أسماك الزرد، والميداكا، والكيليفيش الفيروزية لفهم اضطرابات التنكس العصبي/النمو العصبي لدى الإنسان، الجزء 4

بالنسبة لأسماك الزرد، تمتلك ZFIN (شبكة معلومات أسماك الزرد، https://zfin.org/؛ تم الوصول إليها في 30 نوفمبر 2021) قاعدة بيانات لجينات أسماك الزرد، والخطوط المعدلة وراثيًا والخطوط الطافرة التي تم إنشاؤها.

مع التطور المستمر للعلوم والتكنولوجيا، أصبحت التكنولوجيا المعدلة وراثيا واحدة من الأدوات الهامة في الإنتاج الزراعي الحديث. ومن خلال تغيير المادة الوراثية للنباتات أو الحيوانات، يمكن إنشاء المزيد من الأصناف المتفوقة المكتسبة للبشر، وبالتالي حل مشاكل مثل نقص الغذاء وسوء التغذية. ومع ذلك، لا يزال الجدل قائما في المجتمع حول هذه التكنولوجيا. يشك بعض الناس في أن الأصناف المعدلة وراثيا سيكون لها آثار سلبية على صحة الإنسان، ولكن لا يوجد دليل علمي يدعم هذا الرأي.

وفي السنوات الأخيرة، اكتشف الباحثون وجود صلة بين السلالات المعدلة وراثيا والذاكرة. في بعض الحالات، يمكن للتعديل الوراثي تحسين ذاكرة الحيوان. على سبيل المثال، استخدم العلماء تكنولوجيا الجينات المعدلة وراثيا لضبط جينات معينة في خلايا بعض الكائنات الحية بحيث تؤدي هذه الكائنات أداء أفضل عند أداء مهام الذاكرة.

بالإضافة إلى ذلك، يحاول الباحثون أيضًا تعديل جينات الدماغ لتعزيز الذكاء البشري وقدرات التعلم. يُعتقد أن بعض الجينات تؤثر على ذكاء الشخص وقدرته على التعلم، لذلك من خلال تحرير هذه الجينات، يمكن للمرء إنشاء نظام دماغي محسّن يعزز تحسين الذاكرة وقدرات التعلم.

وبطبيعة الحال، على الرغم من أن التكنولوجيا المعدلة وراثيا لديها القدرة على تحسين ذاكرة وذكاء الكائنات الحية، فإن الأبحاث لا تزال في مراحلها الأولية وهناك حاجة إلى المزيد من البيانات التجريبية والتحقق العلمي. وفي الوقت نفسه، يجب علينا أيضًا أن ندرك أن الذكاء البشري والذاكرة يتأثران أيضًا بعوامل عديدة، مثل البيئة والتعليم والوراثة. ولذلك فإن التكنولوجيا المعدلة وراثيا ليست هي الطريقة الوحيدة لحل المشاكل التعليمية والمعرفية.

وباختصار، فإن تطوير وتطبيق التكنولوجيا المعدلة وراثيا لهما أهمية كبيرة لتحسين نوعية الكائنات الحية وزيادة كفاءة الإنتاج. لا ينبغي لنا أن نرفض هذه التكنولوجيا بشكل أعمى، بل يجب أن ننظر إلى مزاياها وعيوبها بعقلانية وموضوعية بناءً على الأدلة العلمية، واستخدامها لتعزيز تطوير الزراعة والطب وحماية البيئة. يمكن أن نرى أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن أن تحسن Cistanche deserticola الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola لها تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الأكسدة والتفاعلات الالتهابية في الدماغ، وبالتالي حماية البشرة. صحة الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والتعلم وسرعة التفكير، وقد تمنع أيضًا تطور الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.

انقر فوق "معرفة" لتحسين الذاكرة قصيرة المدى

العديد من الخطوط، بما في ذلك منتجات الطفرات ENU أو خطوط المراسلات المعدلة وراثيا، متاحة للشراء وتتم إدارتها بواسطة ZIRC (مركز موارد Zebrafish الدولي) أو EZRC (مركز موارد Zebrafish الأوروبي).

للحصول على medaka، يرجى زيارة موقع NBRP medakawebsite (https://shigen.nig.ac.jp/medaka/top/top.jsp؛ تم الوصول إليه في 30 نوفمبر 2021) للبحث عن مختلف الخطوط الطافرة والمعدلة وراثيًا.

