عوامل نمو الخلايا الليفية: آلية التحكم في شيخوخة الجلد الجزء 2

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

عوامل النمو وشيخوخة الجلد

أصبح البحث عن مركبات جديدة لمنع أو تخفيف عملية الشيخوخة أولوية في تطوير أصول مستحضرات التجميل الجديدة ، والتي لديها بالفعل مجموعة من الخيارات المستخدمة ، مثل مضادات الأكسدة والريتينويدات وأحماض ألفا هيدروكسي ومضادات البروتينات المعدنية من السيليكون و an-ti-glycans [26،27].

وجد Rozman and Bolta [28] و Fitzpatrick and Rostan [29] أن التطبيق الموضعي لعوامل النمو أدى إلى تحسين التشيخ الضوئي المرتبط بتكوين كولاجين جديد ، سماكة البشرة ، وتحسين المظهر السريري للجلد مع تقليل واضح للتجاعيد. وبالتالي ، فإن فئة عوامل النمو قد أثارت اهتمام مصنعي مستحضرات التجميل كعامل واعد مضاد للشيخوخة ، وذلك بسبب الدراسات التي قيمت دورها الإصلاحي في الجروح الجلدية من خلال العمل على تجديد الأنسجة ، والتي أظهرت نتائج تجميلية إيجابية ضد شيخوخة الجلد [30] ، أصبحت فئة تم التحقيق فيها على نطاق واسع في العقد الماضي كعامل مضاد لشيخوخة الجلد.

عوامل النمو هي بروتينات تنظيمية تتوسط مسارات تأشير مهمة وتعمل على تجديد الخلايا وعمليات الإصلاح [30].الجذع cistancheإنها تعمل على مستوى غشاء الخلية ، وتنشط سلسلة كيميائية حيوية تؤيد نسخ الكينازات المعتمدة على السيكلين في نواة الخلية ، وهي الجزيئات الرئيسية داخل الخلايا التي تتحكم في عملية انقسام الخلية.

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

تعمل عوامل النمو بشكل أساسي من خلال الارتباط بمستقبلات التيروزين كيناز (الشكل 1) ، مما يؤدي إلى الفسفرة الذاتية للمستقبلات والفسفرة الخلفية لبقايا السيرين والثريونين والتيروزين لبروتينات مستهدفة محددة مثل Raf -1 و MAPK / Erk كيناز (MEK) وكيناز داخل الخلايا منظم بالإشارة -1 (ERK) [13]. تبدأ هذه الإنزيمات في شلالات الإشارات حيث ينشط كل كيناز ما يليه عن طريق الفسفرة ، مما يؤدي إلى الانقسام والانقسام الخلوي ويسبب تغيرات في الوظائف الخلوية [31].

تنتمي بروتينات Raf -1 و MEK و ERK إلى ثلاث عائلات ذات تسميات مختلفة. ERK هو عضو في عائلة MAPK (بروتين كيناز المنشط بالميتوجين) ؛ إن MEK (كيناز خارج الخلية الذي تنظمه الإشارة) هو جزء من عائلة MAPKK (بروتين كيناز المنشط بالميتوجين) التي تفسفر وتنشط ERK-MAPK. Raf -1 هو من عائلة فسفوريلاز MAPKKK (بروتين كيناز كيناز منشط بالميتوجين) وينشط MEK-MAPKK [32].

وبالتالي ، من خلال تحفيز تكاثر الخلايا مثل الخلايا الليفية والخلايا الكيراتينية ، تلعب عوامل النمو دورًا رئيسيًا في عملية إصلاح الجلد ، مما يؤدي إلى إعادة الاندمال من خلال استبدال هياكل الكولاجين والإيلاستين غير المنتظمة وإعادة وضع المصفوفة خارج الخلية في الجلد المسن.

استخدام عوامل النمو هو استراتيجية جديدة لمكافحة الشيخوخة لتجديد شباب البشرة وعكس علاماتها.فوائد cistanche tubulosa والآثار الجانبيةإن فهم دور عوامل النمو في التئام الجروح قد يتنبأ بدورها في إعادة تشكيل البنية التحتية للجلد وتجديد شباب الجلد [33].

