العثور على حبة بونس دي ليون: التحديات في فحص الجزيئات المضادة للشيخوخة Ⅱ

الأدوية المرشحة الأخرى المضادة للشيخوخة

في العقود الأخيرة ، العديد من المركبات المؤيدة للصحة- تم تحديد آثار طول العمر. بسبب ضيق المساحة، نقصر مناقشتنا على عدد قليل من الجزيئات الصغيرة الرئيسيةأظهرت تأثيرات مفيدة ، من نماذج اللافقاريات إلى الفئران(الشكل 2). Spermidine هو عضو في عائلة البوليامين ، تشارك فيالعديد من العمليات الخلوية الحرجة بما في ذلك استقرار الحمض النووي ،النسخ والترجمة والاستماتة وتكاثر الخلايا والخليةنمو179. في أعضاء متعددة ، كانت مستويات البولي أميناتذكرت أنها تنخفض مع عمر 180،181. في الواقع ، دراسة قام بها بوتشياريليوآخرون. اقترح أن الحفاظ على مستويات عالية من سبيرميدين أثناءالشيخوخة قد تعزز طول العمر182. إدارة خارجية المنشأأدى spermidine إلى إطالة عمر الخميرة والذباب والديدان ومثقف الخلايا أحادية النواة في الدم البشري المحيطي183. سبيرميدينيقلل أيضًا من التدهور المرتبط بالعمر في الأداء الحركي فييطير184. علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ عن اتباع نظام غذائي غني بالبوليامينانخفاض الأمراض المرتبطة بالعمر وزيادة العمر الافتراضي في Jcl: ICRذكور الفئران185. على العكس من ذلك ، استنفاد spermidine الذاتية بواسطةيؤدي التلاعب الجيني لمسار البوليامين إلى تقصير العمر الافتراضيفي الخميرة183والفئران186. مكملات سبيرميدين تقلل المستوياتمن الضرر التأكسدي المرتبط بالعمر في الفئران183ويزيد أيضًامقاومة الإجهاد في الخميرة183والذباب187. الآثار المفيدة لـيتم التوسط في spermidine بشكل رئيسي عن طريق تحريض الالتهام الذاتي183,187, السماح بالتدهور المنظم وإعادة التدوير للاختلال الوظيفيالمكونات الخلوية188. الالتهام الذاتي المعيب حالت دون ظهورالفوائد المرتبطة بمكملات السبرميدين

الأسبرين ، أحد مشتقات حمض الساليسيليك ، هو النموذج الأولي من حمض الساليسيليكمثبطات ygenase وعامل مضاد للالتهابات غير الستيرويد189. الأسبرين دواء متعدد الاستخدامات ، مع مضادات التخثر ومضادات الأكسدةملكيات190,191. في الواقع ، يقلل استخدام الأسبرين المزمن في البشرخطر الوفاة من مجموعة متنوعة من الأمراض المرتبطة بالعمر ، بما في ذلكتصلب الشرايين والسكري وأنواع مختلفة من السرطان192–196. أسبرينتم الإبلاغ عن أن الاستخدام يترافق مع زيادة البقاء على قيد الحياة فيالشيخوخة القصوى عند البشر197. في دراسة حديثة أجراها Ayyadevaraوآخرون., ثبت أن الأسبرين ينظم التعبير عن الجينات المضادة للأكسدة(ديسموتاز الفائق ، الكاتلاز ، الجلوتاثيون- S- ترانسفيرازات) ،مما يؤدي إلى توهين مستويات ROS الداخلية وتمديدC. ايليجانسعمر198. وأظهرت دراسة أخرى أن العلاج بالأسبرينيؤدي إلى إطالة العمر الافتراضي في لعبة الكريكيتA. الداجن96. في الدراساتبواسطة ITP ، أدى العلاج بالأسبرين (21 مجم / كجم من النظام الغذائي) إلى زيادة فيمتوسط ​​عمر ذكور الفئران ، ولكن لم يكن هناك تأثير في الإناث199.

حمض Nordihydroguaiaretic (NDGA) ، المعروف أيضًا باسم masoprocol ، هوكاتيكول طبيعي مع مضادات الأكسدة والفيروسات ومضادات الأورام، والأنشطة المضادة للالتهابات200. تم الإبلاغ عنيكون مضادًا قويًا لعامل نخر الورم السيتوكيني الالتهابي . ذو علاقة بالحميةأدت الإدارة باستخدام NDGA إلى تأخير تدهور المحرك في الماوسنموذج للتصلب الجانبي الضموري وممتد بشكل كبيرعمر201. باستمرار ، ذكرت ITP أن NDGA (2500 مجم / كجمالنظام الغذائي) زاد من عمر ذكور الفئران UM-HET3199,202. عمرالتمديد بواسطة NDGA لم يلاحظ في إناث الفئران ، حتى عند أجرعة أنتجت مستويات دم مكافئة لتلك الموجودة عند الذكور202. واحدالتفسير المحتمل لهذا التناقض الجنسي يمكن أن يكون ذلك الذكرأظهرت عناصر التحكم في هذه الدراسة عمرًا قصيرًا إلى حد ما عند اثنين منمواقع اختبار ITP الثلاثة 202. سوف تكون هناك حاجة لدراسات إضافيةمعالجة هذه المسألة بشكل كامل.