بالإضافة إلى ذلك، توفر NFIN (شبكة معلومات Nothobranchius furzeri، https://www.nothobranchius.info/؛ تم الوصول إليها في 30 نوفمبر 2021) معلومات عن الإجراءات المعملية وقاعدة بيانات الجينات لأسماك الكيليفيش الفيروزية.

4. سهولة إدارة المختبر والتجريب مع أسماك الزرد والميداكا والفيروز كيليفيش

التنكس العصبي هو ظاهرة تتميز بالفقد التدريجي للخلايا العصبية ومرض الزهايمر، ومرض باركنسون، والتصلب الجانبي الضموري هي أمراض التنكس العصبي الرئيسية بين البشر.

وهي أمراض تقدمية ذات مسار سريري مزمن بطيء نسبيًا، وتُظهر الأدمغة ترسبًا غير طبيعي للبروتين. كل مرض تنكس عصبي لديه فقدان عصبي انتقائي نسبيًا؛ على سبيل المثال، تكون الخلايا العصبية الدوبامينية والجهاز العصبي اللاإرادي عرضة للإصابة بمرض باركنسون، ويتم فقدان نظام الخلايا العصبية الحركية بشكل انتقائي في التصلب الجانبي الضموري [67].

في الآونة الأخيرة، كان هناك الكثير من الأبحاث حول أمراض التنكس العصبي باستخدام الميزات المفيدة للأسماك الصغيرة. لتوليد وتحليل نماذج المرض، يمكن استخدام العلاج الدوائي بالمواد الكيميائية السامة للأعصاب، والحقن المجهري المباشر للبروتينات غير الطبيعية، وتعطيل الجينات المرتبطة بالمرض، وضرب الجينات المتحورة.

بالنسبة لدراسات مرض الزهايمر، تم الإبلاغ عن أسماك الزرد المعدلة وراثيا تاو [68،69] وسمك الزرد مع الحقن المجهري المباشر لـ A [70،71].

بالنسبة لدراسات التصلب الجانبي الضموري، تم استخدام نماذج الزرد ذات الصلة بـ TDP-43- أو SOD1- أو C9orf72- لتحليل التسبب في المرض وفحص الأدوية الجديدة [30،72–76]. وهنا نناقش مرض باركنسون؛ لمزيد من المعلومات حول أمراض التنكس العصبي الأخرى، راجع المراجعات الأخرى [77،78].

4.1. نماذج الزرد والميداكا لمرض باركنسون
مرض باركنسون شائع عند كبار السن ويتميز بضعف الحركة التدريجي، وفقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء، وأجسام متضمنة إيجابية ألفا سينوكلين تسمى أجسام ليوي.

لقد استخدمنا نحن وآخرون مجموعة متنوعة من الأسماك الصغيرة لدراسة الآلية المرضية لمرض باركنسون. السموم مثل 1-ميثيل-4-فينيل-1،2،3،6-رباعي هيدروبيريدين (MPTP)، 6-هيدروكسي دوبامين (6-OHDA)، و من المعروف أن الروتينون سام للخلايا العصبية الدوبامينية في النماذج الحيوانية المختلفة.

MPTP هو سم عصبي يسبب أعراض تشبه أعراض مرض باركنسون في مختلف الحيوانات، بما في ذلك البشر. يتم استقلابه إلى 1-ميثيل-4- فينيل بيريدينيوم (MPP+) في الخلايا الدبقية ويتم دمجه لاحقًا بواسطة الخلايا العصبية الدوبامينية عبر ناقلات الدوبامين ويمنع نشاط سلسلة الميتوكوندريا التنفسية. بسبب هذا المسار الأيضي، تتضرر الخلايا العصبية الدوبامينية بشكل انتقائي [79،80].

يؤدي MPTP أيضًا إلى ظهور أعراض تشبه مرض باركنسون في الميداكا. إن حفظ يرقات الميداكا في المياه المحتوية على MPTP يؤدي بسرعة إلى انخفاض في حركة السباحة التلقائية وفقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في الدماغ البيني [81].

كما تم إجراء التعرض لـ MPTP باستخدام يرقات الزرد والبالغين. أظهرت هذه الدراسات تأثير MPTP على الحركة والخلايا العصبية الدوبامينية [82-87].

6-يمكن أن يمتص ناقل الدوبامين OHDA، مما يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي والضرر الانتقائي للخلايا العصبية الدوبامينية. 6- OHDA، عند إعطائه مباشرة في السائل النخاعي، يؤدي أيضًا إلى فقدان خلايا الدوبامين العصبية وانخفاض حركات السباحة التلقائية في الميداكا [88].

