الحويصلات خارج الخلية في الكلى وإمكاناتها السريرية في أمراض الكلى

الحويصلات خارج الخلية (EVs) ، مثل exosomes و microvesicles ، هي جزيئات غشاء ثنائي الطبقة مشتقة من الخلايا ، والتي تنقل المعلومات من الخلايا المضيفة إلى الخلايا المتلقية. تشارك المركبات الكهربائية في العديد من العمليات البيولوجية بما في ذلك تعديل الاستجابة المناعية ، والاتصالات من خلية إلى أخرى ، والتخثر ، وتجديد الأنسجة. من المعروف أن أنواعًا مختلفة من خلايا الكلى تطلق المركبات الكهربائية تحت الظروف الفيزيولوجية وكذلك المرضية ، وقد وجدت الدراسات الحديثة أن المركبات الكهربائية لها دور فيزيولوجي مرضي في حالات مختلفة.أمراض الكلى. نظرًا للتقدم الأخير في تقنيات عزل وتحليل المركبات الكهربائية ، فقد أظهرت العديد من الدراسات الإمكانات التشخيصية والعلاجية للمركبات الكهربائية في مختلفأمراض الكلى، مثل الحادةإصابة في الكلى, تكيس مرض كلوي, فشل كلوي مزمن, kزرع عاطفيوسرطان الخلايا الكلوية. تُحدِّث هذه المراجعة النتائج السريرية والتجريبية الأخيرة حول دور المركبات الكهربائية فيأمراض الكلىويسلط الضوء علىإمكانية التطبيق السريري للمركبات الكهربائيةكتشخيصات وعلاجات جديدة.

الكلمات الدالة: المؤشرات الحيوية ، الإكسوسومات ، الحويصلات خارج الخلية ،حصانة, أمراض الكلى، الحويصلات الدقيقة

مقدمة

تشير الحويصلات خارج الخلية (EVs) إلى جميع الحويصلات المرتبطة بالغشاء المنتجة داخليًا والتي يتم إطلاقها من الخلايا إلى الفضاء خارج الخلية. تحتوي المركبات الكهربائية على جزيئات مختلفة ، مثل DNA و messenger RNA (mRNA) والبروتينات والدهون و microRNAs (miRNAs). تم وصف أنواع فرعية مختلفة من المركبات الكهربائية بما في ذلك exosomes ، والحويصلات الدقيقة أو الجسيمات الدقيقة ، والأجسام المبرمجة ، والإكسوسومات ، والداخلية بناءً على أصلها وحجمها ومحتوياتها وتكوينها الحيوي (الجدول 1). بالمعنى الضيق ، تشير المركبات الكهربائية عادةً إلى exosomes أو الحويصلات الدقيقة. في هذه المراجعة ، سوف نستخدم المصطلح الشامل "EVs" للتركيز على exosomes والحويصلات الدقيقة بسبب الخصائص المتداخلة بين الأنواع الفرعية المختلفة. تم اكتشاف المركبات الكهربائية في البداية منذ أكثر من 30 عامًا ، ولكن كان يُعتقد أن دورها الفسيولوجي يقتصر على إفراز مكونات الخلايا داخل الخلايا أو الغشاء. ومع ذلك ، فقد أظهرت التطورات الحديثة أن المركبات الكهربائية تشارك في عمليات بيولوجية متعددة مثل تعديل المناعة ، والإرقاء ، وتكاثر الأنسجة / تجديدها ، مما قد يؤثر على نمو الأعضاء وتجديدها. توجد المركبات الكهربائية أيضًا على نطاق واسع في الحالات المرضية. إن وجودها في أي سوائل في الجسم يوسع الدور التشخيصي للمركبات الكهربائية كعلامات حيوية في أنواع مختلفة من الأمراض. تساهم المركبات الكهربائية أيضًا في تطور المرض من خلال التأثير على مستوى الالتهاب والتخثر وتكوين الأورام. من ناحية أخرى ، تلقت المركبات الكهربائية الكثير من العناية الطبية كأداة علاجية محتملة بناءً على قدرتها على نقل البروتينات والمواد الجينية. في هذا الاستعراض ، سوف نركز على دور المركبات الكهربائية في فسيولوجيا الكلى وعمليات المرض بالإضافة إلى قابليتها للتطبيق المحتمل كتشخيص وعلاجات متعددة.أمراض الكلى.

الدور الفسيولوجي للحويصلات خارج الخلية في الكلى

في الظروف الفسيولوجية ، تتمثل الوظائف البيولوجية الرئيسية للمركبات الكهربائية في التخلص من المواد غير المرغوب فيها من الخلايا المضيفة ، كما يمكن أن تنقل المركبات الكهربائية الحيوية معلومات بيولوجية مهمة إلى الخلايا المتلقية لها عن طريق توصيل المواد الجينية والبروتينات والدهون والمستقبلات. يمكن أن يكون لنقل RNAs أو miRNAs تأثير كبير على الخلايا المتلقية من خلال إعادة برمجة خصائصها الجينية. أدناه ، سنناقش بالتفصيل الوظيفة البيولوجية للمركبات الكهربائية في فسيولوجيا الكلى (الشكل 1 أ).

الشكل 1. دور الحويصلات خارج الخلية (EVs) في أمراض الكلى والكلى الطبيعية. (أ) تتوسط المركبات الكهربائية في الاتصالات من خلية إلى أخرى ، وتعديل التوازن الخلوي ، وتوازن الكهارل / الماء ، والتجديد الأنبوبي ، والتفاعلات الالتهابية في الكلى الطبيعية. (ب) تؤثر المركبات الكهربائية على تطور المرض عن طريق تضخيم الالتهاب وإحداث تليف نبيبي خلالي أو الانتقال الكبيبي الظهاري واللحمة المتوسطة (EMT). قد تشارك المركبات الكهربائية أيضًا في التسبب في سرطان الخلايا الكلوية (RCC) ورفض الطعم الخيفي الكلوي.

حج ، مستضد قرص تجميع مجاري الهواء ؛ DC ، خلية شجيري ؛ DT ، نبيب بعيد ؛ ENaC. قناة الصوديوم الظهارية PT ، النبيبات القريبة. الخلايا الظهارية الأنبوبية TEC.

تم التعديل من مقال Kwon et al. (كوري J Intern Med 2019 ؛ 34: 470-479) بموجب ترخيص المشاع الإبداعي.

التوازن وبقاء الخلية

يتمثل أحد أهم الأدوار البيولوجية للمركبات الكهربائية في إزالة المواد السامة داخل الخلايا إلى المساحات خارج الخلية. عندما تمر الخلايا بعمليات بيولوجية متعددة ، فإنها تكوّن عضيات تالفة ونفايات خلوية ، والتي يمكن أن تحفز الإجهاد الخلوي الذي يؤدي إلى موت الخلايا أو الالتهاب. طورت الخلايا حقيقية النواة آلية للدفاع عن النفس لإزالة النفايات داخل الخلايا - إفراز المركبات الكهربائية في الفضاء خارج الخلية. وبهذه الطريقة ، يمكن للخلايا أن تقضي بشكل فعال على شظايا الحمض النووي الصبغي التي قد تكون ضارة من خلال exosomes. يمكن أن يؤدي تثبيط هذه العملية إلى استجابة مناعية فطرية وتلف الحمض النووي وموت الخلايا المبرمج في الخلايا البشرية الطبيعية.كليةالخلايا معرضة نسبيًا للإجهاد البيولوجي. في ظل ظروف نقص الأكسجين ، تعمل الخلايا الأنبوبية الكلوية بشكل استباقي على زيادة كمية إفراز الجسيمات الخارجية وتغيير تكوين الإكسوسومات لتلبية الاحتياجات البيولوجية المحددة. يعد امتصاص EV في الخلايا المتلقية أيضًا عملية بيولوجية مهمة جدًا في الاتصال بين الخلايا. الآلية الأكثر شيوعًا لامتصاص الخلايا هي الالتقام الخلوي حيث تبتلع الخلايا المستقبلة المركبات الكهربائية. يعتمد التوازن بين إطلاق EV وامتصاصه على الحالة الفسيولوجية للخلايا الأم / المتلقية ، ونوع الخلايا الأم / المستقبلة ، والتعرف على الروابط / المستقبلات على المركبات الكهربائية والخلايا المتلقية.

التهاب / مناعة 

المركبات الكهربائية هي نسخة مصغرة من الخلايا الأم ، لذا فإن وظيفتها المناعية تعتمد بشكل كبير على أصلها وعلى البيئة المكروية التي تتعرض لها الخلايا الأم. على سبيل المثال ، يمكن أن تعمل المركبات الكهربائية من الخلايا التغصنية كحويصلات تقدم للمستضد من خلال التقديم المباشر لمجمعات التوافق النسيجي الرئيسية الببتيدية (MHC) إلى الخلايا التائية. يمكن نقل مجمعات الببتيد- معقد التوافق النسيجي الكبير هذه إلى خلايا متلقية أخرى ، وتقديم المستضدات بشكل غير مباشر ، وبالتالي تؤدي إلى تحفيز الخلايا المناعية. من ناحية أخرى ، يمكن للمركبات الكهربائية التي تفرزها الخلايا السرطانية التوسط في استجابة مثبطة للمناعة عن طريق تحويل الخلايا الوحيدة والخلايا التائية إلى أنواع فرعية متحملة ، أو تثبيط تمايز الخلايا الوحيدة ، أو تحفيز موت الخلايا المبرمج للخلايا التائية المارة ، ما يسمى بموت الخلايا الناجم عن التنشيط. . تؤثر الحالة الفسيولوجية للخلايا الأم بشكل كبير على محتوى المركبات الكهربائية. على سبيل المثال ، يمكن أن تحفز exosomes المشتقة من الخلايا السرطانية ناقصة التأكسج مستويات أعلى من التمايز وتنشيط الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع العظمي مقارنةً بالإكسوسومات المشتقة من الخلايا في ظل ظروف سامة.