إشيناكوسايدهو مثبط - الجلوكوزيدات ، الإنزيمات المعوية التيتحويل الكربوهيدرات المعقدة إلى سكريات بسيطة لتسهيلهااستيعاب203. إشيناكوسايد علاجوبالتالي يضعف هضم الكربوهيدراتويثبط ارتفاع الجلوكوز الطبيعي بعد الأكل203. ITPوجد أن تناول Echinacoside (1000 مجم / كجم من النظام الغذائي) تسبب في حدوث aزيادة كبيرة في متوسط ​​وأقصى عمر لكلا الجنسين ،على الرغم من أن التأثير كان أكثر وضوحًا عند الذكور202. إشيناكوسايدأدى العلاج إلى زيادة متوسط ​​عمر الذكور بنسبة 22 بالمائة(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly، كان الحد الأقصى لإطالة العمر عند الذكور والإناث 11 في المائة(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. الفئران المعالجة بـ Echinacosideكان هناك زيادة معنوية في مستويات عامل نمو الخلايا الليفية في الدم21 (FGF21) وكذلك انخفاض طفيف في مستويات IGF1202. (فغف 21)يلعب أدوارًا مهمة فيتنظيم الجلوكوز, دهون، وطاقةالتوازن204. الفئران المعدلة وراثيا مع إفراز FGF21 التأسيسيعرضت زيادة في متوسط ​​العمر الأقصى وأقصى حد له ، على الأرجحالتي تحدث عن طريق IIS مخفضة.

انقر هنا للحصول على عينة من Cistanche الغنية في Echinacoside

17- -استراديول هو هرمون الاستروجين غير المؤنث ، مع انخفاض الارتباطتقارب لمستقبلات هرمون الاستروجين202. يمنع نشاطانزيم 5 -Reductase ، المسؤولة عن الحد منالتستوستيرون إلى الأندروجين الأكثر قوةديهدروتستوستيرون207، الذي يحتوي علىتقارب أعلى لمستقبلات الاندروجين منالتستوستيرون208. 17- - تم الإبلاغ عن أن الإستراديول له تأثير وقائي للأعصابنقص التروية الدماغية ومرض باركنسون والأوعية الدموية الدماغيةمرض209–211. في الآونة الأخيرة ، ثبت أنه يقلل من التمثيل الغذائيوالضعف الالتهابي في ذكور الفئران القديمة عن طريق الحدتناول السعرات الحرارية وتغيير استشعار المغذيات ومسارات الالتهابفي الأنسجة الدهنية البيضاء الحشوية ، دون إحداث أنثويةنشوئها212. في دراسات ITP ، إدارة 17- - استراديول (4.8 مجم / كجمالنظام الغذائي) من 10 أشهر من العمر زاد متوسط ​​عمر الذكور بمقدار12 في المائة ، دون تأثير كبير على أقصى عمر أو تأثيرات علىعمر الإناث202. على غرار NDGA ، فإن العمر الافتراضي القصير نسبيًا لـقد تساهم الضوابط الذكورية في هذا التناقض الظاهري بين الجنسين202, وهناك ما يبرر إجراء مزيد من دراسات طول العمر باستخدام هذا الدواء.

مستقبلات الأدرينالية ( -AR) ترتبط بخصوم -ARs ( 1, 2, و 3- AR) ومنع عمل الكاتيكولامينات الذاتيةادرينالين والنورادرينالين. زيادة نشاط قد -ARsتسريع تطور الأمراض المرتبطة بالعمر وزيادةالوفيات في الفئران المعدلة وراثيا213–218. باستمرار ، مزمنادارة ال - منبهات AR تؤدي إلى زيادة معدل الوفيات والمرض219. في البشر ، زيادة إنتاج 2- AR بسببمتغيرات جينية محددة مرتبطة بانخفاض العمر220. على العكس من ذلك ، فإن الإدارة الغذائية لـ - حاصرات AR ميتوبرولول(1.1 جم / كجم في النظام الغذائي) و nebivolol (0. 27 جم / كجم في النظام الغذائي) زادتمتوسط ​​عمر ذكور الفئران C3B6F1 بنسبة 10 بالمائة (ص =0. 016) و6.4 بالمائة (ع =0. 023) ، على التوالي ، دون التأثير على تناول الطعام أواستغلال221. ومع ذلك ، لم يلاحظ أي تأثير على الحد الأقصىعمر. باستمرار ، العلاج بالميتوبرولول (حمية 5 مجم / مل)و nebivolol (100 ميكروغرام / مل حمية) إطالة متوسط ​​عمرذبابة الفاكهةبنسبة 23 في المائة (صاقل او يساوي0. 0001) و 15 بالمائة (صاقل او يساوي0. 001) ، على التوالي ،دون التأثير على تناول الطعام أو الحركة221. مشابه ل -ارحاصرات ، و 1- مضاد AR ، دوكسازوسين ميسيلات ، الذي يثبطارتباط النوربينفرين بـ 1- AR على غشاء الأوعية الدمويةخلايا العضلات الملساء ، وتمتدC. ايليجانسعمر بنسبة 15 في المئة222. بالنظر إلى أن بعض هذه العوامل تدار بشكل روتيني cliniكما تتميز مضادات ارتفاع ضغط الدم وملامح سلامتها بشكل جيد، قد تتطلب مزيدًا من التقييم عند البشر على وجه التحديدلتأثيراتها المحتملة في مكافحة الشيخوخة.