يمكن أن يؤدي حقن 6- OHDA في الدماغ البيني البطني لسمك الزرد البالغ عن طريق الحفاظ على يرقات سمك الزرد في الماء المحتوي على 6- OHDA إلى انخفاض الخلايا العصبية الإندوبامينية وضعف حركات السباحة [89-92].

يؤدي حفظ يرقات أسماك الزرد في المياه المحتوية على الروتينون أيضًا إلى انخفاض الدوبامين وضعف حركات السباحة [93,94]. يمكن للمواد الكيميائية الأخرى، بما في ذلك مثبطات البروتيزوم [88]، أو كلوريد الأمونيوم، أو التونيكاميسين [95]، أن تحفز الأنماط الظاهرية الشبيهة بمرض باركنسون في الأسماك الصغيرة. يمكن أن تكون هذه النماذج المستحثة بالسموم مفيدة لأبحاث مرض باركنسون وفحص الأدوية.

بعد ذلك، سوف نقدم نماذج وراثية لمرض باركنسون باستخدام الزرد والميداكا. من الصعب بشكل مدهش محاكاة مرض باركنسون البشري عن طريق التلاعب الوراثي في ​​الفئران، التي تعد واحدة من أكثر الحيوانات النموذجية تمثيلاً.

على سبيل المثال، حتى في الفئران ذات الضربة القاضية الثلاثية المصابة بـ Parkin وPINK1 وDJ-1، وهي منتجات الجينات المسؤولة عن مرض باركنسون العائلي المتنحي، لا يوجد فقدان للخلايا العصبية الدوبامينية [96].

على غرار الفئران، لا يُظهر الميداكا المفرد Parkin أو Pink1 فقدان الدوبامين في الخلايا [97,98]. قمنا بتحليل Parkin وPink1 ميداكا بالضربة القاضية المزدوجة ووجدنا حدوث فقدان للخلايا العصبية الدوبامينية، وهو ما لم يتم ملاحظته في سمكة قاضية واحدة [98]. في حالة الزرد، استنفاد واحد من Pink1 يكفي للحث على فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية [99-101].

تم أيضًا إنشاء نماذج DJ -1 من أسماك الزرد وسمك الميداكا التي تحتاج إلى مزيد من التقييمات المرضية ولكنها واعدة لإنتاج نماذج أسماك جديدة لمرض باركنسون [102-105].

ATP13A2 هو منتج جيني آخر مسؤول عن مرض باركنسون المتنحي في بداية ظهوره والذي يتميز باستجابة ليفودوبا، والشلل فوق النووي، والعلامات الهرمية، والخرف [106].

لقد أنشأنا ميداكا متحولة Atp13a2، والتي تُظهر طفرة مشابهة لتلك التي شوهدت في المرضى من البشر، وتُظهر هذه السمكة فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية مع انخفاض في نشاط الكاثيبين د وتكوين الجسم المتكامل الشبيه ببصمات الأصابع [107].

تُظهِر أسماك الزرد Atp13a2 أيضًا أنماطًا ظاهرية مماثلة [108]. GBA، وهو أيضًا الجين المسبب لمرض جوشر، هو أحد الجينات عالية الخطورة لمرض باركنسون مجهول السبب، ولا يُظهر Gba medaka وسمك الزرد بالضربة القاضية تنكسًا عصبيًا دوبامينيًا فحسب، بل يظهر أيضًا ألفا سينوكلين. التراكم [109-111].

تعد طفرات LRRK2 سببًا شائعًا نسبيًا لمرض باركنسون العائلي السائد وهي مرتبطة أيضًا بمرض باركنسون مجهول السبب [112،113]. هناك صعوبة في فهم مثل هذا المرض الجسدي السائد لأنه قد لا يكون من الواضح ما إذا كان فقدان الوظيفة الطبيعية للجين هو السبب الرئيسي للنمط الظاهري أو ما إذا كان اكتساب الوظيفة السامة يمكن أن يفسر المرض.

كان هناك العديد من نماذج أسماك الزرد من Lrrk2، لكننا سننتظر المزيد من التقييمات والنتائج المتسقة [114-117].

بهذه الطريقة، يمكن إنشاء نماذج مختلفة من مرض باركنسون عن طريق معالجة أسماك الزرد أو الميداكا بالمواد الكيميائية أو عن طريق إجراء التعديل الوراثي لجينوم أسماك الزرد أو الميداكا.

هذه النماذج مفيدة جدًا لتحليل وظيفة الجزيئات المرتبطة بمرض باركنسون في الجسم الحي وفهم الفيزيولوجيا المرضية لمرض باركنسون لدى الإنسان.