تأثير مضادات الميكروبات

يتعرض جهاز المسالك البولية باستمرار للكائنات الحية الدقيقة من البيئة الخارجية ، مما يعرضه لخطر الإصابة بعدوى المسالك البولية. ومع ذلك ، فإن معظم المسالك البولية ، باستثناء مجرى البول ، تظل عقيمة بشكل عام. هذه المقاومة للعدوى تتوسطها عدة عوامل. تقليديا ، كانت الحواجز التشريحية ، مثل لوحة البروتين السكري وطبقة من المخاط المائي ، وكذلك الحواجز المناعية من مختلف الخلايا المناعية المقيمة وبطانة الخلايا الظهارية ، تعتبر آليات دفاع رئيسية للمضيف. في الآونة الأخيرة ، وجد أن المركبات الكهربائية تلعب دورًا مهمًا ضد العدوى داخل المسالك البولية. أظهرت دراسة بروتينية أن البروتينات المناعية الفطرية المخصبة بما في ذلك الكالبروتكتين والليزوزيم C في المركبات الكهربائية البولية يمكن أن تتوسط تأثيرًا مضادًا للميكروبات. على الرغم من أن الالتهام الذاتي هو آلية دفاع خلوية متطورة لإزالة مسببات الأمراض الغريبة ، فقد طورت بعض البكتيريا آليات دفاع للتغلب على الالتهام الذاتي عن طريق تحييد درجة الحموضة الليزوزومية. دراسة قام بها مياو وآخرون. يوضح أن الخلايا الظهارية للمثانة يمكنها التغلب على هذه الظاهرة من خلال exosomes - عن طريق طرد البكتيريا المغلفة بالخلايا الخارجية من الفضاء داخل الخلايا.

تجديد / إصلاح الكلى

تشتهر الخلايا الجذعية الوسيطة (MSCs) بقدرتها على التجدد والتعويض في أعضاء مختلفة بما في ذلكالكلى.ومع ذلك ، يتم التوسط في الإمكانات التعويضية للـ MSCs من خلال المركبات الكهربائية بدلاً من إمكانات التمايز بين MSCs نفسها. تحتوي المركبات الكهربائية المشتقة من MSC على أنواع مختلفة من مضادات الأكسدة وعوامل النمو لتحفيز تمايز الخلايا السلفية المقيمة. يمكن أن يؤدي توصيل المواد الجينية مثل DNA أو miRNAs أو mRNAs من خلال EVs أيضًا إلى إمكانية تعويضية للخلايا المتلقية للوالدين. في دراسة أجراها Ranghino وآخرون ، توسطت المركبات الكهربائية المستمدة من MSC الكبيبي في تجديد الخلايا الظهارية الأنبوبية وتخفيف إصابة الكلى الحادة الإقفارية (AKI) عن طريق نقل mRNAs و miRNAs مع تأثيرات محتملة مؤيدة للتجدد.

انقر فوق كيفية الحصول على Cistanche

اسأل عن المزيد: david.deng@wecistanche.com

الارقاء وتكدس الصفائح الدموية

أبلغ عدد كبير من المنشورات عن خصائص التخثر للمركبات الكهربائية البلازمية في البشر. تم العثور على EVs الناشئة من الصفائح الدموية أو الخلايا البطانية أو الكريات البيض في مسار الإرقاء. يمكن لهذه المركبات الكهربائية أن تبدأ عملية التخثر عن طريق تعريض الفوسفاتيديل سيرين (PS) على أسطحها للسماح بمواقع الربط لعوامل التخثر. آلية أخرى هي من خلال التعبير عن عوامل الأنسجة على أسطحها ، وبدء المسار الخارجي للتخثر ويؤدي إلى انفجار الثرومبين وتشكيل جلطة الصفائح الدموية. دراسة أجراها Yu et al. أظهر أن المرضى الذين يعانون منالكلى السكريكان للمرض مستوى أعلى بكثير من الحويصلات الدقيقة التي تعبر عن PS مقارنة بمجموعات التحكم. ووجدوا أيضًا أن المستويات الأعلى من الحويصلات الموجبة لـ PS ارتبطت بحالة فرط تخثر الدم بالإضافة إلى وظائف الكلى السيئة. تم عرض نتيجة مماثلة في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية المناعي أ.

في الآونة الأخيرة ، أعادت العديد من الدراسات النظر في الخاصية المؤيدة للتخثر للمركبات الكهربائية بسبب التحسينات التقنية في جمع الدم ، وإعداد البلازما ، وعزل المركبات الكهربائية. ومن المثير للاهتمام أن المركبات الكهربائية في البلازما المعزولة من الأفراد الأصحاء تعزز انحلال الفبرين بشكل أكبر من التخثر. يشير هذا التناقض إلى دور متناقض للمركبات الكهربائية في عمليات الإرقاء ، والتي تعتمد على البيئة المكروية. بالإضافة إلى ذلك ، يعد الإعداد المناسب لعينة المركبات الكهربائية مهمًا لفهم دورها في جسم الإنسان بشكل أفضل.

سلامة السفينة وإعادة تكوين الأوعية الدموية

تساعد المركبات الكهربائية المشتقة من الخلايا البطانية على الحفاظ على سلامة الأوعية الدموية وتعزيز بقاء الخلايا البطانية الوعائية عن طريق إزالة إشارات موت الخلايا وإطلاق المكملات الزائدة من الخلايا البطانية الوعائية. في الأوعية التالفة ، تحث المركبات الكهربائية المشتقة من الصفائح الدموية على التصاق الخلايا البطانية بالمصفوفة خارج الخلية ، مما يساعد على تجديد البطانة ويقلل من نفاذية الأوعية الدموية.

المركبات الكهربائية المشتقة من الورم معروفة جيدًا بخصائصها الوراثية ، ولكن المركبات الكهربائية يمكنها أيضًا أن تحفز تكوين الأوعية في ظل الظروف الفسيولوجية. المركبات الكهربائية المستمدة من الخلايا البطانية تعدل تكوين الأوعية الدموية عن طريق تعزيز غزو الخلايا البطانية وتشكيل البنية الشبيهة بالشعيرات الدموية. في الآونة الأخيرة ، وجد أن نقل جزيئات جزيئية معينة ، بما في ذلك miR -126 أو miR -124 ، باستخدام EVs مشتقة من الخلايا البطانية والخلايا البطانية المستقبلة ، يلعب دورًا مهمًا في تكوين الأوعية الدموية. تحفز المركبات الكهربائية التي يسببها MSC أيضًا تكوين الأوعية عن طريق نقل البروتينات مثل محولات الإشارة الفسفورية ومنشطات النسخ -3 أو البروتينات المرتبطة بمسار العامل النووي kB ، مما يؤدي إلى نسخ البروتينات المسببة لتكوين الأوعية. يمكن للمركبات الكهربائية المشتقة من MSC أيضًا نقل العديد من عوامل النمو بما في ذلك عامل نمو البشرة وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية إلى الخلايا البطانية التي تعزز تكوين الأوعية. يمكن العثور على مزيد من المعلومات التفصيلية حول آلية التولد الوعائي للمركبات الكهربائية من أصول خلوية متعددة في مقالة مراجعة بقلم تودوروفا وآخرون.

الإلكتروليت وتوازن الماء

يعد امتصاص الصوديوم / الماء أحد الوظائف الرئيسية للخلايا الأنبوبية الكلوية. يُعاد امتصاص ثلثي الصوديوم المُرشح في الخلايا الظهارية الأنبوبية القريبة ويتم ضبط الصوديوم ، وتحدث إعادة الامتصاص في الأنابيب البعيدة وقنوات التجميع. لذلك ، يعد الاتصال التفاعلي بين الخلايا الأنبوبية القريبة والبعيدة / المجموعة أمرًا مهمًا للصيانة المناسبة لتوازن الإلكتروليت والتحكم في مستوى الصوت. أظهرت دراسة أجراها جيلا وزملاؤه أن exosomes من الخلايا الأنبوبية القريبة يمكن أن تنظم نشاط قناة الصوديوم الظهارية في الأنابيب البعيدة وتجميع القنوات من خلال التوصيل الخارجي لمادة glyceraldehyde 3- نازعة هيدروجين الفوسفات. عند التعرض للفازوبريسين ، تزيد الخلايا الأنبوبية لأنابيب التجميع القشرية من إنتاج قنوات الماء أكوابورين داخل نفسها وكذلك داخل exosomes. يمكن لهذه الإكسوسومات أن تنقل قنوات الأكوابورين الوظيفية إلى خلايا أنبوبية أخرى ، مما يزيد من قدرتها على نقل المياه. من خلال التوسط في الاتصال بين الخلايا الطلائية الكلوية وداخلها بين قطاعات النيفرون المختلفة ، توفر exosomes دورًا مهمًا في توازن السوائل والكهارل في جسم الإنسان.