الشكل 1: ترتبط FGFs بـ FGFRs ، مما يؤدي إلى تضاؤل ​​مستقبلات المستقبل ، وتنشيط كيناز ، ونقل بقايا التيروزين من FGFR. وهذا بدوره يؤدي إلى ملاءمة بروتينات المحول وما يترتب على ذلك من تنشيط لمسارات إشارات المصب. تقوم ركيزة FGFR2 المنشطة (FRS2) بتجنيد وتنشيط مسارات RAS-RAF-MAPK و PI3K-AKT المتضمنة في تكاثر الخلايا والنشاط المضاد للخلايا ، على التوالي.استخراج cistanche tubulosaيتم تحفيز تنشيط PKC والإطلاق داخل الخلايا لـ Ca2 * عن طريق التوظيف والفسفرة لـ PLCy ، وهي الأحداث التي تنظم حركة الخلية.

يحتوي Cistanche على وظيفة مضادة للشيخوخة

FGF في السيطرة على شيخوخة الجلد

يزيد أفراد عائلة FGF من تكاثر وتنشيط الخلايا الليفية عن طريق تحفيز تراكم الكولاجين وكذلك تحفيز انقسام الخلايا البطانية. وهكذا ، تحفز FGFs تكوين الأوعية ، ولها وظيفة مهمة في عملية إصلاح الخلايا [6،13].

تتكون FGFs من مجموعة متنامية من جزيئات متعددة الببتيد مرتبطة بنيويًا ، والتي تشمل 23 عضوًا مختلفًا. ، تشمل العائلة أيضًا int -2 (FGF -3). منتجات الأورام الأولية (FGF -4) و FGF -5 و FGF -6 أيضًا كعامل نمو الخلايا الكيراتينية (KGF ، FGF -7) ، وعامل النمو الناجم عن الأندروجين (AIGF ، FGF -8) ، و GAF (FGF -9) ، و FGF -10 ، من بين أمور أخرى [34].

مع تقدم العمر ، يتضاءل نشاط الخلايا الليفية ، وبالتالي يتأثر أيضًا تركيب ونشاط البروتينات التي تضمن المرونة والمقاومة مثل الإيلاستين والكولاجين. وبالتالي ، في الجلد المسن ، هناك انخفاض في إنتاج الكولاجين من قبل الخلايا الليفية وعمل أكبر للأنزيمات التي تعمل على تحطيمه.استعراض cistanche tubulosaيؤدي هذا النقص في التوازن إلى تسريع عملية الشيخوخة [12،25].

FGF هي عائلة تقدم عدة أشكال ، اثنان منها يبرزان في عملية الإشارات الخلوية التي ترتبط بالشيخوخة: عامل نمو حمض الأرومة الليفية (FGF) وعامل النمو الليفي الأساسي (FGF) ، والتي تؤثر على التوظيف ، التنشيط ، التوليف ، الهجرة ، والتمايز بين أنواع الخلايا المختلفة. يتم إفراز FGF و FGFb بواسطة أنواع متعددة من الخلايا ، مثل الخلايا البدينة والخلايا البطانية والضامة والخلايا الليفية [35 ، 36].

تمتلك معظم FGFs طيفًا انفتاليًا واسعًا للغاية وتؤدي أنشطة مختلفة مثل تحفيز تكاثر مجموعة متنوعة من خلايا الأديم المتوسط ​​، والأديم الظاهر ، والخلايا الخبيثة ، وتعمل كعوامل تغذوية عصبية وعائية في الجسم الحي [37]. أظهرت دراسة أجراها Werner [34] أن FGFa و FGFb يحفزان أصل الأديم المتوسط ​​والداخلي والأديم الظاهر للخلايا الليفية وكذلك تكاثر الخلايا وتمايزها من خلال تأثيرها الانقسامي.

مستقبلات FGF هي كينازات التيروزين عبر الغشاء مع اثنين أو ثلاثة مجالات شبيهة بالجلوبيولين المناعي ومنطقة شديدة الحموضة في الجزء خارج الخلية. ترتبط FGFs بمستقبلات التيروزين كيناز مما يتسبب في إضعافها وبدء سلسلة نقل الإشارات داخل الخلايا [38].cistanche المملكة المتحدةيمكن لأعضاء مختلفين من عائلة FGF الارتباط بمستقبلات FGF الأربعة المختلفة المعروفة (FGFR 1- FGFR4) ذات الصلات المختلفة ، ويمكن أن تعمل بطريقة تكميلية ، مما يؤدي إلى العديد من الظواهر البيولوجية مثل التطور [39] ، التمايز ، الهجرة والبقاء على قيد الحياة وانقسام الخلايا وانتشارها [40] ، والتئام الجروح [41].