مضادات الأكسدة ، مركبات تمنح مقاومة الأكسدة ،أثبتت في بعض الحالات أيضًا نجاحها في زيادة العمر الافتراضي ،خاصة في الكائنات الحية السفلى. المكملات الغذائية معسلائف الجلوتاثيون N-acetylcysteine ​​(NAC) زادت المقاومةللإجهاد التأكسدي والإجهاد الحراري والأشعة فوق البنفسجية وبشكل ملحوظإطالة كلاً من المتوسط ​​والعمر الأقصى لـC. ايليجانس223 وD. melanogaster224. علاوة على ذلك ، العلاج باستخدام EUK -134 وEUK -8 ، جزيء صغير تحفيزي مقلد للأكسيد الفائقتم الإبلاغ عن ديسموتاز (SOD) والكاتلاز ، لتمتدC. ايليجانسعمر225؛ ومع ذلك ، كما ناقشها Gems and Doonan ، آخرونالمجموعات لم تلاحظ هذا التأثير226. علاج مجموعة مختلطةمن ذكور وإناث الفئران C57BL / 6 مع محاكاة SOD أخرى ،carboxyfullerene (C3 ، عند 10 مجم / كجم / يوم) ، انخفاض مرتبط بالعمرالإجهاد التأكسدي وإنتاج فوق أكسيد الميتوكوندريا ومتوسط ​​عمر ممتد بشكل متواضع227. باستمرار ، عن طريق الفممن carboxyfullerene (C60 ؛ 4 مجم / كجم / يوم) مذاب في زيت الزيتونإلى ذكور فئران ويستار يؤدي إلى زيادة بنسبة 90 في المائة في متوسط ​​العمرمقارنة بالضوابط المعالجة بالمياه228. وبالمثل ، بعض الدراسات الأخرىأظهرت قدرة مضادات الأكسدة على إطالة العمر في عدة مراحلالكائنات الحية.

على العكس من ذلك ، هناك العديد من التقارير التي لا تدعم الفكرةأن المكملات الغذائية بمضادات الأكسدة يمكن أن تزيدعمر الحيوانات السليمة أو البشر كقاعدة عامة. ذو علاقة بالحميةمكملات مع فيتامين هـ ( -توكوفيرول) أو فيتامين سي(حمض الأسكوربيك) تقصير بشكل كبير من عمر الذيل القصيرفولات المجال231. وبالمثل ، فإن علاج ذكور الفئران بالبندقخليط السعرات الحرارية المخصب بمضادات الأكسدة كان غير فعال في تمديدعمر232. علاوة على ذلك ، كما هو موضح في مراجعة حديثة قام بها بيلاكوفيتشوآخرون.والمراجعة المنهجية والتحليلات الوصفية لعدد كبير منالتجارب السريرية المعشاة لتقييم آثار المكملات الغذائيةبمضادات الأكسدة المختلفة ( - كاروتين ، فيتامين أ ،فيتامين ج وفيتامين هـ والسيلينيوم) في البشر لم يكشف عن أي شيءالمنفعة العامة في الواقع ، في بعض الحالات ، كان هناك دليل علىزيادة الوفيات التي تحدث استجابة لهذه العوامل. ديلالآثار الضارة لمكملات مضادات الأكسدة قد تنجم عنقمع غير مناسب لوظائف الإشارات العادية ROSتلعب في الخلايا ، بما في ذلك مجموعات الخلايا الحاسمة مثل الجذعالخلايا234.

الحذف الانتقائي للخلايا الشائخة بواسطة الأدوية الحالة للشيخوخة

يشير الشيخوخة الخلوية إلى توقف دائم للنمو الخلوي ،التي يمكن أن يسببها ضغوط متعددة ، بما في ذلك المسلسلمرور ، استنزاف التيلومير ، المنبهات الانقسامية غير المناسبة ، وإهانة جينية235. يعتقد أن الشيخوخة تلعب دورًا مهمًادور في قمع الورم في الثدييات236,237. ومع ذلك ، شيختطور الخلايا نمطًا ظاهريًا إفرازيًا متغيرًا (يُطلق عليه SASP)تتميز بإطلاق عوامل مثل البروتياز والنموالعوامل ، والإنترلوكينات ، والكيموكينات ، وإعادة التشكيل خارج الخليةالبروتينات238. مع تقدم العمر ، تتراكم الخلايا الشائخة بشكل مختلفمناديل239–241ويحتمل أن تسهم في الحالات المرضية ، مثلالعوامل التي تفرزها تحفز الالتهاب المزمن وفقدان الوظيفةفي الخلايا السلفية ، وخلل المصفوفة خارج الخلية236,242. الالتأثير الوظيفي للخلايا الشائخةفي الجسم الحيكان محل نقاش ساخنموضوع في بيولوجيا الشيخوخة لسنوات عديدة. في الآونة الأخيرة ، النهج الجينيةلحذف الخلايا الشائخة في الفئران ، عن طريق التنشيط"جين انتحاري" يحفزه المخدرات243. استنزاف الخلايا الشائخة في أنموذج الماوس progeroid أدى إلى تأخير كبير في بداية متعددةالأنماط الظاهرية المرتبطة بالعمر ، بما في ذلك lordokyphosis (مقياس sarcopenia في هذا النموذج) ، إعتام عدسة العين ، فقدان الأنسجة الدهنية ، وضعفوظيفة العضلات243. ومع ذلك ، كان البقاء على قيد الحياة بشكل عام لهذه الفئرانلا يمتد بشكل كبير عن طريق حذف الخلايا الشائخة ، ربمالأن الجين الانتحاري لم يتم التعبير عنه في القلب أو الشريان الأورطي ؛يُعتقد أن فشل القلب يمثل سببًا رئيسيًا للوفاةفي هذه السلالة243. دراسة تاريخية حديثة أجراها بيكروآخرون.أظهرهذا التخلّص من خلايا الشيخوخة التي تحدث بشكل طبيعي في البروجيرويدحافظت الفئران على وظائف العديد من الأجهزة معالعمر ، وتأخر تكوين الأورام القاتلة ، وإطالة متوسط ​​العمر فيخلفيات وراثية مختلطة ونقية C57BL / 6 بنسبة 27 بالمائة (ص<0.001) و 24 في المائة (ص<0.001), respectively244. تقدم هذه الدراسة قوية جدادليل على أن تراكم الخلايا الشائخة المرتبط بالعمر يساهم في ذلكإلى الأمراض المرتبطة بالعمر ويقصر العمر الافتراضي في WTالحيوانات.

