مركبات الفلافونويد: أسطورة أم حقيقة لعلاج السرطان؟

لمزيد من التفاصيل ، اتصلtina.xiang@wecistanche.com

الملخص: المغذيات هي جزيئات نشطة بيولوجيًا موجودة في الأطعمة ؛ يمكن أن يكون لها آثار مفيدة على الصحة ، لكنها غير متوفرة بكميات كبيرة بما يكفي لأداء هذه الوظيفة. تنتشر المستقلبات النباتية ، مثل البوليفينول ، على نطاق واسع في المملكة النباتية ، حيث تلعب أدوارًا أساسية في تطوير النبات والتفاعل مع البيئة. من بين هذه الفلافونويد أهمية خاصة لما لها من آثار كبيرة على صحة الإنسان. وصفت الدراسات التي أجريت في المختبر و / أو في الجسم الحي مركبات الفلافونويد بأنها مغذيات أساسية للوقاية من العديد من الأمراض. يظهرون أنشطة بيولوجية واسعة وواعدة لمحاربة السرطان ،اشتعالوالالتهابات البكتيرية ، وكذلك للحد من شدة التنكس العصبي وأمراض القلب والأوعية الدموية أو مرض السكري. لذلك ، ليس من المستغرب أن يزداد الاهتمام بمركبات الفلافونويد بشكل حاد في السنوات الأخيرة. أكثر من 23 000 منشورًا علميًا عن مركبات الفلافونويد وصفت النشاط المضاد للسرطان المحتمل لهذه الجزيئات الطبيعية في العقد الماضي. تظهر الدراسات التي أجريت في المختبر وفي الجسم الحي أن مركبات الفلافونويد لها خصائص مضادة للسرطان ، وتؤكد العديد من الدراسات الوبائية أن تناول الفلافونويد الغذائي يؤدي إلى تقليل مخاطر الإصابة بالسرطان. تقدم هذه المراجعة لمحة عن آليات عمل مركبات الفلافونويد على الخلايا السرطانية.

الكلمات الدالة: الفلافونويد. سرطان؛ الاكسدة؛ اشتعال؛ موت الخلايا المبرمج / الالتهام الذاتي. ورم خبيث. تولد الأوعية

1 المقدمة

السرطانانخفض معدل الوفيات على مر السنين بسبب البحث والوقاية ، لكن معدل حدوثه زاد. سلطت العديد من الدراسات الضوء على دور النظام الغذائي النباتي في الوقاية من الأمراض المتعلقة بظهور الأورام [1]. يمكن أن تُستمد فوائد النظام الغذائي النباتي من وجود العديد من المكونات النشطة بيولوجيًا - مثل المركبات الفينولية والكاروتينات وخاصة الفلافونويد - في الخضروات. يعتبر هذا الأخير لا غنى عنه وموجود في العديد من التطبيقات الغذائية والتجميلية والصيدلانية والطبية والتجميلية. بسبب هذه التطبيقات ، ازداد البحث عن مركبات الفلافونويد بشكل كبير في السنوات الأخيرة.

الفلافونويد هي مجموعة فرعية من المستقلبات الثانوية التي تنتمي إلى مجموعة كبيرة من المركبات الفينولية المركبة بواسطة النباتات. يتم توزيعها على نطاق واسع بين كائنات التمثيل الضوئي وهي وفيرة في الأطعمة والمشروبات من أصل نباتي (الجدول 1) ، حيث يمكن أن تختلف التركيبات النوعية والكمية بشكل كبير. يتكون التركيب الكيميائي من هيكل عظمي به 15 ذرة كربون ، تحتوي على حلقتين بنزين (A و B) مرتبطين بالحلقة الهرمية الحلقية غير المتجانسة (C) [2]. يمكن تقسيم مركبات الفلافونويد إلى عدة مجموعات فرعية: الفلافون ، الفلافونول ، الفلافانون ، الفلافانونول ، الفلافانول أو الكاتيكين ، الأنثوسيانين ، والكالكون [3]. هذا التمييز مشتق من التركيب الأساسي للفلافونويد (الشكل 1) ، حلقة الفلافون ، التي تمثل الجزء الرئيسي من الفلافونويد ، ودرجة عدم التشبع وأكسدة الحلقة الكربونية. علاوة على ذلك ، في النباتات ، يعتبر aglycone هو البنية الأساسية للفلافونويد. ومع ذلك ، قد توجد إيثرات الميثيل وإسترات الأسيتيل لمجموعة الكحول ، بالإضافة إلى الجليكوزيدات المتكونة من خلال الارتباط مع الكربوهيدرات ، مثل L-rhamnose أو D-glucose أو glucose-rhamnose أو galactose أو arabinose [4].