الحويصلات خارج الخلية كوسيط لأمراض الكلى

في الحالات المرضية ، يزداد إنتاج المركبات الكهربائية بشكل كبير ، مما يساهم في بدء وانتشار المرض من خلال تعديل المناعة وتكوين الجلطات وتكوين الأورام. تمت مناقشة الدور التفصيلي للمركبات الكهربائية الكلوية في دورات المرض المختلفة أدناه (الشكل 1 ب).

مرض الكبيبات 

في مرض الكبيبات المتقدم ، يعد التلف والتليف الأنبوبي من الآليات الرئيسية للضعف الكلوي. أظهرت دراسة حديثة أجراها Jeon وزملاؤه أن miRNAs في المركبات الكهربائية التي تطلقها الخلايا البودوسية المصابة يمكن أن تحفز موت الخلايا المبرمج للخلايا الظهارية الأنبوبية ، مما يشير إلى احتمال تداخل الكبيبات الأنبوبية. أظهرت هذه الدراسة أيضًا أن ملف تعريف miRNA في المركبات الكهربائية من الخلايا الصبغية المصابة يختلف عن تلك الموجودة في الخلايا البادوسية غير المصابة ، ويمكن لمحاكيات ميرنا لخلايا القدم المصابة أن تنتج تأثيرًا استباقيًا على الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية. في حالة اعتلال الكلية السكري ، يمكن أن يؤدي التعرض لمستويات عالية من الجلوكوز إلى إنتاج EV من الخلايا البادوسية. تمتص الخلايا الظهارية الأنبوبية هذه المركبات الكهربائية المشتقة من الخلايا البودوسية وتولد تليفًا أنبوبيًا من خلال الفسفرة p38.

إصابة الكلى الحاد

أظهرت دراسة تسلسل miRNA مؤخرًا أن miRNAs الخارجية البولية لها ملامح مميزة وخصائص وظيفية تعتمد على مرحلة AKI. تمت زيادة العديد من exo-miRNAs (miR -16 ، و miR -24 ، و miR -200 c) خلال حالة الإصابة المبكرة ، وتأثر تعبير mRNAs المستهدفة بشكل كبير في النخاع الكلوي . خلال مرحلة التعافي المبكرة ، تم تنظيم exo-miRNAs التي تشترك في Zeb1 / 2 كهدف مشترك بشكل كبير ، مما يشير إلى دورها في تحويل التليف الكلوي المرتبط بعامل النمو (TGF) - 1-. في إصابة نقص التروية - ضخه ، يؤدي الضرر الناجم عن نقص الأكسجة إلى زيادة إنتاج المركبات الكهربائية في الخلايا الظهارية الأنبوبية التي تحتوي على TGF - 1 مرنا. يؤدي التسليم الخارجي لهذه الحمض النووي الريبي (TGF) - 1 إلى الأرومات الليفية في النهاية إلى تنشيط الخلايا الليفية وتكاثرها. من ناحية أخرى ، Ranghino et al. أظهر مؤخرًا أن الخلايا الجذعية السرطانية داخل الكبيبات يمكن أن تساهم في التعافي الكلوي التالي للإقفار بشكل أساسي من خلال إطلاق المركبات الكهربائية.

في التهاب القصور الكلوي الحاد المرتبط بالإنتان ، تُظهر المركبات الكهربائية المشتقة من الصفائح الدموية والمشتقة من العدلات تأثيرات مسببة للالتهابات ومضادة للتخثر ، والتي يمكن أن تمنع نمو البكتيريا وانتشارها. ومع ذلك ، يمكن لهذه المركبات الكهربائية أن تحفز بشكل منهجي الإجهاد التأكسدي وتنشر الاستجابات الالتهابية ، مما يؤدي إلى نتائج سريرية أسوأ.

التهاب Tubulointerstitial

التهاب Tubulointerstitial هو سمة مشتركة لكل من الحادة وفشل كلوي مزمن.وجد Lv وزملاؤه زيادة كبيرة في exosomal mRNA المشتق من الخلايا الطلائية الأنبوبية -19 b -3 p في كل من نموذج AKI الناجم عن عديد السكاريد الدهني ونموذج AKI الناجم عن الأدرياميسينالكلى بروتينيةنموذج المرض. عزز ميرنا الخارجي الأنبوبي المشتق من الخلايا الظهارية -19 ب -3 ص تنشيط البلاعم M1 والالتهاب الأنبوبي الخلالي. أظهرت هذه المجموعة أيضًا أن التوصيل الخارجي لـ CCL2 mRNA من الخلايا الظهارية الأنبوبية إلى البلاعم يمكن أن يتوسط الالتهاب الأنبوبي الخلالي الناجم عن الألبومين. نقص الأكسجة هو محفز آخر معروف للالتهاب الأنبوبي الخلالي في الكلى. التحفيز ناقص التأكسج يحث على التعبير عن العامل المحرض لنقص الأكسجة -1 في الخلايا الظهارية الأنبوبية. يؤدي هذا المنبه إلى انتقال ميرنا خارجي -23 من الخلايا الظهارية الأنبوبية إلى الخلايا الضامة ، مما يؤدي إلى تنشيط البلاعم ويعزز الالتهاب الخلالي الأنبوبي. وبالتالي ، يمكن أن يكون تعديل تنشيط البلاعم عن طريق منع توصيل mRNA أو mRNA الخارجي من الخلايا الظهارية الأنبوبية نهجًا علاجيًا جديدًا.

تليف

التليف في الكبيبات والأنابيب هو عملية مرضية نهائيةأمراض الكلى المزمنةونهاية المرحلةامراض الكلى، وقد تم استكشاف الدور الفيزيولوجي المرضي للمركبات الكهربائية في التليف في العديد من الدراسات. يمكن أن تؤدي المنبهات المختلفة على الخلايا الكلوية ، مثل نقص الأكسجة أو الإجهاد التأكسدي أو ارتفاع الجلوكوز ، إلى إفراز EV أو تغييرات في تكوين EV. يمكن نقل المركبات الكهربائية التي تفرزها خلايا الكلى التالفة إلى خلايا الكلى الطبيعية الأخرى ، وتغيير نمطها الظاهري وتنشيط الأرومات الليفية. في حالات نقص الأكسجين ، تنقل الخلايا الظهارية الأنبوبية التالفة TGF - 1 mRNA إلى الأرومات الليفية من خلال إفراز الجسيمات الخارجية ، مما يؤدي في النهاية إلى تكاثر / تنشيط الأرومات الليفية وتطور التليف الأنبوبي الكلوي. دراسة في المختبر بواسطة Wu et al. أظهر أن المركبات الكهربائية التي تفرز من الخلايا البطانية الكبيبية عالية المعالجة بالجلوكوز يمكن أن تؤدي إلى الانتقال بين الخلايا الظهارية واللحمة المتوسطة عن طريق نقل TGF - 1 مرنا إلى الخلايا الكبيبية. تحث هذه العملية على الانتشار الخلوي والإفراط في إنتاج المصفوفة خارج الخلية داخل الكبيبات ، وهي آلية مرضية رئيسية لاعتلال الكلية السكري. تؤثر أيضًا العديد من الجزيئات الجزيئية في المركبات الكهربائية ، مثل miR -21 و miR -192 و miR -34 أ ، على العمليات البيولوجية للتليف الأنبوبي والتليف الكبيبي ، على التوالي.

تحص الكلية

نظرا للدور الهام للمركبات الكهربائية كوسطاء مختلفينأمراض الكلى، تكهنت العديد من الدراسات بأن المركبات الكهربائية لها دور في تكوين الأحجار. على سبيل المثال ، أظهرت دراسة في المختبر أجراها هي وزملاؤه أن تعرض الخلايا الأنبوبية الكلوية لتركيزات مختلفة من الأكسالات يمكن أن يؤثر على حجم وتكوين الإكسوسومات من الخلايا الأنبوبية. تشير هذه النتيجة إلى أن الدور البيولوجي للإكسوسومات قد يعتمد على مستوى التعرض للأوكسالات في بيئة مكروية معينة. دراسات أخرى في المختبر بواسطة سينغتو وآخرون. أظهر أن الإكسوسومات المشتقة من الضامة البشرية المعرضة لبلورات أكسالات الكالسيوم يمكن أن تحفز هجرة / تنشيط الخلايا الوحيدة / الخلايا التائية / العدلات وتعزيز إنتاج السيتوكين المنشطة للالتهابات -8. كان لهذه الإكسوسومات قدرة أكبر على ربط بلورات أكسالات الكالسيوم وبالتالي تعزيز الغزو البلوري من خلال المصفوفة خارج الخلية ، مما يشير إلى الدور المحتمل للإكسوسومات المشتقة من البلاعم في الغزو البلوري للنسيج الخلالي الكلوي.