الدوائية ، على عكس الجينية ، نهج الاستنفادلقد طرحت الخلايا الشائخة تقنيًا ومفاهيميًا كبيرًاتحدي. أظهرت دراسة حديثة أن الخلايا الشائخة تظهرزيادة التعبير عن العوامل المؤيدة للبقاء المسؤولة عنهممقاومة معروفة لموت الخلايا المبرمج245. ومن المثير للاهتمام ، تدخل صغيرإسكات العديد من هذه العوامل بوساطة الحمض النووي الريبي (سيرنا)(افرينز ، PI3Kδ، p21 ، BCL-xL ، وغيرها) قتل بشكل انتقائيالخلايا الشائخة لكنها تركت الخلايا المنقسمة والهادئة غير متأثرة.سميت هذه siRNAs "senolytic" siRNAs245. جزيئات صغيرة(الأدوية الحالة للشيخوخة) التي تستهدف نفس العوامل تقتل أيضًا بشكل انتقائيالخلايا الشائخة. من بين 46 عاملًا تم اختبارها ، dasatinib و quercetinكانت فعالة بشكل خاص في القضاء على الخلايا الشائخة. دساتinib ، المستخدم في علاج السرطان ، هو مثبط لتيروزينات متعددةكينازات246. كيرسيتين هو فلافونول طبيعي يثبط PI3K ،كينازات وسربينات أخرى247,248. يتم التخلص من Dasatinib بشكل تفضيليالخلايا الجذعية البشرية الشائخة ، بينما كان الكيرسيتين أكثر فعاليةضد الخلايا البطانية البشرية الشائخة والعظام المسنّةالخلايا الجذعية اللحمية المتوسطة المشتقة من النخاع (BM-MSCs).كان الجمع بين dasatinib و quercetin فعالاً في الانتقاءقتل BM-MSCs الشائخة ، والخلايا الأولية البشرية ، والخلايا البطانية245. كان الجمع أكثر فعالية في القتلالأرومات الليفية الجنينية الفأرية الشائخة مقارنة بأي من العقارينوحيد. علاج الفئران WT ذات العمر الزمني والمعرضة للإشعاعالفئران WT ، و progeroidErcc1الفئران ناقصة الشكل معمزيج من dasatinib و quercetin يخفف العبءمن الخلايا الشائخة. بعد العلاج من تعاطي المخدرات ، الفئران القديمة WTأظهر تحسن في وظائف القلب وتفاعل الأوعية الدموية السباتية، أظهرت الفئران المعالجة بالإشعاع قدرة تمرين محسنة ، وبروجيرويدErcc1-/Δأظهر المسوخ تأخير المرتبط بالعمرالأعراض والأمراض245. وبالمثل ، دراسة حديثة أجراها تشانغوآخرون.تم تحديد ABT263 (Navitoclax ، وهو مثبط محدد لـالبروتينات المضادة للاستماتة BCL -2 و BCL-xL) كعامل فعال آخرعامل مضاد للشيخوخة249. ABT263 الذي يستخدم لعلاجسرطانات متعددة250–252، الاستماتة المستحثة وقتل بشكل انتقائيالخلايا الشائخة بطريقة مستقلة عن نوع الخلية أو الأنواع249. في الثقافة ، الخلايا الليفية للرئة البشرية المتشيخة (IMR90) ، الإنسانكانت الخلايا الظهارية الكلوية ، والخلايا الليفية لجنين الفأر (MEFs)أكثر حساسية للعلاج ABT263 من نظرائهم غير المسنين 249. في المقابل ، وجدت دراسة أخرى أن ABT263ليس مضاد للشيخوخة واسع الطيف ؛ بدلاً من ذلك ، يعمل في نوع خلية محددطريقة253. في هذه الدراسة ، وجد أن ABT263 مضاد للشيخوخةفي خلايا الوريد السري البشري (HUVECs) وخلايا IMR90 و MEFs ،ولكن ليس في الخلايا الأولية الأولية للإنسان253.