تنتمي أكثر من 10 جزيئات 000 إلى المجموعة الكبيرة من مركبات الفلافونويد [12،13]. يزداد هذا العدد بشكل كبير إذا أخذنا في الاعتبار ليس فقط المنتجات المشتقة من مركبات الفلافونويد والتي تشكلت أثناء معالجة وتخزين الطعام ، ولكن أيضًا المستقلبات والمقارنات التي يتم إنتاجها في الجسم بعد تناولها. لذلك ، فإن تركيزات الفلافونويد ، والتعقيد الهيكلي والخصائص الفيزيائية والكيميائية ، تختلف اختلافًا كبيرًا اعتمادًا على المصدر والمصفوفة [14].

من الصعب للغاية تقدير المدخول الغذائي من مركبات الفلافونويد نظرًا لتنوعها الكمي والنوعي في الخضار والفواكه ، مما قد يعيق إنشاء علاقات وبائية فيما يتعلق بتأثيرها على صحة الإنسان والمرض ، وتوجد العديد من الدراسات حول الامتصاص والتوافر البيولوجي. في الأدبيات تمت مراجعتها من قبل مؤلفين مختلفين [15-17]. يمكن أن تؤثر عدة عوامل على التوافر البيولوجي للفلافونويد ، مثل الأوزان الجزيئية ، والجليكوزيل ، والأسترة ، مما يتسبب في درجة من عدم اليقين بشأن المستويات الحقيقية لتوافرها الحيوي وامتصاصها في جسم الإنسان [17].

وصف مفصل للتحويل الأيضي للفلافونويد بعد المدخول الغذائي يقدمه كروزر وزملاؤه [16] ولانديت [18]. باختصار ، يمكن أن يحدث التحويل الأيضي للفلافونويد في الأمعاء الدقيقة مع إطلاق aglycones نتيجة لأنشطة hydrolase. يتبع هذه الخطوة التحويل في الكبد ، حيث يتم إنتاج الأشكال المترافقة ، مثل O-glucuronides وإسترات الكبريتات وإسترات O-methyl للفلافونويد. يمكن للجسم معالجة هذه المستقلبات على أنها مواد غريبة. وبالتالي ، إزالتها من مجرى الدم [16 ، 18]. يمكن إفراز الجلوكورونيدات ومشتقات الكبريتات بسهولة أكبر عن طريق البول والصفراء [18]. وبالتالي ، قد لا يوفر تحليل البلازما معلومات قيمة حول ملامح هذه المستقلبات ، بينما يُظهر إفراز البول تباينًا فرديًا كبيرًا اعتمادًا على فئات مركبات الفلافونويد وإمكانية امتصاص المستقلبات بواسطة أنسجة الجسم. علاوة على ذلك ، فإن المركبات ، التي لا تمتصها الأمعاء ، ستنتقل إلى القولون ، حيث سيتم تعديلها هيكليًا بواسطة البكتيريا القولونية. يمكن امتصاص catabolites المشتقة في مجرى الدم وإخراجها أخيرًا في البول. علاوة على ذلك ، يمكن لمركبات الفلافونويد تعديل تكوين الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء عن طريق زيادة عدد البكتيريا المفيدة ، على سبيل المثال ، Bifidobacterium و Lactobacillus ، وتثبيط نمو مسببات الأمراض المختلفة [19]. توفر هذه القدرة للفلافونويدات آلية مهمة مناهضة للسياسة.