سرطان الكلى

تتوسط المركبات الكهربائية في التواصل بين الخلايا بين الخلايا السرطانية. تحتوي المركبات الكهربائية من الخلايا السرطانية على جزيئات الرنا المرسال المسببة لتكوّن الأوعية والعديد من الجزيئات الجزيئية ذات الخصائص الغازية للورم. يمكن للمركبات الكهربائية المشتقة من سرطان الخلايا الكلوية أن تؤثر سلبًا على الخلايا المناعية المجاورة عن طريق تنشيط مسار إشارات TGF- / SMAD. من المعروف أيضًا أن المركبات الكهربائية تتوسط المقاومة الكيميائية في خلايا سرطان الكلى من خلال توصيل الحمض النووي الريبي الداخلي المنشأ الطويل غير المشفر / المتنافس ، مما يؤدي في النهاية إلى زيادة التعبير عن مستقبلات بروميتاستاتيك. مزيد من المعلومات حول دور المركبات الكهربائية في الأورام الخبيثة في المسالك البولية موصوفة جيدًا في مقالة مراجعة كتبها Linxweiler و Junker.

الحويصلات خارج الخلية كمؤشرات حيوية في أمراض الكلى المختلفة

ركزت معظم دراسات المركبات الكهربائية في أمراض الكلى على اكتشافات المؤشرات الحيوية. يمكن العثور على المركبات الكهربائية في أنواع متعددة من السوائل البيولوجية بما في ذلك المصل والبول وحليب الثدي والسائل النخاعي واللعاب والاستسقاء وسوائل غسل القصبات الهوائية. في ظل الظروف الفسيولوجية ، تنشأ جميع المركبات الكهربائية البولية تقريبًا من خلايا الكلى لأن المركبات الكهربائية المنتشرة لا تمر عمومًا عبر الغشاء القاعدي الكبيبي. لذلك ، فإن الأصل الخاص بالأعضاء للمركبات الكهربائية البولية يشتمل على الميزة الرئيسية لاستخدام المركبات الكهربائية البولية كمؤشرات حيوية فيأمراض الكلى. أيضًا ، يمكن الحصول على المركبات الكهربائية البولية بشكل غير جراحي وبشكل متكرر ، مما يوفر معلومات مهمة بشأن التشخيص والتشخيص والاستجابة للعلاج.

على الرغم من أن المركبات الكهربائية المنتشرة يمكن أن تنشأ من أعضاء مختلفة ، ومصل ، وبلازما ، إلا أنها لا تزال توفر معلومات مهمة حول مدى وتوقعات سير المرض.امراض الكلىلأن النتيجة السريرية لا يتم تحديدها فقط من خلال تلف الكلى نفسه ولكن أيضًا من خلال اختلال وظائف الأعضاء البعيدة بما في ذلك الرئتين والقلب والدماغ والكبد والجهاز المناعي. تعد إمكانية الوصول السريري الأسهل أيضًا فائدة كبيرة لاستخدام المركبات الكهربائية المنتشرة كمؤشرات حيوية في أمراض الكلى.

أدت التطورات الأخيرة في دراسات "omic" إلى تسريع اكتشاف المؤشرات الحيوية الجديدة للمركبات الكهربائية التي تمكن من اكتشاف العمليات المرضية حتى في وقت أبكر من المؤشرات الحيوية التقليدية. قارن صالح وآخرون المركبات الكهربائية البولية منمرض الكلى المتعدد الكيسات السائد (ADPKD)المرضى والضوابط الصحية باستخدام البروتينات الكمية. من بين البروتينات ذات الوفرة الأعلى ، تم اختيار خمسة بروتينات بما في ذلك مكملات و plakins لمزيد من التحليل بناءً على أهميتها في تحليل المسار. على وجه الخصوص ، تم العثور على مستوى أعلى من المكملات في المركبات الكهربائية البولية لدى مرضى ADPKD الأصغر سنا مع الحفاظ على وظائف الكلى ، مما يزيد من إمكاناته كمؤشر بيولوجي. نظرًا للكم الهائل من المعلومات من الدراسات المختلفة والمساحة المحدودة ، يتم تلخيص دور المركبات الكهربائية كمؤشرات حيوية في الجدول 2.

ADPKD ، مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد. AGS3 ، منشط لإشارات البروتين G 3 ؛ AKI ، إصابة الكلى الحادة. ATF3 ، تنشيط عامل النسخ 3 ؛ CKD ، مرض الكلى المزمن. DN ، اعتلال الكلية السكري. DM ، داء السكري. EV ، حويصلة خارج الخلية ؛ FSGS ، تصلب الكبيبات البؤري القطعي. IgA ، الغلوبولين المناعي أ ؛ LN ، التهاب الكلية الذئبي. lncRNA ، RNA طويل غير مشفر ؛ MCD ، الحد الأدنى من مرض التغيير ؛ ميرنا ومير ، ميكرو آر إن إيه ؛ مرنا ، رسول RNA ؛ NGAL ، ليبوكالين المرتبط بالجيلاتينيز المتعادلة ؛ PKD ، مرض الكلى المتعدد الكيسات. سرطان الخلايا الكلوية ، سرطان الخلايا الكلوية. RT-qPCR ، تفاعل البلمرة المتسلسل الكمي للنسخ العكسي ؛ RT-PCR ، تفاعل النسخ العكسي - البوليميراز المتسلسل ؛ SH2D1B ، البروتين 1B المحتوي على المجال SH2 ؛ TIMP ، مثبط الأنسجة للبروتينات المعدنية ؛ TNF- ، عامل نخر الورم ألفا ؛ WT -1 ، ورم ويلمز 1.

الحويصلات خارج الخلية كعلاجات لأمراض الكلى المختلفة

الحويصلات خارج الخلية كشحنة من المواد العلاجية حظي دور المركبات الكهربائية كناقلات للكثير من الاهتمام مؤخرًا. تحمل المركبات الكهربائية العديد من الفوائد البيولوجية كناقل على الطرق الأخرى ، بما في ذلك الثبات ، والحجم الصغير ، والاستمناع المنخفض. تزيد جزيئات سطح الخلية المحددة على المركبات الكهربائية من قدرتها على الاستهداف مع تأثيرات أقل خارج الهدف. يمكن للمركبات الكهربائية ذات الحجم النانوي مع جزيئات سطحية معينة أن تخترق الحواجز الطبيعية مثل الحاجز الدموي الدماغي. أيضًا ، تستخدم المركبات الكهربائية الآليات الأصلية للخلايا المتلقية في سياق الاستيعاب والاتجار داخل الخلايا. يمكن أن يؤدي توصيل البضائع الجزيئية الحيوية مثل mRNA و miRNA والبروتينات إلى تعديل المظهر الجيني والاستجابة البيولوجية للخلايا المتلقية ، مما يؤدي إلى تعديل عمليات المرض.

تمت دراسة تحميل EV للأدوية التقليدية ذات الخصائص المضادة للالتهابات للتطبيق العلاجي. ديكساميثازون ، على سبيل المثال ، يستخدم على نطاق واسع لقمع الالتهابات المختلفةأمراض الكلى، ولكن استخدامه السريري محدود بسبب الآثار الضارة الكبيرة. من خلال احتضان البلاعم بالديكساميثازون ، تم إنتاج ديكساميثازون المشتق من البلاعم والذي يحتوي على EVs بنجاح وتسليمه إلى الكلى الملتهبة للفئران ، مما أظهر قمعًا كبيرًا للالتهاب الكلوي والتليف. والجدير بالذكر أن الديكساميثازون المحتوي على المركبات الكهربائية قد قلل بشكل كبير من الآثار الضارة للعلاج الستيرويد الجهازي مثل ارتفاع السكر في الدم وقمع المحور الوطائي - النخامي - الكظري.

خلال العقد الماضي ، كان هناك تقدم هائل في أبحاث السيارات الكهربائية. استخدم التعاون متعدد التخصصات بين الطب والهندسة الطبية الحيوية المركبات الكهربائية كأدوات فعالة لتوصيل الأدوية من خلال تطبيق تكنولوجيا النانو. نجحت العديد من الدراسات في تحميل المواد الجينية في المركبات الكهربائية وأظهرت تأثيرات على تعديل دورات المرض. طور Yim وزملاؤه مؤخرًا تقنية جديدة للنقل الفعال للبروتينات القابلة للذوبان داخل الخلايا من خلال exosomes باستخدام الهندسة الضوئية. تم اعتماد هذه التقنية في نموذج تعفن تجريبي ، يُظهر التأثير الوقائي لمثبط المثبط الخارجي الفائق لتوصيل كابا ب (IκB) في نموذج تعفن AKI مورين. في الآونة الأخيرة ، أظهرت مجموعتنا أيضًا التأثير المفيد للتسليم الخارجي للقمع الفائق IκB في نموذج AKI الإقفاري (قيد المراجعة).