على الرغم من أن وظائف FGFs تتميز بشكل جيد ، إلا أن آليات عملها لا تزال غير واضحة تمامًا. من المعروف أنه يتضمن مسارات إشارات بين الخلايا وخارجها قد تكون مرتبطة بمسارات كينازات RAS-MAP أو PI3K-AKT أو PLC-y أو STAT. لذلك ، تتضمن إشارات الخلايا FGF تفاعلات مع مسارات إشارات خلوية متعددة وآليات ردود فعل معقدة [42].

فوسفاتيديلينوسيتول -3- كيناز / سيرين ثريونين كيناز (PI3K-AKT) عبارة عن إنزيمات تعمل في مراحل مختلفة من نقل الإشارات داخل الخلايا. يمكن بدء نقل الإشارات بوساطة PI3K / Akt من خلال التفاعل مع مستقبلات كينازات التيروزين أو عن طريق الارتباط ببروتين G الصغير ، Ras [43] ، وبهذه الطريقة ، فإنها تقدم وظيفة في تنظيم التكاثر والهجرة والبقاء والاستقلاب الخلوي ، وكذلك في التعبير الجيني ، وتدفق الكالسيوم ، والاستجابة الالتهابية ، وإعادة ترتيب الهيكل الخلوي [44].

إن Phospholipase C- PLC-y هو شكل إسوي لعائلة PLC وينتج عن تنشيطه تكوين منتجين: إينوزيتول 1.4 ، 5- ثلاثي الفوسفات ودياسيل جلسرين (DAG). الأول يؤدي إلى تغييرات في تركيز Ca2 زائد (Ca2 plus) الخالي من العصارة الخلوية ، وهو مهم لاستجابة عوامل مثل عامل النمو ، لأنه مسؤول عن تنشيط الأشكال الإسوية لبروتين كيناز C ؛ تكوين الإينوزيتول بدوره مرتبط بالزيادة العابرة في Ca2 plus الحرة داخل الخلايا [45]. يتسبب الأول في زيادة عابرة في Ca2 plus الحرة داخل الخلايا ، بينما يعمل الأخير كمنشط مباشر للعديد من الأشكال الإسوية لبروتين كيناز C وبالتالي فهو مهم لاستجابة عوامل مثل عوامل النمو.

ترتبط عائلة عامل النسخ لمحولات الإشارة ومنشطات النسخ (STAT) بمسارات إشارات السيتوكينات المختلفة ، خاصة تلك التي تنشط مستقبل غشاء gp130. من خلال مسار الإشارات JAK-STAT (عائلة جانوس التيروزين كيناز / محول الإشارة ومنشط النسخ) ، تمارس العديد من السيتوكينات وعوامل النمو آثارها البيولوجية. تشكل STATs متجانسة ومغايرة عند الفسفرة ، مما يسمح بمرورها إلى النواة ، حيث يمكنها تنظيم النسخ الجيني [46].

أصبحت التركيبات الصيدلانية التي تحتوي على عوامل نمو مثل FGF خيارًا جلديًا كيميائيًا للمنتجات المضادة للشيخوخة ، حيث تنخفض مستويات عوامل النمو مع تقدم العمر ، وهذه بدورها لها وظائف مهمة في إصلاح المصفوفة خارج الخلية [4،13،20].

FGFs المتعلقة بعملية الشيخوخة

عامل النمو الحمضي الليفي (FGF -1 ، FGFa) يعزز تنشيط عوامل النمو الحمضي الليفي التأثيرات التي تساعد في عملية تأخير الشيخوخة. تنشيط FGF -1 يحسن مرونة الجلد ويحفز تكوين الكولاجين والإيلاستين [4،13،47]. استخدم Xie وآخرون [48] قرح FGFatorat ولاحظوا تكاثر وانتقال الخلايا الظهارية وتضخم الخلايا الليفية.

ينتمي FGF -1 إلى عائلة كبيرة من عوامل النمو التي ترتبط بمستقبلات عبر الغشاء مع مجال التيروزين كيناز السيتوبلازمي. FGF -1 هو مادة ميتوجين قوية تشارك في تحفيز تخليق وانتشار الحمض النووي من مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا ، بما في ذلك الخلايا البدينة والخلايا البطانية والبلاعم والخلايا الليفية. يلعب أدوارًا مهمة في مراحل مختلفة من التطور والتشكل ، وكذلك في عمليات تكوين الأوعية الدموية والتئام الجروح [24]. لذلك ، نظرًا لوظائفه الانقسامية ، أصبح FGF -1 مكونًا نشطًا محتملاً مع مجموعة واسعة من الاستخدامات في التجميل الموجهة إلى عمليات تجديد الجلد المختلفة ، وتحفيز الخلايا الوسيطة والداخلية والأديم الظاهر ، بما في ذلك الخلايا الليفية ، الخلايا الكيراتينية والضامة والخلايا البطانية.