1.1 الباثزوي الاصطناعي الحيوي للفلافونويد في النباتات

استقلابمركبات الفلافونويدتتضمن الجينات الموجودة بالفعل في النباتات الأرضية الأولى ، وحشيشة الكبد ، والطحالب [20]. تم تمييز المسار الكيميائي الحيوي من خلال دراسة المسوخات ذات التوليف المتغير للفلافونيدات الموجودة في أنواع نباتية مختلفة [21]. السلائف الرئيسية لتخليق الفلافونويد هي فينيل ألانين ومالونيل- CoA التي ينتجها مسار شيكيمات ودورة TCA (دورة حمض الكربوكسيل). من خلال مسار الشيكيمات ، يتم إنتاج الأحماض الأمينية العطرية في النباتات والبكتيريا والفطريات. يتكون هذا المسار من سبعة تفاعلات إنزيمية ، بدءًا من التفاعل بين فوسفينول بيروفات وإريثروز -4- فوسفات ، حتى تخليق المشيمات ، المنتج النهائي للمسار ، المحفز بواسطة سينثيز المشيمي. يعيد المشيم المشيمي ترتيب المشيمات إلى ما قبل التوهين ؛ هذا الأخير هو الركيزة المستخدمة في تصنيع فينيل ألانين [22]. في النباتات ، يعتبر فينيل ألانين مقدمة لـ 4- coumaroyl-CoA ، ويتبع نشاط فينيل ألانين أمونيا-لياز (PAL) و 4- coumarate-CoA ligase. لبدء تصنيع مركبات الفلافونويد ، 4- يتفاعل الكومارويل- CoA مع malonyl-CoA [23] (الشكل 2). تتمركز هذه الإنزيمات على الجانب العصاري الخلوي من الشبكة الإندوبلازمية (ER) ، كما اقترحت تجارب التوطين المناعي ، ويتم استعادتها في الجزء القابل للذوبان من مستخلصات الخلايا. علاوة على ذلك ، ترتبط الإنزيمات ببعضها البعض عن طريق تفاعلات البروتين البروتين على سطح الشبكة الإندوبلازمية (ER) ؛ وهكذا ، تشكل عقدة [21 ، 24 ، 25]. تشير البيانات المتعلقة بالتوطين المشترك لبعض الإنزيمات في البلاستيدات والنواة إلى سلوك ديناميكي لمركب التخليق الحيوي. هذا من شأنه أن يفضّل كلاً من القناة وإزاحة المنتجات النهائية لتلبية الاحتياجات الفسيولوجية للخلية [24]. تستهدف المركبات فجوات مثل عضية التخزين (مثل الأنثوسيانين والفلافونول والفلافون جليكوسيدات) أو جدران الخلايا [21. ومع ذلك ، من الضروري الإشارة إلى أنه في ظل ظروف فسيولوجية معينة ، تكون الخلايا النباتية قادرة على إعادة تعبئة مركبات الفلافونويد من رواسب الفجوة ، لذا فإن النقل عبر بلاستيدات اللونوبلاست ليس أحادي الاتجاه [25]. بالإضافة إلى الفجوات والجدران الخلوية ، توجد مركبات الفلافونويد في العصارة الخلوية ، و ER ، والبلاستيدات الخضراء (أي كيرسيتين وكايمبفيرول جليكوسيدات) ، والنواة (أي إيسوفلافونويدس كوميسترول و 4 '، 7- ثنائي هيدروكسي فلافون في ميديكاغو ترونكاتولا) ، و حويصلات صغيرة ، فضلًا عن مساحة سكتة دماغية (أي فلافون ، فلافونول aglycones ، و isoflavones) [25]. يبدو أن نظام النقل الفعال للفلافونويدات داخل الخلايا هو أساس توزيعها الواسع إلى أقسام الخلايا المختلفة. يبدو أن نظامين رئيسيين يشتركان في نقل مركبات الفلافونويد ، أحدهما يعتمد على الحويصلات الغشائية والآخر على ناقل الغشاء ، والذي لا يبدو متنافيًا [25].