حويصلات خارج الخلية لإصلاح الكلى

العلاج بالخلايا الجذعية له فوائد كبيرة في التجارب المتعددةإصابة في الكلى، ليس من خلال إمكانات التمايز الخاصة بهم ولكن من خلال تأثيرات الباراكرين لمركباتهم الكهربائية. تم إثبات أن المركبات الكهربائية التي تُفرز من الخلايا الجذعية السرطانية أو الخلايا السلفية البطانية تلعب دورًا مهمًا في تحسين موت الخلايا المبرمج / التليف الأنبوبي وانتشار الخلايا الأنبوبية والبطانية في نماذج AKI المختلفة. تم العثور على هذا التأثير المفيد أيضًا في نماذج تجريبية لأمراض الكلى المزمنة ، مما يحسن الانتقال الظهاري إلى اللحمة المتوسطة ويمنع تسلل الخلايا الالتهابية. يمكن لـ MSCs التي تم تصميمها للإفراط في التعبير عن miRNA-let7c بشكل انتقائي توصيل miRNA-let7c إلىتلف الكلىباستخدام exosomes ، مما أدى إلى الحماية من الإصابة الكلوية وتقليل التليف في نموذج انسداد الحالب أحادي الجانب. أظهر Nagaishi وزملاؤه أن العوامل الغذائية الكلوية المشتقة من MSC بما في ذلك exosomes يمكن أن تخفف من البول الزلالي وتسلل الخلايا المناعية إلى الكلى في نموذج اعتلال الكلية السكري. أظهرت exosomes المشتقة من MSC تأثيرًا مضادًا للخلايا وهيكل تقاطع محكم محمي في الخلايا الظهارية الأنبوبية. يمكن أن تقلل الحقن في الوريد من exosomes البولية المشتقة من الخلايا الجذعية من إفراز الألبومين المجهري في البول ومنع موت الخلايا المبرمج للخلايا الظهارية / الأنبوبية في الفئران المصابة بداء السكري.

بصرف النظر عن MSCs ، أظهرت المركبات الكهربائية من أصول أخرى تأثيرًا واقيًا للكلية في الحيوانإصابة في الكلىعارضات ازياء. يمكن أن تخفف Exosomes المستمدة من مصل الحيوانات بعد التكييف المسبق الإقفاري البعيد الضرر الكلوي الناجم عن الإنتان ، وقد تم التوسط في ذلك من خلال تنظيم ميرنا exosomal -21. أظهر دومينغيز وزملاؤه أن إعطاء المركبات الكهربائية عن طريق الوريد من الخلايا الأنبوبية الكلوية للفئران يمكن أن يقلل بشكل ملحوظ الضرر الكلوي لدى المتلقين بعد الإصابة بالإقفار. أظهرت هذه المجموعة أيضًا أن الإكسوسومات الكلوية البشرية يمكن أن تمنع الإصابة الكلوية الإقفارية في الفئران العارية. ومع ذلك ، فإن الأدلة السريرية للتأثير الوقائي للعلاج بالمركبة الكهربائية في البشر نادرة نسبيًا. هناك عدة مشاكل تحد من التطبيق العلاجي للمركبات الكهربائية في البشر ؛ انخفاض إنتاجية المركبات الكهربائية من الخلايا المستزرعة وعزل / تنقية المركبات الكهربائية المبكرة مع خطر التلوث من جزيئات أخرى ذات كثافة مماثلة. على الرغم من أن العديد من الدراسات أظهرت تطورات واعدة في عزل وتنقية المركبات الكهربائية ، والتي تمت مراجعتها في مكان آخر ، إلا أن هناك حاجة إلى مزيد من الجهود لتحسين كفاءة العزل والنقاء. أيضًا ، يلزم الإنتاج على نطاق واسع للتطبيق العلاجي للمركبات الكهربائية في البشر. يانغ وآخرون. استخدمت مؤخرًا طريقة النانو الخلوية لإنتاج exosomes على نطاق واسع تحتوي على mRNAs العلاجية والببتيدات المستهدفة. باستخدام هذه الاستراتيجية ، يمكنهم إنتاج عدد أكبر بكثير من exosomes ونصوص mRNA الخارجية مقارنةً بالتثقيب الكهربائي السائب واستراتيجيات إنتاج الجسيمات الخارجية الأخرى. أخيرًا ، هناك حاجة إلى تقنيات متقدمة في التعديل الدقيق لمحتوى EV باستخدام تعداء أو هندسة الخلية لتقديم نصوص محددة أو تركيبة بروتينية في الخلايا المستهدفة. سيؤدي ذلك إلى فهم أفضل للدور البيولوجي لبعض المركبات الكهربائية على وجه التحديدامراض الكلىنماذج وسوف يوسع التطبيق العلاجي للمركبات الكهربائية في مختلفأمراض الكلى.

الحويصلات خارج الخلية كأهداف علاجية محتملة

كما ذكرنا ، يمكن للمركبات الكهربائية أن تتوسط في انتشار التلف الكلوي في حالات الإنتان أو الالتهاب أو التجلط. لذلك ، فإن منع إطلاق واستيعاب المركبات الكهربائية مؤقتًا يمكن أن يخفف من تلف الأنسجة. تم العثور على العديد من العوامل الدوائية بما في ذلك العوامل المضادة للصفيحات ، والستاتينات ، وحاصرات قنوات الكالسيوم ، و abciximab ، والتي تؤثر سلبًا على عملية إطلاق واستيعاب المركبات الكهربائية ، والتي تتم مراجعتها في مكان آخر. ومع ذلك ، لم يتم التحقيق بشكل كامل فيما إذا كان منع إطلاق واستيعاب المركبات الكهربائية يمكن أن يؤثر بشكل مباشر على مسار المرض. دراسة بواسطة Mossberg et al. أظهر أن مثبط C 1- يمكن أن يقلل بشكل كبير من إطلاق الكينين ب 1- الحويصلات المجهرية البطانية الموجبة للمستقبلات ، مما يشير إلى أن لها إمكانات علاجية في الأمراض الالتهابية. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفهم التطبيق السريري للتحكم في تفاعل EV مع الخلايا المتلقية في حالات الالتهاب الجهازية.

الاستنتاجات ووجهات النظر

تشارك المركبات الكهربائية في الاتصالات من خلية إلى أخرى في الداخلالكلىالتوسط - تداخل الخلايا الأنبوبية / القريبة - القاصية الأنبوبية / الكبيبية - الحديث المتبادل الأنبوبي. يمكن للمركبات الكهربائية إما أن توفر أدوارًا فسيولوجية في إصلاح الكلى وتعديل المناعة أو التوسط في العمليات المرضية التي تسبب تجلط الدم والالتهابات. لقد حسّنت الدراسات الحديثة فهمنا لأدوار المركبات الكهربائية فيكليةعلم وظائف الأعضاء وعلم الأمراض. ومع ذلك ، فإن معظم النتائج تقتصر على التحليل الوصفي النسخي / البروتيني ويفتقر إلى الاتساق والموثوقية. من الضروري التحقق الصارم من خلال التجارب السريرية والدراسات الجماعية واسعة النطاق قبل الدخول في التطبيق السريري. مزيد من التحسين لتقنيات عزل المركبات الكهربائية والتلاعب الدقيق بالمواد الجينية أو التركيبات البروتينية للمركبات الكهربائية ضرورية أيضًا للنظر فيها سريريًا. ستعمل هذه الجهود على توسيع معرفتنا بدور المركبات الكهربائية في تطوير / تطور أمراض الكلى وستوسع التطبيق السريري للمركبات الكهربائية كتشخيصات وعلاجات جديدة لـأمراض الكلى.

تضارب المصالح

Tae-Hyun Yoo هو عضو في المجلس الاستشاري العلمي في ILIAS Biologics Inc. ورئيس تحريربحوث الكلىوالممارسة السريرية. Chulhee Choi هو مؤسس ومساهم في ILIAS Biologics Inc. المؤلفون ليس لديهم مصالح مالية إضافية.

التمويل

تم دعم هذا العمل بمنح من المؤسسة الوطنية للبحوث في كوريا (NRF -2017 R1A2B4005720 ، NRF -2017 R1A2B3002241 ، NRF -2018 M3A9E2022820 ، NRF -2019 R1A2C2084535) ، والتي تم تمويلها من قبل الحكومة الكورية (MSIP).

شكر وتقدير

يشكر المؤلفون أيضًا الرسوم التوضيحية والتصميم الطبي ، وهي جزء من خدمات دعم البحوث الطبية بكلية الطب بجامعة يونسي ، على كل الدعم الفني المتعلق بهذا العمل.

مراجع

1. Karpman D ، Ståhl AL ، Arvidsson I. الحويصلات خارج الخلية في أمراض الكلى. نات ريف نفرول 2017 ؛ 13: 545-562.

2. Todorova D ، Simoncini S ، Lacroix R ، Sabatier F ، Dignat-George F. الحويصلات خارج الخلية في تكوين الأوعية. Circ Res 2017 ؛ 120: 1658-1673.

3. Lipschutz JH. دور الكيسة الخارجية في تكوين ciliogenesis الكلوي ، وتكوين المثانة ، وتكوين الأنبوبة ، والتطور. الممارسة السريرية على علاج الكلى لعام 2019 ؛ 38: 260-266.

4. Linxweiler J ، Junker K. الحويصلات خارج الخلية في أورام المسالك البولية الخبيثة: تحديث. نات ريف أورول 2020 ؛ 17: 11-27.

5. جينغ إتش ، تانغ إس ، لين إس ، لياو إم ، تشن إتش ، تشو جي. دور الحويصلات خارج الخلية في التليف الكلوي. سيل ديس ديس 2019 ؛ 10: 367.

6. كوون ش. الحويصلات خارج الخلية في فسيولوجيا الكلى والتطبيقات السريرية لأمراض الكلى. كوري J Intern Med 2019 ؛ 34: 470 - 479.