بحثت إحدى الدراسات في تأثير FGF -1 على خلايا الجلد وقامت بتقييم الخصائص المضادة للشيخوخة لمركب FGF المعدل وراثيًا -1 لتحسين ثباته ومقاومته لتدهور الأنزيم البروتيني (Q40P / S47I / H93Grecom-Dinant FGF -1 [rFGF) كعامل نشط في مستحضرات التجميل [33]. أظهرت النتائج أن FGF -1 له تأثير قوي على الانتشار الخلوي للخلايا الكيراتينية والأرومات الليفية ، وهو ما أكدته جميع الاختبارات (في المختبر ، وخارج الجسم الحي ، وفي الجسم الحي) باستخدام Q40P / S47I / H93GrFGF {{13} } ، مما يشير إلى إمكانية عالية لاستخدام هذا البروتين في منتجات الجلد المضادة للشيخوخة والتئام الجروح.

تم الحصول على تأثيرات إيجابية أيضًا في الدراسة التي أجراها Ha وزملاؤه [49] ، الذين أنشأوا نظامًا للتعبير قابلًا للتوسع من أجل aFGF البشري المؤتلف (RH-FGF1) باستخدام تعبير عابر ومتجه لنسخة DNA في Nicotiana benthamiana. قيمت الدراسة تأثير عوامل النمو على شيخوخة الجلد التي تسببها الأشعة فوق البنفسجية. أظهرت نتائج هذه الدراسة أن rh-FGF1 لا يزيد من حيوية الخلية فحسب ، بل يزيد أيضًا من تكاثر الخلايا. كما تبين أن العلاج له تأثير وقائي كبير ضد السمية الخلوية التي تسببها الأشعة فوق البنفسجية ، بالإضافة إلى استعادة كمية البروكولاجين التي فقدها الإشعاع. لذلك ، فقد ثبت أن rh-FGF1 مفيد للغاية للوقاية من التأثيرات المؤكسدة التي تسببها الأشعة فوق البنفسجية على خلايا الجلد ، والتي تمتلك القدرة كعامل تجميلي وعلاجي يمكن استخدامه لمنع الشيخوخة.

عامل نمو الورم الليفي الأساسي (FGF -2 ، bFGF) يقلل FGF الأساسي (FGF -2) ويمنع خطوط التعبير والتجاعيد من خلال تنشيط خلايا الجلد الجديدة ويحفز تكاثر خلايا الأديم المتوسط ​​والأديم الظاهر ، وأصل الجلد ، وخاصة الخلايا الليفية والخلايا الكيراتينية. يشير كل هذا إلى أن FGF -2 قد يكون مهمًا في تعديل العمليات الطبيعية مثل تكوين الأوعية ، والتئام الجروح ، وإصلاح الأنسجة ، بالإضافة إلى إجراءات مكافحة الشيخوخة [4،13،47]. لتطوير أفعاله ، يرتبط FGF -2 بمستقبلات التيروزين كيناز عالية التقارب ، والتي يؤدي تنشيطها إلى مستقبلات الفسفرة الذاتية والفسفرة للركائز الأخرى ، والتي يمكن أن تحفز الأنشطة الخلوية مثل الانتشار والحركة والتمايز [50].

من أجل حماية FGF -2 من التحلل الحراري للبروتين في شيخوخة الجلد والحفاظ على آثاره المفيدة على تكاثر الخلايا الليفية ، قامت دراسة بتقييم نشاط مستخلص بذور الكركديه كمكون وقائي [51]. أظهرت النتائج أن المستخلص أظهر نشاطًا وقائيًا يعتمد على الجرعة من FGF -2 ، مما سمح بتحفيز دوران الخلايا من خلال هذا العامل. في هذه الدراسة نفسها ، قام ريفال وزملاؤه بتقييم 60 متطوعًا بشريًا سليمًا خصائص مقاومة الشيخوخة للمستخلص ، في دراسة إكلينيكية مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم الوهمي. تم إثبات التحسينات الملحوظة في التجاعيد والملمس والمرونة وكثافة الجلد ، جزئيًا على الأقل ، بسبب الخصائص الشبيهة بكبريتات الهيباران لهذا النبات وحماية FGF -2 من التدهور الحراري. في الختام ، كشف مستخلص بذور H. Abelmoschus عن نشاط مضاد للشيخوخة من خلال حماية محتوى FGF -2 الموجود في جلد الإنسان ، بحيث يمكنه الحفاظ على وظائفه المتعددة لصالح تجديد شباب الجلد.