لم يقلل علاج الفئران المشعة أو المسنة بشكل طبيعي باستخدام ABT263 من عبء الخلايا الشائخة فقط ، بما في ذلك الخلايا الجذعية المكونة للدم في نخاع العظم (HSC) والخلايا الجذعية العضلية (MuSC) ، ولكن أيضًا قمع التعبير عن العديد من عوامل SASP وتجديد شباب الخلايا. وظيفة HSCs و MuSCs العمر 249. تشير هذه النتائج ، جنبًا إلى جنب مع النتائج الرائعة التي تم الحصول عليها في النماذج الجينية الموصوفة سابقًا ، إلى أن الأدوية الحالة للشيخوخة قد يكون لها دور في تحسين وظيفة الأنسجة أثناء الشيخوخة. ومع ذلك ، ترتبط بعض الأدوية الحالة للشيخوخة بآثار جانبية سامة ، مثل قلة الصفيحات وقلة العدلات في حالة ABT263 ، والتي تمثل عقبات رئيسية محتملة في استخدامها كعلاجات مضادة للشيخوخة. يمكن تخفيف هذه السميات إلى حد ما إذا كان من الممكن إعطاء هذه الأدوية بشكل متقطع ، وليس بشكل مزمن ، لتحقيق آثارها في حالة الشيخوخة. تم تلخيص النتائج الرئيسية المتعلقة بالجزيئات الصغيرة التي تمت مناقشتها في هذه المراجعة في الشكل 2.

من الكائنات الحية النموذجية إلى البشر: تحديات فحص الأدوية المضادة للشيخوخة

أظهرت العديد من الأدوية نتائج واعدة في بيئة المختبر في تعزيز المدى الصحي والعمر لأنواع متعددة ، بما في ذلك الفئران ، مما يزيد من احتمال أن يكون العلاج الدوائي الفعال المضاد للشيخوخة ممكنًا عند الأشخاص. ومع ذلك ، فإن فحص الجزيئات الصغيرة الجديدة ذات التأثيرات المضادة للشيخوخة في الثدييات بطريقة غير منحازة يمثل تحديًا هائلاً ، يحتمل أنه لا يمكن التغلب عليه. بدلاً من ذلك ، نظرًا لأنه من الواضح أن العديد من المسارات الخلوية تؤثر على طول العمر بطريقة محفوظة تطوريًا ، فقد تكون نماذج اللافقاريات مفيدة جدًا لمحاولات الفحص هذه. ومع ذلك ، فإن بعض الأجزاء السطحية الجزيئية المعروفة التي لها تأثيرات كبيرة على عمر الثدييات (مثل GH) لا يتم حفظها جيدًا بين اللافقاريات والثدييات. وبالتالي ، فإن جهود فحص الجزيئات الصغيرة التي تعتمد حصريًا على استخدام اللافقاريات ستفقد على الأرجح الأدوية ذات التأثيرات القوية على شيخوخة الثدييات. علاوة على ذلك ، فإن العديد من السمات الفسيولوجية الرئيسية للإنسان والثدييات الأخرى لم يتم تصميمها بشكل جيد في اللافقاريات ، حيث تفتقر الأخيرة إلى أنسجة معينة مثل القلب والكلى والغدد الصماء المعقدة والجهاز العصبي والدورة الدموية التي تعتبر أهدافًا حاسمة لشيخوخة الثدييات والمرتبط بالعمر الأمراض. تمتلك معظم نماذج شيخوخة اللافقاريات قدرات تجديد محدودة وتعيد تلخيص العمليات بشكل غير كامل مثل تجديد الخلايا الجذعية ، وهو أمر ضروري لآليات إصلاح الأنسجة التي تحافظ على توازن الأنسجة في الثدييات ، من أجل الحفاظ على وظيفة الأعضاء على مدى سنوات وعقود.

يمكن أن يكون تطوير أنظمة شيخوخة جديدة للفقاريات قصيرة العمر مفيدًا للغاية في فحص الأدوية ذات الأنشطة المضادة للشيخوخة. في هذا السياق ، تجعل العديد من سمات سمكة كيليفيش الفيروز الأفريقية الفقارية قصيرة العمر (N. مؤخرًا ، باستخدام جينوم de novo المُجمَّع وتقنية CRISPR / Cas9 ، Harel et al. وصف نموذج بلات من النمط الجيني إلى النمط الظاهري في N. furzeri ، مما يفتح إمكانية فحص الطفرات الجينية والأدوية التي تزيد من عمر هذا الكائن الحي بطريقة تكاملية. يتمثل أحد القيود الرئيسية الحالية لـ N. furzeri في الحاجة إلى إسكان فردي في دراسات الشيخوخة ، مما يؤدي إلى زيادة تكاليف التربية بشكل كبير. علاوة على ذلك ، من الممكن أن تكون بعض العوامل المعدلة للشيخوخة في الأسماك والفقاريات ذوات الدم البارد مختلفة عن تلك الموجودة في الثدييات.

على الرغم من أن الفئران تلخص بأمانة العديد من جوانب الشيخوخة البشرية والأمراض المرتبطة بالعمر ، فإن استخدامها في الفحص / الاختبار الأولي لعدد كبير من المركبات المحتملة المضادة للشيخوخة غير ممكن بسبب التكاليف المرتفعة المرتبطة بها. قد يسمح استخدام نماذج progeroid ، مثل Ercc1 hypomorphs أو Lmna mutants ، مع علم الأمراض المتسارع وعمر قصير ، بتقييم العديد من المركبات أكثر مما يمكن اختباره بشكل معقول في الفئران WT ؛ ومع ذلك ، ما إذا كانت هذه الحيوانات تعاني من الشيخوخة في حد ذاتها أم لا هو موضوع نقاش ساخن 262،263. وبالمثل ، من الممكن أن يسمح التحديد الدقيق للعلامات البديلة المناسبة للشيخوخة - على سبيل المثال زيادة التعبير عن p16 أو تغيير مثيلة الحمض النووي (DNAm) 265 - بالتقييم الأولي لعدد كبير من المركبات في الفئران للتأثيرات المحتملة لمكافحة الشيخوخة ، دون الحاجة إلى لإجراء دراسات مكلفة وطويلة العمر على العديد من المجموعات المختلفة ، كل منها يعالج بمركبات مختلفة مرشحة مضادة للشيخوخة. في هذا الصدد ، طورت مجموعة هورفاث نهجًا يسمح بتقدير عمر معظم الأنسجة وأنواع الخلايا بناءً على التغيرات المرتبطة بالعمر في مستويات الحمض النووي في 353 موقعًا من مواقع CpG. على حد علم المؤلف ، لم تتم محاولة شاشات طول العمر باستخدام علامات بديلة مثل DNAm في الفئران.

