجابة الدفاعية للبكتيريا"، و"مسار مستقبلات الأنسولين"، "تمايز الخلايا الدبقية"، في حين أن الجينات المرتبطة بمصطلحات "نشاط مستقبلات GABA والغلوتامات"، و"تعبير بروتين اليوبيكويتين"، و"نقل الحديد المغنيسيوم" كانت مفرطة التعبير لدى الإناث (Guneykaya et al., 2018).

في المقابل، حدد التحليل البروتيني أن العامل التنظيمي للإنترفيرون (Irf) 3 تم إثراءه بالخلايا الدبقية الصغيرة من إناث الفئران (Guneykaya et al., 2018) بما يتوافق مع النتيجة التي مفادها أن هذه الخلايا أكثر استجابة لتنشيط الإنترفيرون (IFN) (Thion et al., 2018). ، وقد تم اقتراح ذلك أيضًا من خلال تحليل RNAseq في الخلايا الدبقية الصغيرة المعزولة (Gal-Oz et al.، 2019).

أحد التفسيرات لهذا هو أن اليقظة التفاضلية للجهاز المناعي الأنثوي تجعله أقل عرضة للأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل المسببة للأمراض (PAMPs) ولكنه أكثر تفاعلاً مع المحفزات الأخرى التي يمكن أن تؤدي إلى استجابة التهابية مفرطة، وهي حجة تم استخدامها لشرح الالتهاب العصبي الذي يبدو أنه موجود. قلب التسبب في بعض الأمراض التنكسية العصبية.

باختصار، يبدو أن استجابة محفزات الخلايا الدبقية الصغيرة تعتمد على الجنس في مرحلة البلوغ كما هو الحال في الحياة المبكرة، وتشير الأدلة إلى أن اللدونة والطبيعة الديناميكية لهذه الخلايا تستمر مع مرور الوقت.

تم توضيح بعض هذه التغييرات المرتبطة بالجنس في الشكل 1. كشف RNAseq، الذي تم إجراؤه على الخلايا الدبقية الصغيرة من عينات دماغية مجمعة لفئران أكبر سنًا بقليل، يبلغ عمرها 3- شهرًا، أن الجينات المعبر عنها في أدمغة الفئران الذكور تعكس العمليات الالتهابية (Villaet al ، 2018) أتفق بشكل عام مع النتائج الملخصة أعلاه.

في هذه الدراسة، كانت الجينات من أدمغة الإناث أكثر ارتباطًا بالتشكل والتطور والتنظيم الهيكلي الخلوي، مما يشير إلى أن إصلاح الأنسجة هو وظيفة معينة للخلايا الدبقية الصغيرة لدى الإناث.

ومن المثير للاهتمام أن النمط الظاهري التعويضي الذي يميز الخلايا الدبقية الصغيرة من إناث الفئران استمر عند زرعها في دماغ الفئران الذكور بعد الإصابة الإقفارية (فيلا وآخرون، 2018).

For more information:1950477648nn@gmail.com