في السنوات الأخيرة ، ظهرت عوامل النمو الموضعية والحقن كطرائق علاجية مثيرة للاهتمام يمكن تسخيرها للأغراض التجميلية والطبية. تهدف مجموعة من الباحثين ، الذين درسوا أيضًا FGFs ، إلى تقييم طريقة في الجسم الحي لتجديد شباب الجلد من خلال الحقن المباشر لـ FGF داخل الأدمة -2 [52]. لوحظت آثار التجديد التالية: تحسين نعومة الجلد ، ضُمُور الجلد ، وتحسين مرونة اللزوجة. كانت التغييرات في اللزوجة المرنة قبل العلاج وبعده قابلة للمقارنة مع فارق السن لأكثر من 20 عامًا.

عامل نمو الخلايا الكيراتينية (FGF -7 ، KGF)

تم بالفعل تطوير بعض المنتجات المضادة للشيخوخة التي تحتوي على عوامل النمو. مثال على ذلك هو عامل نمو الخلايا الكيراتينية (KGF) ، وهو عضو في عائلة FGF. بينما تؤثر معظم FGFs على تكاثر و / أو تمايز أنواع الخلايا المختلفة ، يبدو أن KGF يعمل بشكل خاص على الخلايا الظهارية [34].

هدفت دراسة إلى التحقق من فعالية وتحمل واستخدام منتج يحتوي على سيكلو أرتينول (مستخلص نقي) ، وببتيدات مضادة للأكسدة ، وتركيزات عالية من ثلاثة عوامل نمو: تحويل عامل النمو بيتا 1 ، وعامل نمو البشرة ، و KGF. تم تقييم القدرة على تقليل علامات الشيخوخة الظاهرة ، بما في ذلك الخطوط الدقيقة والتجاعيد ، والملمس ، وحجم المسام ، والمرونة ، والاحمرار ، والترطيب ، وجودة البشرة بشكل عام ، من خلال ملاحظة العلامات المرئية في الصور الفوتوغرافية. أظهرت النتائج أن ثمانية عشر شخصًا من أصل عشرين شخصًا قد شهدوا تحسنًا ملحوظًا بعد أسبوعين فقط من الاستخدام لجميع الفئات التي تم قياسها ، ولاحظ 100 بالمائة من المشاركين في الدراسة تحسنًا في ما لا يقل عن 3 فئات أو أكثر من الفئات الثمانية التي تم تقييمها ، واستنتجوا أن المنتج فعال للأفراد الذين يسعون إلى تحسن كبير في مظهر البشرة المسنة [53].

FGFs والتطبيقات التجميلية

وفقًا للأدلة المذكورة حول الوقاية من الشيخوخة الجلدية التي تسببها عوامل النمو ، تم تحديد المنتجات المنطقية الصيدلانية التي تحتوي على أنواع مختلفة من FGFs وهي مدرجة في الجدول 1.

استنتاج

يزداد استخدام عوامل النمو صلابة في سوق مستحضرات التجميل كخيار علاجي جديد للوقاية من عملية الشيخوخة والسيطرة عليها ، بسبب تأثيراتها في الخلايا.

عملية التمايز. يلعب FGF دورًا مهمًا في العلاج المضاد للشيخوخة لأنه مرتبط بتحريض تخليق الكولاجين والإيلاستين المسؤولين عن مرونة الجلد ومقاومته ، وهي خصائص تتضاءل مع شيخوخة الجلد ، الداخلية والخارجية. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفهم آليات عمل عوامل النمو بشكل كامل ، وخاصة FGF. من شأن الفهم الأفضل لكيفية عمل هذه المواد أن يسمح بتطوير منتجات دوائية أكثر فعالية وأمانًا بهدف جمالي.

تم استخلاص هذه المقالة من داريزي فلافيا سيلفا ، معهد دكتوراه في العلوم الصحية ، قسم التنظيم الحيوي بجامعة باهيا الفيدرالية ، أفينيدا ريتور ميغيل كالمون إس / إن ، سلفادور ، باهيا 40110-902 (البرازيل) البريد الإلكتروني darizy.silva@ufba.br