حتى الآن ، تم اكتشاف المركبات المضادة للشيخوخة من خلال نهجين أساسيين. أحدها هو النمط الظاهري ، والذي يُعرَّف بأنه فحص المركبات في النماذج الخلوية أو الحيوانية لتحديد الأدوية التي تمنح التأثيرات البيولوجية المرغوبة ، أي إطالة العمر. على الرغم من أن هذا النهج أثبت أنه ذو قيمة كبيرة في العديد من مجالات البحوث الكيميائية الحيوية ، فإن تحديد الأدوية التي يمكن أن تعدل العمر يستغرق وقتًا طويلاً ومعقدًا ومكلفًا أكثر من العديد من الأنماط الظاهرية الأخرى. علاوة على ذلك ، فإن توضيح آلية عمل العوامل المحددة في شاشات "الصندوق الأسود" تمثل تحديًا هائلاً ، على الرغم من أن الأدوات الجينية القوية المتاحة في نماذج اللافقاريات يمكن أن تسهل مثل هذه الجهود. أحد الأنظمة غير المستغلة حاليًا فيما يتعلق بشاشات طول العمر الصغيرة المعتمدة على الجزيئات هو الخميرة الناشئة ، S. cerevisiae. تم تمييز شكلين متميزين من الشيخوخة في هذا الكائن الحي ، التكاثر والتسلسل الزمني (يعتمدان على السكان) 269. من حيث المبدأ ، قد يعمل أي منهما كأساس لشاشات لمركبات مقاومة الشيخوخة ، على الرغم من أن التقادم الزمني أكثر قابلية لتحليل الإنتاجية العالية. يتضمن النهج التكميلي الفحص المستند إلى الهدف لمعدلات المسارات المعروفة أو المشكوك فيها بشدة لتعديل معدل الشيخوخة. ومع ذلك ، من خلال التعريف ، من غير المرجح أن تحدد هذه الجهود عوامل ومسارات خلوية جديدة تشارك في طول العمر

لمعالجة هذه المضاعفات ، قد يمثل النهج الشامل ، الذي يتضمن جهودًا تكميلية في اللافقاريات وخلايا الثدييات والفئران ، مزيجًا قويًا في البحث عن مركبات مضادة للشيخوخة. مع التحذيرات المهمة المذكورة أعلاه ، يمكن استخدام اللافقاريات بكفاءة في الفحص الأولي لآلاف المركبات لتحديد عدد قليل من المركبات المرشحة المختارة ذات التأثيرات المضادة للشيخوخة المحتملة لإجراء مزيد من الاختبارات على الفئران. في هذا السياق ، في مركزنا ، بدعم من مؤسسة جلين للأبحاث الطبية ، يتم فحص المركبات لقدرتها على زيادة فترة الصحة والعمر في ذبابة الفاكهة و C. . المركبات التي تكون فعالة في جميع هذه المقايسات مرشحة لمزيد من التقييم الآلي المتعمق ولإجراء مزيد من الاختبارات في الفئران (الشكل 3).

يتمثل أحد التحديات ذات الصلة في أبحاث الشيخوخة في الوقت الحاضر في عدم وجود أنظمة نموذجية للرئيسيات ذات عمر قصير إلى حد معقول للاختبار قبل السريري للأدوية المرشحة المضادة للشيخوخة. يعيش النموذج الأكثر استخدامًا ، وهو قرد الريسوس ، لمدة ثلاثة إلى أربعة عقود. لدى الرئيسيات الأخرى ، القرد الشائع ، العديد من المزايا على قرود الريس من حيث الحجم والتوافر والخصائص البيولوجية الأخرى.

الشكل 3.النهج المتبع في جامعة ميشيغان لتحديد المركبات ذات التأثيرات المحتملة لمكافحة الشيخوخة. الأدوية التي تم تحديدها لقدرتها على زيادة فترة الصحة والعمر في ذبابة الفاكهة و Caenorhabditis elegans ولتعزيز مقاومة الإجهاد في الخلايا الليفية للثدييات هي مرشحة محتملة لمزيد من التقييم الميكانيكي المتعمق والاختبار في الفئران.