7. تاكاهاشي أ ، أوكادا آر ، ناجاو ك وآخرون. تحافظ Exosomes على التوازن الخلوي عن طريق إفراز الحمض النووي الضار من الخلايا. نات كومون 2017 ؛ 8: 15287.

8. Borges FT ، Melo SA ، أوزدمير BC ، وآخرون. TGF - 1- الذي يحتوي على exosomes من الخلايا الظهارية المصابة ينشط الأرومات الليفية لبدء استجابات الأنسجة المتجددة والتليف. J آم سوك نفرول 2013 ؛ 24: 385-392.

9. Yáñez-Mó M، Siljander PR، Andreu Z، et al. الخصائص البيولوجية للحويصلات خارج الخلية ووظائفها الفسيولوجية. J إكستراسيل فيسيكلز 2015 ؛ 4: 27066.

10. Ståhl AL و Johansson K و Mossberg M و Kahn R و Karpman D. Exosomes والحويصلات المجهرية في الفسيولوجيا الطبيعية والفيزيولوجيا المرضية وأمراض الكلى. بيدياتر نيفرول 2019 ؛ 34: 11-30.

11. Segura E ، Nicco C ، Lombard B ، وآخرون. ICAM -1 على exosomes من الخلايا المتغصنة الناضجة أمر بالغ الأهمية لتهيئة سذاجة لخلايا T. الدم 2005 ؛ 106: 216-223.

12. كلايتون أ ، ميتشل جى بى ، كورت جى ، ماسون دكتوراه فى الطب ، تابى زد. الإكسوسومات البشرية المشتقة من مور تضعف بشكل انتقائى استجابات الخلايا الليمفاوية للإنترلوكين -2. ريس السرطان 200 ؛ 67: 7458-7466.

13. Guo X و Qiu W و Liu Q وآخرون. التأثيرات المثبطة للمناعة للخلايا الخارجية للورم الدبقي الناجم عن نقص الأكسجة من خلال الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع عبر مسارات miR -10 a / Rora و miR -21 / Pten. جين أونكو 2018 ؛ 37: 4239-4259.

14. وو إكس آر ، كونغ إكس بي ، بيليسر أ ، كريبيش جي ، صن تي تي. Uroplakins في بيولوجيا الظهارة البولية والوظيفة والمرض. الكلية الدولية 2009 ؛ 75: 1153-1165.

15. Hiemstra TF ، Charles PD ، Gracia T ، وآخرون. exosomes البولية البشرية كمؤثرات مناعية فطرية. J آم سوك نفرول 2014 ؛ 25: 2017-2027.

16. مياو واي ، لي جي ، تشانغ إكس ، شو إتش ، أبراهام إس إن. تستشعر قناة TRP تحييد الليزوزوم بواسطة مسببات الأمراض لتحفيز طردها. الخلية 2015 ؛ 161: 1306-1319.

17. Bochon B ، Kozubska M ، Surygała G ، وآخرون. الخلايا الجذعية الوسيطة - التطبيقات المحتملة في أمراض الكلى. إنت J Mol Sci 2019 ؛ 20: 2462.

18. Ranghino A ، Bruno S ، Bussolati B ، وآخرون. آثار السلف الكلوي الكبيبي والأنبوبي والحويصلات المشتقة خارج الخلية على التعافي من إصابة الكلى الحادة. الخلايا الجذعية Res Ther 2017 ؛ 8:24.

19. غلدوف د ، هاجت ، دوجنيه جم ، وآخرون. نشاط البروستاتا للحويصلات خارج الخلية كمؤشر حيوي محتمل لخطر تجلط الدم و DIC في المرضى الذين يعانون من سرطان الدم الحاد. J Thromb Thrombolysis 2017 ؛ 43: 224-232.

20. Ammollo CT ، Semeraro F ، Milella RA ، Antonacci D ، Semeraro N ، Colucci M. يقلل تناول العنب من توليد الثرومبين ويعزز انحلال الفبرين في البلازما. الدور المحتمل للجسيمات الدقيقة المنتشرة من مادة بروكو. J Nutr Biochem 2017 ؛ 50: 66-73.

21. Skotland T ، Hessvik NP ، Sandvig K ، Llorente A. تكوين الدهون الخارجية ودور دهون الأثير والفوسفوينوسيتيدات في بيولوجيا الجسيمات الخارجية. J ليبيد ريس 2019 ؛ 60: 9-18.

22. Del Conde I، Shrimpton CN، Thiagarajan P، López JA. تنشأ الحويصلات الدقيقة الحاملة للوجه النسيجي من أطواف الدهون وتندمج مع الصفائح الدموية المنشطة لبدء التخثر. الدم 2005 ؛ 106: 1604-1611.

23. Yu M ، Xie R ، Zhang Y ، et al. يساهم فوسفاتيديل سيرين على الجسيمات الدقيقة والخلايا المرتبطة بها في حالة فرط تخثر الدم لمرض الكلى السكري. زرع الكلى 2018 ؛ 33: 2115 - 2127.

24. He Z ، Zhang Y ، Cao M ، et al. ترتبط زيادة الجسيمات الدقيقة التي تشكل فوسفاتيديل سيرين-إكس وخلاياها الأصلية بعملية التخثر في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي. زرع الكلى 2016 ؛ 31: 747-759.

25. Berckmans RJ و Lacroix R و Hau CM و Sturk A و Nieuwland R. تمت إعادة النظر في الحويصلات خارج الخلية والتخثر في الدم من البشر الأصحاء. J Extracell Vesicles 2019 ؛ 8: 1688936.

26. Abid Hussein MN، Böing AN، Sturk A، Hau CM، Nieuwland R. تثبيط إطلاق الجسيمات الدقيقة يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج وانفصال الخلايا البطانية. ثرومب هايموست 200 ؛ 98: 1096-1107.

27. ميازاوا ب ، تريفيدي أ ، توغاراتي بي بي ، وآخرون. تنظيم نفاذية الخلايا البطانية بواسطة حويصلات خارج الخلية مشتقة من الصفائح الدموية. J Trauma Acute Care Surg 2019 ؛ 86: 931-942.

28. Taraboletti G و D'Ascenzo S و Borsotti P و Giavazzi R و Pavan A و Dolo V. Shedding of the matrix metalloproteinases MMP -2 و MMP -9 و MT 1- MMP as المكونات المرتبطة بحويصلات الغشاء بواسطة الخلايا البطانية. آم J باتول 200 ؛ 160: 673-680.

29. Lombardo G، Dentelli P، Togliatto G، et al. تهريب STAT5 المنشط عن طريق الحويصلات خارج الخلية البطانية المشتقة من الخلايا يتحكم في عمل paracrine المؤيد لتولد الأوعية في IL -3. Sci Rep 2016 ؛ 6: 25689.

30. van Balkom BW، de Jong OG، Smits M، et al. تتطلب الخلايا البطانية miR -214 لإفراز exosomes التي تثبط الشيخوخة وتحفز تكوين الأوعية في الخلايا البطانية للإنسان والفأر. الدم 2013 ؛ 121: 3997-4006.

31. Anderson JD ، Johansson HJ ، Graham CS ، وآخرون. يكشف التحليل البروتيني الشامل للخلايا الجذعية اللحمية المتوسطة عن تعديل تكوين الأوعية عبر إشارات العامل النووي kappaB. الخلايا الجذعية 2016 ؛ 34: 601-613.

32. شابير أ ، كوكس أ ، رودريغيز - مينوكال إل ، سالجادو إم ، فان باديافاس إي. تحفز إكزوزومات الخلايا الجذعية الوسيطة انتشار وهجرة الأرومات الليفية للجروح الطبيعية والمزمنة وتعزز تكوين الأوعية في المختبر. ديف الخلايا الجذعية 2015 ؛ 24: 1635-1647.

33. Jella KK، Yu L، Yue Q، Friedman D، Duke BJ، Alli AA. ينظم GAPDH خارج الجسم من الخلايا الأنبوبية القريبة نشاط ENaC. بلوس وان 2016 ؛ 11: e0165763.

34. Street JM، Birkhoff W، Menzies RI، Webb DJ، Bailey MA، Dear JW. الانتقال الخارجي للأكوابورين 2 الوظيفي في خلايا مجاري الكلى القشرية. J فيسيول 2011 ؛ 589: 6119-6127.

35. Jeon JS ، Kim E ، Bae YU ، وآخرون. يعزز الرنا المجهري في الحويصلات خارج الخلية التي تطلقها الخلايا القرنية التالفة موت الخلايا المبرمج للخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية. خلايا 2020 ؛ 9: 1409.

36. Munkonda MN ، Akbari S ، Landry C ، وآخرون. تعمل الجسيمات الدقيقة المشتقة من خلايا بودوسيت على تعزيز الإشارات الليفية للنبيبات القريبة عبر p38 MAPK و CD36. J إكستراسيل الحويصلات 2018 ؛ 7: 1432206.

37. Sonoda H ، Lee BR ، Park KH ، وآخرون. التنميط ميرنا من exosomes البولية لتقييم تطور إصابة الكلى الحادة. Sci Rep 2019 ؛ 9: 4692.