علاوة على ذلك، فقد تم بالفعل استخدامه على نطاق واسع في مجال اكتشاف الأدوية. وقد التقط الفحص عالي الإنتاجية باستخدام خصائص الزرد العديد من المركبات التي لديها القدرة على تحسين أمراض مرض باركنسون.

يرجى الرجوع إلى المراجعة الأخيرة حول اكتشاف الأدوية للأمراض التنكسية العصبية الرئيسية بما في ذلك مرض باركنسون [77]. وبطبيعة الحال، أحد القيود على استخدام الأسماك الصغيرة كنماذج للحيوانات هو أنه يمكن أن يكون هناك تناقض بين الأسماك والبشر.

كما هو الحال مع معظم الأمراض التي تصيب الإنسان، فإن ظهور المرض يكون معقدًا بسبب عدة عوامل، مثل الشيخوخة، والعوامل البيئية، والتأثيرات الوراثية متعددة العوامل.

ولذلك، ينبغي لنا أن ندرس بعناية نماذج مختلفة بما في ذلك خطوط الخلايا، والأسماك الصغيرة، أو الثدييات، ومن المهم أيضا التحقيق في العينات البشرية. ومن خلال التنقل ذهابًا وإيابًا بين النماذج، مثل عينات الأسماك والعينات البشرية، يمكننا فهم علم الأمراض البشرية بشكل أكثر موثوقية.

4.2. الأنماط الظاهرية لمرض باركنسون مجهول السبب في سمكة كيليفيش الفيروزية

بعد ذلك، ركزنا على سمكة كيليفيش الفيروزية لفهم مرض باركنسون مجهول السبب، وهو ليس وراثيًا ويمثل 90-95٪ من جميع حالات مرض باركنسون. سمكة الفيروز كيليفيش هي نوع من الأسماك الصغيرة التي تعيش في البرك والمستنقعات والبرك في موزمبيق وبلدان أخرى [7].

موطنها لديه موسم جاف طويل وموسم ممطر قصير، وخلال موسم الجفاف، تجف المياه التي تعيش فيها أسماك الكيلفيش الفيروزية ولا تستطيع الأسماك البالغة البقاء على قيد الحياة.

ومع ذلك، فقد تمكن من البقاء على قيد الحياة كنوع من خلال اعتماد تاريخ الحياة الذي يضع فيه بيضًا مقاومًا للجفاف في التربة، والذي يفقس خلال موسم الأمطار التالي أو المستقبلي.

في دورة الحياة هذه، لا يعمل ضغط الاختيار الإيجابي لمكافحة الشيخوخة [118]. على الأرجح، تتمتع أسماك كيليفيش الفيروزية بعمر قصير وتظهر النمط الظاهري القديم في فترة قصيرة جدًا.

على وجه التحديد، يبلغ عمر أسماك الكيليف الفيروزية ما يقرب من أربعة إلى ستة أشهر، وفي عمر ثلاثة أشهر تقريبًا، تظهر عليها علامات مختلفة للشيخوخة، بما في ذلك ضمور الأعضاء، وانحناء العمود الفقري، وزيادة مستويات بيتا جالاكتوزيداز المرتبطة بالشيخوخة [119-121].

على الرغم من أن مرض باركنسون يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالشيخوخة لدى البشر، إلا أن معظم حيوانات التجارب قد لا تظهر النمط الظاهري الكافي للمرض أثناء الشيخوخة. لقد وجدنا أن أسماك الكيليفي الفيروزية تظهر انحطاط الخلايا العصبية الدوبامينية والنورأدرينالية وتطور أمراض ألفا سينوكلين مع الشيخوخة [122]. تشبه هذه الأنماط المرضية تلك التي لوحظت في مرض باركنسون البشري.

يؤدي الاستنفاد الجيني للألفا سينوكلين بواسطة نظام كريسبر-كاس9 إلى تحسين التنكس العصبي، مما يشير إلى أن ألفا سينوكلين ليس متفرجًا في التسبب في مرض باركنسون ولكنه بروتين مسبب للتنكس العصبي.

لدى سمكة كيليفيش الفيروزية القدرة على الكشف عن آليات مرض باركنسون، وخاصة غالبية حالات مرض باركنسون مجهول السبب. ستكون هذه السمكة الفريدة مفيدة أيضًا للاضطرابات الأخرى المرتبطة بالعمر في الدماغ والأعضاء الأخرى.

For more information:1950477648nn@gmail.com