نظرًا لصغر حجمها ، فإن قرد القرد (marmosets) عمومًا يكلف أقل للتغذية والإسكان مقارنة بقرد الريسوس. علاوة على ذلك ، قرد القرد لديه فترة حمل تصل إلى 147 يومًا وعادة ما تلد 2-3 نسل لكل ولادة. بعض سمات قرد القرد تشبه إلى حد كبير تلك الخاصة بالبشر أكثر من تلك الموجودة في الريسوس ، بما في ذلك ملف تعريف القابلية للإصابة بالأمراض. في أوروبا ، يتم استخدام قرد القرد (Marmoset) كنوع من غير القوارض لتقييم سلامة الأدوية وعلم السموم 271. في هذا الصدد ، في تقرير حديث ، تارديف وآخرون. وصف إجراء الجرعات ، والحرائك الدوائية ، وتغييرات الإشارات النهائية لإدارة الراباميسين إلى marmosets. ومع ذلك ، فإن أقصى عمر لها هو 17 عامًا تقريبًا - أقصر من قرد الريسوس ، ولكنها لا تزال غير عملية للغاية لاختبار التدخلات الدوائية التي تهدف إلى إطالة العمر. سيكون تطوير نماذج جديدة للشيخوخة للثدييات إلى جانب الماوس مفيدًا للغاية في توضيح العمليات البيولوجية الكامنة وراء شيخوخة الثدييات بشكل أفضل وتسريع ترجمة التدخلات الدوائية من المختبر إلى الاستخدام السريري الفعلي في البشر.

أحد النماذج التي يجب مراعاتها في هذا الصدد هو الكلاب ، التي تشارك بيئتها الاجتماعية مع البشر 273. علاوة على ذلك ، فإن الكلاب مفهومة جيدًا نسبيًا فيما يتعلق بالشيخوخة والمرض ، وتبدي عدم تجانس كبير في حجم الجسم وعمرها ، وتوفر مجموعة كبيرة من التنوع الجيني. قد تمثل الكلاب نظامًا نموذجيًا غير مكلف نسبيًا ، خاصةً إذا كان بعض مالكي الكلاب على استعداد لاختبار الأدوية التي تطيل عمر المرشح والتي تم التحقق من صحتها مسبقًا في نماذج اللافقاريات والقوارض. في الواقع ، قد يمثل تحديد التدخلات التي يمكن أن تعزز فترة الصحة والعمر في الكلاب بداية ممتازة لتحقيق نفس الأهداف في البشر. في هذا السياق ، أطلق ماثيو كايبرلين ودانيال بروميسلو من جامعة واشنطن في سياتل تجربة تجريبية تضم 30 كلبًا تهدف إلى اختبار فعالية الراباميسين في تحسين الصحة العامة وإطالة العمر الافتراضي للكلاب الكبيرة التي تعيش عادة لمدة 8 إلى 10 سنوات.

يمثل اختبار المركبات المضادة للشيخوخة المرشحة في البشر تحديًا هائلاً 112. من المستبعد جدًا إقناع شركات الأدوية بالانخراط في تجارب سريرية استمرت عقودًا من الأدوية المرشحة المضادة للشيخوخة مع العمر كنقطة نهاية. قد يسمح تقييم الأنماط الظاهرية البديلة قصيرة المدى ، مثل الواسمات الجزيئية أو العيوب المرتبطة بالعمر مثل ضعف الاستجابات للتحصين ، بالتقييم السريري الأولي للمركبات المضادة للشيخوخة المرشحة في إطار زمني أكثر معقولية.

خاتمة

منذ العصور القديمة ، حلمت البشرية بالتدخلات لإبطاء عملية الشيخوخة وإطالة العمر. ومع ذلك ، فقط في العصر الحديث تقدمت أبحاث الشيخوخة البيولوجية لدرجة أن التدخلات التي تؤخر شيخوخة الإنسان قد تمثل في النهاية إمكانية حقيقية. تراكم العمل في نماذج اللافقاريات والقوارض قد حددتقائمة متزايدة من الجزيئات مع القدرة على إطالة العمر وتعزيز الصحة في أواخر الحياة في الثدييات. نظرا إلىالارتباط الوثيق بين الشيخوخة والمرض، هذهقد يؤدي cistanche إلى تحسين صحة الإنسان بشكل كبير إذا أمكن التغلب على التحديات الرئيسية في اختبارها ونشرها.

تضارب المصالح

الكتاب تعلن أنه ليس لديهم المصالح المتنافسة.

يتم دعم عمل معلومات المنحة في مختبرنا من قبل مؤسسة جلين للأبحاث الطبية ، ومنحة المعاهد الوطنية للصحة R01GM101171 (DL) ، ومنحة وزارة الدفاع OC140123 (DL) ، والمركز الوطني لتطوير العلوم التحويلية التابع للمعاهد الوطنية للصحة تحت المنحة UL1TR000433 ، وصندوق John S. and Suzanne C. Munn للسرطان التابع لمركز السرطان الشامل بجامعة ميشيغان. تم الحصول على بعض الرسومات في الأشكال وتعديلها من Servier Medical Art من Servier. لم يكن للممولين أي دور في تصميم الدراسة أو جمع البيانات أو التحليل أو قرار النشر أو إعداد المخطوطة.

شكر وتقدير نشكر د.