38. Mortaza S، Martinez MC، Baron-Menguy C، et al. التأثيرات الديناميكية الدموية والالتهابية الضارة للجسيمات الدقيقة الناشئة عن الفئران الإنتانية. كريت كير ميد 200 ؛ 37: 2045-2050.

39. Lv LL ، Feng Y ، Wu M ، وآخرون. exosomal miRNA -19 b -3 p من الخلايا الظهارية الأنبوبية تعزز تنشيط البلاعم M1 في إصابة الكلى. موت الخلية مختلف 2020 ؛ 27: 210-226.

40. Lv LL ، Feng Y ، Wen Y ، وآخرون. يعتبر Exosomal CCL2 من الخلايا الظهارية الأنبوبية أمرًا بالغ الأهمية للالتهاب الأنبوبي الخلالي الناجم عن الألبومين. J آم سوك نفرول 2018 ؛ 29: 919-935.

41. Li ZL، Lv LL، Tang TT، et al. HIF -1 تحفيز microR NA خارجي -23 هو تعبير يتوسط في الحديث المتبادل بين الخلايا الظهارية الأنبوبية والضامة في الالتهاب الأنبوبي الخلالي. الكلية الدولية 2019 ؛ 95: 388-404.

42. Wu XM ، Gao YB ، Cui FQ ، Zhang N. Exosomes من الخلايا البطانية الكبيبية المعالجة بالغلوكوز العالي تعمل على تنشيط الخلايا ميسانجيال لتعزيز التليف الكلوي. بيول المفتوحة 2016 ؛ 5: 484-491. 43. Zhou Y ، Xiong M ، Fang L ، et al. إن miR -21- الذي يحتوي على الحويصلات الدقيقة من الخلايا الظهارية الأنبوبية المصابة يعزز انتقال النمط الظاهري الأنبوبي عن طريق استهداف بروتين PTEN. آم J باتول 2013 ؛ 183: 1183-1196.

44. Jia Y و Zheng Z و Guan M et al. يخفف Exendin -4 التليف الناجم عن الجلوكوز عن طريق تثبيط إفراز miR -192 من الخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية المصابة. إكسب مول ميد 2018 ؛ 50: 1-13.

45. Zhang L، He S، Guo S، et al. يقلل التنظيم السلبي لـ miR -34 من تكاثر المسراق في تضخم المختبر والكبيبي في الفئران المبكرة لاعتلال الكلية السكري عن طريق استهداف GAS1. J مضاعفات مرض السكري 2014 ؛ 28: 259-264.

46. ​​He Z ، Guan X ، Liu Y ، et al. تغيرات في exosomes تفرز من الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية المعرضة لأوكسالات عالية التركيز. Oncotarget 2017 ؛ 8: 92635-92642.

47. سينغتو إن ، كانلايا آر ، نيلنومخوم أ ، ثونغبونكيرد ف. أدوار إكسوسومات البلاعم في الاستجابة المناعية لبلورات أحادي الهيدرات أكسالات الكالسيوم. الجبهة إمونول 2018 ؛ 9: 316.

48. Singhto N ، Thongboonkerd V. Exosomes المشتقة من الضامة المكشوفة لأكسالات الكالسيوم تعزز إنتاج IL -8 من الخلايا الكلوية ، وهجرة العدلات ، وغزو البلورات من خلال المصفوفة خارج الخلية. J بروتيوميكس 2018 ؛ 185: 64-76.

49. Grange C ، Tapparo M ، Collino F ، et al. تحفز الحويصلات الدقيقة المنبعثة من الخلايا الجذعية لسرطان الكلى البشري تكون الأوعية الدموية وتشكيل مكانة ما قبل التثبيط في الرئة. الدقة السرطان 2011 ؛ 71: 5346-53556.

50. Xia Y و Zhang Q و Zhen Q وآخرون. التنظيم السلبي للخلايا القاتلة الطبيعية التي تنتشر في الورم في مرضى سرطان الخلايا الكلوية الصافية من خلال المسار الخارجي. أونكوتارجيت 2017 ؛ 8: 37783–37795.

51. Qu L ، Ding J ، Chen C ، et al. يعزز lncARSR المنقول بالأكسوزوم مقاومة سونيتينيب في سرطان الكلى من خلال العمل كرنا منافس داخلي المنشأ. خلية سرطانية 2016 ؛ 29: 653-668.

52. Lee SA ، Cozzi M ، Bush EL ، Rabb H. الخلل الوظيفي البعيد في الأعضاء في إصابة الكلى الحادة: مراجعة. آم J الكلى ديس 2018 ؛ 72: 846-856.

53. صالح إم ، ديميرز جا ، بيزستاروستي ك وآخرون. تربط بروتينات الحويصلات البولية البلاكنات وتكمل مرض الكلى المتعدد الكيسات. J آم سوك نفرول 2016 ؛ 27: 3079-3092.

54. du Cheyron D، Daubin C، Poggioli J، et al. القياس البولي لبروتين Na plus / H plus المبادل isoform 3 (NHE3) كعلامة جديدة لإصابة النبيبات في المرضى المصابين بأمراض خطيرة مع ARF. آم J الكلى ديس 200 ؛ 42: 497-506.

55. Zhou H ، Pisitkun T ، Aponte A ، وآخرون. Exosomal Fetuin-A الذي تم تحديده بواسطة البروتينات: علامة بيولوجية بولية جديدة للكشف عن إصابة الكلى الحادة. الكلية الدولية 200 ؛ 70: 1847-1857.

56. Zhou H ، Cheruvanky A ، Hu X ، et al. عوامل النسخ البولية الخارجية ، فئة جديدة من المؤشرات الحيوية لأمراض الكلى. الكلية الدولية 2008 ؛ 74: 613-621.

57. Panich T ، Chancharoenthana W ، Somparn P ، Issara-Amphorn J ، Hirankarn N ، Leelahavanichkul A. عامل النسخ التنشيط البولي الخارجي 3 باعتباره العلامة الحيوية التشخيصية المبكرة لإصابة الكلى الحادة التي يسببها الإنتان. BMC نيفرول 2017 ؛ 18:10.

58. Li W ، Yang S ، Qiao R ، Zhang J. القيمة المحتملة للمشتق من الخارج البولي ، دعنا -7 c {3}} p في تشخيص وتطور اعتلال الكلية السكري من النوع الثاني. مختبر كلين 2018 ؛ 64: 709-718.

59. Yamamoto CM ، Murakami T ، Oakes ML ، وآخرون. يرتبط Uromodulin mRNA من الحويصلات البولية خارج الخلية بانخفاض وظائف الكلى في داء السكري من النوع 2. آم J نفرول 2018 ؛ 47: 283-291.

60. Prabu P ، Rome S ، Sathishkumar C ، et al. MicroRNAs من الحويصلات البولية خارج الخلية هي مؤشرات حيوية مبكرة غير جراحية لاعتلال الكلية السكري في مرضى السكري من النوع 2 مع "النمط الظاهري الهندي الآسيوي". ميتاب السكري 2019 ؛ 45: 276-285.

61. Feng Y، Lv LL، Wu WJ، et al. exosomes البولية و exosomal CCL2 mRNA كعلامات حيوية للإصابة النسيجية النشطة في اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي. آم J باتول 2018 ؛ 188: 2542-2552.

62. Fan Q، Lu R، Zhu M، et al. يرتبط المصل مير -192 بآفات الأنبوب الخلالي وتطور المرض قصير المدى في اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي. نفرون 2019 ؛ 142: 195-207.

63. Guo N، Zhou Q، Huang X، et al. تحديد lncRNAs الخارجية المعبر عنها تفاضليًا في مرضى اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي. بي إم سي إمونول 2020 ؛ 21:16.

64. Huang Z ، Zhang Y ، Zhou J ، Zhang Y. يمكن أن يكون المرمر الخارجي للبول {1}} علامة بيولوجية محتملة لتشخيص التصلب الكبيبي القطاعي البؤري الأساسي عند الأطفال. بيوميد Res Int 2017 ؛ 2017: 7298160.

65. Chen T ، Wang C ، Yu H ، et al. زيادة microRNAs الخارجية البولية عند الأطفال المصابين بالمتلازمة الكلوية مجهولة السبب. إيبيوميدي سينما 2019 ؛ 39: 552-561.

66. Alvarez S، Suazo C، Boltansky A، et al. exosomes البولية كمصدر للعلامات الحيوية لخلل وظائف الكلى في زراعة الكلى. زرع بروك 2013 ؛ 45: 3719-3723.

67. Zhang H ، Huang E ، Kahwaji J ، et al. تحتوي إكسوسومات البلازما من متلقي زرع الكلى الحساسين لـ HLA على نسخ mRNA التي تتنبأ بتطور الرفض بوساطة الأجسام المضادة. الزرع 2017 ؛ 101: 2419-2428.

68. Park J، Lin HY، Assaker JP، et al. تحليل إفرازات الكلى المتكاملة للكشف عن رفض الكلى المزروعة. ACS نانو 2017 ؛ 11: 11041-11046.

69. Lim JH ، Lee CH ، Kim KY ، وآخرون. المؤشرات الحيوية الخارجية البولية الجديدة للرفض الحاد بوساطة الخلايا التائية في متلقي زراعة الكلى: دراسة مقطعية. بلوس وان 2018 ؛ 13: e0204204.