يوصى باستخدام المراجع F1000

1. López-Otín C، Blasco MA، Partridge L، et al: السمات المميزة للشيخوخة. خلية. 2013 ؛ 153 (6): 1194-217. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل|نص كامل مجاني|توصية F1000 2. Niccoli T ، Partridge L: الشيخوخة كعامل خطر للإصابة بالمرض. كور بيول. 2012 ؛ 22 (17): R741-52. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل

3. Fontana L، Partridge L، Longo VD: إطالة فترة الحياة الصحية -- من الخميرة إلى البشر. علوم. 2010 ؛ 328 (5976): 321-6. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل|النص الكامل مجانا

4. كينيون سي جيه: علم الوراثة للشيخوخة. طبيعة. 2010 ؛ 464 (7288): 504-12. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل

5. Rincon M ، Muzumdar R ، Atzmon G ، وآخرون: مفارقة مسار إشارات الأنسولين / IGF -1 في طول العمر. التنمية الميكانيكية للشيخوخة. 2004 ؛ 125 (6): 397-403. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل

6. كارون أ ، ريتشارد د ، لابلانت إم: أدوار مجمعات mTOR في التمثيل الغذائي للدهون. Annu Rev Nutr. 2015 ؛ 35: 321–48. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل

7. Hardie DG ، Ross FA ، Hawley SA: AMPK: مستشعر الطاقة والمغذيات الذي يحافظ على توازن الطاقة. بيول ريف مول خلية نات. 2012 ؛ 13 (4): 251–62. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل

8. جبلين دبليو ، لومبارد دي بي: السرتوين ، هيلثسبان ، وطول العمر في الثدييات. لندن: إلسفير ؛ 2015.

9. Speakman JR ، Mitchell SE: تقييد السعرات الحرارية. مول أسبكتس ميد. 2011 ؛ 32 (3): 159-221. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل

10. Fontana L، Partridge L: تعزيز الصحة وطول العمر من خلال النظام الغذائي: من الكائنات الحية النموذجية إلى البشر. خلية. 2015 ؛ 161 (1): 106-18. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل|النص الكامل مجانا

11. Anselmi CV ، Malovini A ، Roncarati R ، وآخرون: ارتباط موقع FOXO3A مع طول العمر الشديد في دراسة المعمرة في جنوب إيطاليا. تجديد Res. 2009 ؛ 12 (2): 95-104. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل

12. Flachsbart F ، Caliebe A ، Kleindorp R ، وآخرون: تم تأكيد ارتباط تباين FOXO3A مع طول العمر البشري لدى المعمرين الألمان. Proc Natl Acad Sci US A. 2009 ؛ 106 (8): 2700-5. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل|نص كامل مجاني|توصية F1000

13. Li Y و Wang WJ و Cao H وآخرون: الارتباط الوراثي لـ FOXO1A و FOXO3A مع سمة طول العمر في مجموعات الهان الصينية. همهمة مول جينيه. 2009 ؛ 18 (24): 4897-904. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل|النص الكامل مجانا

14. Pawlikowska L ، Hu D ، Huntsman S ، وآخرون: ارتباط الاختلاف الجيني المشترك في مسار إشارات الأنسولين / IGF1 مع طول عمر الإنسان. شيخوخة الخلية. 2009 ؛ 8 (4): 460-72. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل|نص كامل مجاني|توصية F1000

15. Soerensen M و Dato S و Christensen K وآخرون: تكرار ارتباط التباين في جين FOXO3A مع طول العمر البشري باستخدام كل من التحكم في الحالة والبيانات الطولية. شيخوخة الخلية. 2010 ؛ 9 (6): 1010-7. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل|النص الكامل مجانا

16. Willcox BJ، Donlon TA، He Q، et al: يرتبط النمط الجيني FOXO3A ارتباطًا وثيقًا بطول عمر الإنسان. Proc Natl Acad Sci US A. 2008 ؛ 105 (37): 13987-92. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل|النص الكامل مجانا

17. Guevara-Aguirre J، Balasubramanian P، Guevara-Aguirre M، et al: يرتبط نقص مستقبلات هرمون النمو بانخفاض كبير في الإشارات المؤيدة للشيخوخة والسرطان والسكري لدى البشر. Sci Transl Med. 2011 ؛ 3 (70): 70ra13. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل|نص كامل مجاني|توصية F1000

18. إنجرام دي كيه ، روث جي إس: مقلدات الحد من السعرات الحرارية: هل يمكنك تناول كعكتك وأكلها أيضًا؟ شيخوخة الدقة Rev. 2015 ؛ 20: 46-62. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل

19. Haigis MC ، Yankner BA: استجابة الإجهاد الشيخوخة. خلية مول. 2010 ؛ 40 (2): 333-44. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل|النص الكامل مجانا

20. Kennedy BK، Berger SL، Brunet A، et al: Geroscience: ربط الشيخوخة بالأمراض المزمنة. خلية. 2014 ؛ 159 (4): 709-13. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل|توصية F1000

21. Petrascheck M ، Ye X ، Buck LB: مضاد للاكتئاب يطيل العمر عند البالغين Caenorhabditis elegans. طبيعة. 2007 ؛ 450 (7169): 553-6. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل|توصية F1000

22. Evason K، Huang C، Yamben I، et al: الأدوية المضادة للاختلاج تطيل عمر الدودة. علوم. 2005 ؛ 307 (5707): 258–62. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل|توصية F1000

23. Calvert S، Tacutu R، Sharifi S، et al: يكشف نهج الصيدلة الشبكية عن محاكيات جديدة لتقييد السعرات الحرارية في C. elegans. شيخوخة الخلية. 2016 ؛ 15 (2): 256-66. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل|توصية F1000

24. Alavez S ، Vantipalli MC ، Zucker DJ ، وآخرون: تحافظ المركبات الرابطة الأميلويد على توازن البروتين أثناء الشيخوخة وتطيل العمر. طبيعة. 2011 ؛ 472 (7342): 226-9. ملخص PubMed|الناشر النص الكامل|نص كامل مجاني|توصية F1000