70. كيري كيه سي ، ريجنر كر ، دال أت ، بارك ف. ملاحظات BMC Res 2018 ؛ 11:359.

71. Solé C، Cortés-Hernández J، Felip ML، Vidal M، Ordi-Ros J. miR - 29 c في exosomes البولية كمتنبئ بالتليف الكلوي المبكر في التهاب الكلية الذئبي. زرع الكلى 2015 ؛ 30: 1488-1496.

72. Tangtanatakul P، Klinchanhom S، Sodsai P، et al. انخفاض معدل انتشار -7 و mR -21 في exosomes البول من مرضى التهاب الكلية الذئبي أثناء اندلاع المرض. آسيان باك جي أليرجي إمونول 2019 ؛ 37: 189-197.

73. Li Y، Xu X، Tang X، et al. ملف تعبير MicroRNA من exosomes البولي في النوع الرابع من التهاب الكلية الذئبي المعقد بواسطة الهلال الخلوي. J بيول ريس (تسالون) 2018 ؛ 25:16.

74. Chun-Yan L، Zi-Yi Z، Tian-Lin Y، et al. المؤشرات الحيوية للخزعة السائلة للتليف الخلالي الكلوي على أساس الجسيمات الخارجية البولية. أكسب مول باتول 2018 ؛ 105: 223 - 228.

75. Lange T ، Artelt N ، Kindt F ، et al. يتم تنظيم MiR -21 في exosomes البولي لمرضى أمراض الكلى المزمنة وبعد إصابة الكبيبات. J Cell Mol Med 2019 ؛ 23: 4839-4843.

76. Khurana R ، Ranches G ، Schafferer S ، et al. تحديد الحمض النووي الريبي غير المشفر خارج الجسم البولي كمؤشرات حيوية جديدة في مرض الكلى المزمن. الحمض النووي الريبي 2017 ؛ 23: 142-152.

77. Dias F ، Teixeira AL ، Nogueira I ، et al. تم إثراء الحويصلات خارج الخلية بديناميكيات has-miR -301 -3 p و has-miR -1293 في مرضى سرطان الخلايا الكلوية الصافية: المؤشرات الحيوية المحتملة للمرض المنتشر. السرطان (بازل) 2020 ؛ 12:14.

78. Dias F ، Teixeira AL ، Nogueira I ، et al. حويصلة البلازما المشتقة من الحويصلة TIMP -1 mRNA كمؤشر بيولوجي تنبؤي في سرطان الخلايا الكلوية الصافية: دراسة تجريبية. إنت J مول سسي 2020 ؛ 21: 4624.

79. Jiang XC، Gao JQ. Exosomes كحاملات بيولوجية جديدة لتوصيل الجينات والأدوية. إنت J فارم 2017 ؛ 521: 167–175.

80. Marcus ME، Leonard JN. FedExosomes: هندسة الجسيمات النانوية البيولوجية العلاجية التي تقدم حقًا. الأدوية (بازل) 2013 ؛ 6: 659-680.

81. Kato M. Noncoding RNAs كأهداف علاجية في المرحلة المبكرة من مرض الكلى السكري. ممارسة الكلى على Res Clin 2018 ؛ 37: 197-209.

82. Tang TT، Lv LL، Wang B، et al. استخدام الحويصلات المجهرية المشتقة من البلاعم لتوصيل الديكساميثازون الذي يستهدف الكلى: استراتيجية علاجية فعالة ضد الالتهاب الكلوي والتليف. Theranostics 2019 ؛ 9: 4740-4755.

83. Kalinec GM ، Gao L ، Cohn W ، Whitelegge JP ، Faull KF ، Kalinec F. الحويصلات خارج الخلية من الخلايا السمعية كحاملات نانوية للأدوية المضادة للالتهابات ووسطاء مؤيدون للحل. خلية نيوروسسي الأمامية 2019 ؛ 13: 530.

84. Yim N ، Ryu SW ، Choi K وآخرون. هندسة Exosome للتوصيل الفعال للبروتينات القابلة للذوبان داخل الخلايا باستخدام وحدة تفاعل البروتين والبروتين القابل للانعكاس بصريًا. نات كومون 2016 ؛ 7: 12277.

85. Choi H ، Kim Y ، Mirzaaghasi A ، وآخرون. يخفف التوصيل المعتمد على Exosome للقمع الفائق IκB من تلف الأعضاء المصاحب للإنتان والوفيات. Sci Adv 2020 ؛ 6: eaaz6980.

86. Gatti S ، Bruno S ، Deregibus MC ، وآخرون. تحمي الحويصلات المجهرية المشتقة من الخلايا الجذعية اللحمية البشرية البالغة من فقر الدم الناجم عن ضخه الدم الناجم عن إصابة الكلى الحادة والمزمنة. زرع الكلى 2011 ؛ 26: 1474-1483.

87. Choi HY ، Moon SJ ، Ratliff BB ، وآخرون. تعمل الجسيمات الدقيقة من الخلايا الجذعية الوسيطة المشتقة من الكلى كناقلات للإشارات المسببة لتكوّن الأوعية وتساهم في التعافي من إصابة الكلى الحادة. بلوس وان 2014 ؛ 9: e87853.

88. He J ، Wang Y ، Lu X ، et al. تحمي الحويصلات الدقيقة المشتقة من الخلايا الجذعية لنخاع العظم الكلى في كل من الجسم الحي وفي المختبر عن طريق الترميم المعتمد على NA الجزئي. أمراض الكلى (كارلتون) 2015 ؛ 20: 591-600.

89. Choi HY و Lee HG و Kim BS وآخرون. تعمل الجسيمات الدقيقة المشتقة من الخلايا الجذعية الوسيطة على تحسين خلخلة الشعيرات الدموية عن طريق تثبيط الانتقال البطاني واللحمة المتوسطة وتقليل التليف الأنبوبي الخلالي في انسداد الحالب أحادي الجانب. الخلايا الجذعية Res Ther 2015 ؛ 6:18.

90. Wang B ، Yao K ، Huuskes BM ، et al. تقوم الخلايا الجذعية الوسيطة بتوصيل microRNA-let7c خارجي المنشأ عبر exosomes لتخفيف التليف الكلوي. مول ثير 2016 ؛ 24: 1290-1301.

91. Nagaishi K ، Mizue Y ، Chikenji T ، وآخرون. يخفف العلاج بالخلايا الجذعية الوسيطة من اعتلال الكلية السكري عن طريق تأثير الباراكرين للعوامل الغذائية الكلوية بما في ذلك exosomes. Sci Rep 2016 ؛ 6: 34842.

92. Jiang ZZ، Liu YM، Niu X، et al. يمكن للإكسوسومات التي تفرزها الخلايا الجذعية المشتقة من البول أن تمنع مضاعفات الكلى الناتجة عن داء السكري من النوع الأول في الجرذان. الخلايا الجذعية Res Ther 2016 ؛ 7:24.

93. Pan T، Jia P، Chen N، et al. توفر الشروط المسبقة الإقفارية عن بعد المتأخرة الحماية الكلوية ضد إصابة الكلى الحادة الإنتانية عن طريق miR خارجي -21. Theranostics 2019 ؛ 9: 405-423.

94. Dominguez JH، Liu Y، Gao H، et al. تسرع الحويصلات خارج الخلية الأنبوبية الكلوية المستمدة من التعافي من إصابة نقص التروية الكلوية - ضخه. J آم سوك نفرول 2017 ؛ 28: 3533-3544.

95. Dominguez JM 2nd، Dominguez JH، Xie D، Kelly KJ. الحويصلات المجهرية خارج الخلية البشرية من الأنابيب الكلوية تعكس إصابة الكلى الناقلة للإصابة بإعادة ضخه في الجرذان. بلوس وان 2018 ؛ 13: e0202550.

96. Yuan Y، Levels J، Grootemaat A، Sturk A، Nieuwland R. عزل مشترك للحويصلات خارج الخلية والبروتينات الدهنية عالية الكثافة باستخدام تنبذ فائق متدرج الكثافة. J إكستراسيل الحويصلات 2014 ؛ 3: 10.3402 / jev.v3.23262.

97. Baranyai T ، Herczeg K ، Onódi Z ، et al. عزل exosomes من بلازما الدم: مقارنة نوعية وكمية لطرق كروماتوغرافيا الاستبعاد الفائق والحجم. بلوس وان 2015 ؛ 10: e0145686.

98. Yang B ، Chen Y ، Shi J. الكيمياء الحيوية Exosome وتكنولوجيا النانو المتقدمة لمنصات الجيل التالي من التشخيص. أدف ماتر 2019 ؛ 31: e1802896.

99. Yang Z ، Shi J ، Xie J ، وآخرون. توليد واسع النطاق من exosomes وظيفية مغلفة بالـ mRNA عبر جزء النانو الخلوي. نات بيوميد إنج 2020 ؛ 4: 69-83.

100. Mossberg M ، Ståhl AL ، Kahn R ، et al. يقلل مثبط C 1- من إطلاق الحويصلات البطانية الدقيقة الشبيهة بالتهاب الأوعية الدموية. J آم سوك نفرول 2017 ؛ 28: 2472-2481.

اسأل عن المزيد: david.deng@wecistanche.com