1.2. دور الفلافونويد في النباتات

يعتبر الحفاظ على الجينات المشاركة في استقلاب الفلافونويد أثناء تطور النباتات الأرضية مؤشرًا واضحًا على دورها الأساسي في فسيولوجيا النبات [15]. الفلافونويد مسؤولة عن لون ورائحة الزهور ، وتشارك في استراتيجيات الإنجاب ، وتحمي الخلايا من الأشعة فوق البنفسجية الضارة (ضرورية لحياة النباتات الأرضية) ، وتلعب دورًا في مقاومة الأمراض ، وكذلك في الارتباط التكافلي (أي ، كجزيئات إشارة في تعايش الكائنات الحية الدقيقة النباتية). من خلال المشاركة في استجابات الإجهاد ، فإنها تحمي النبات من الظروف البيئية القاسية [26-28]. يشير الانتشار الواسع لمركبات الفلافونويد إلى أن نشاطها المضاد للأكسدة هو ميزة قوية لبقاء النباتات الأرضية ولياقتها. في الواقع ، يتم تحسين تركيبها بعد تعرض النبات لضغط شديد ، حيث أن نشاطها القوي المضاد للأكسدة يمكن أن يقاوم الآثار الضارة لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) [29،30].

1.3 الفلافونويد والتكنولوجيا الحيوية

لقد ارتبطت مركبات الفلافونويد بالعديد من الصفات الزراعية المواتية والفوائد الصحية للإنسان ، لذلك تعد هندسة التمثيل الغذائي هدفًا مهمًا للتكنولوجيا الحيوية النباتية [25]. تختلف كميات مركبات الفلافونويد في النباتات ، اعتمادًا على الأنواع وظروف النمو ومرحلة التطور. في الواقع ، حتى لو كانت النباتات الطبية والعطرية فعالة جدًا في إنتاج هذه الجزيئات ، لا يمكن للنباتات المزروعة في الحقول أن تمثل دائمًا مصدرًا جيدًا لهذه المستقلبات. ويرجع ذلك إلى الصعوبات في زراعة النبات ، والتغيرات الموسمية في الإنتاجية ، وإنتاج الأنسجة / الأعضاء المحددة ، والمشاكل المتعلقة بالتنقية. لهذه الأسباب ، سيكون من الصعب الحفاظ على الإنتاج الصناعي للبوليفينول إذا كانت النباتات المزروعة في الحقل هي المصدر الوحيد للمواد الخام. من ناحية أخرى ، غالبًا ما تجعل الهياكل شديدة التعقيد وخصوصية الفلافونويد من التركيب الكيميائي غير مجدية اقتصاديًا [31]. قد تمثل التقنيات في المختبر أداة لتحسين التخليق الحيوي للفلافونويد وتوافره على مدار العام للتغلب على هذه المشاكل. تم استخدام مزارع نباتية مختلفة في المختبر (مثل الكالس ومزارع تعليق الخلية والأعضاء ومزارع الجذور المشعرة) وتقنيات التحول للتحقيق في تركيب هذه الجزيئات المهمة وتحسين تركيبها [31-35]. تم أخذ العديد من المناهج في الاعتبار ، مثل اختيار السلالات ذات العائد المرتفع ، وتغذية السلائف ، واستخدام أدوات الاستنباط [36]. يتضمن الأخير إضافة إلى وسائط الاستنبات لجزيئات التخليق البيولوجي أو الكيميائي ، القادرة على تحفيز تراكم المستقلبات الثانوية في النبات كاستجابة دفاعية لظروف الإجهاد [28] ، التي يتم تحفيزها وتنشيطها بواسطة المحرضين [{{8} } ، 36]. تم الحصول على نتائج إيجابية في أنواع مختلفة [37] ، وفي هذا المنظور ، يمكن النظر في استخدام المثيرات للتطوير المستقبلي على نطاق صناعي.

علاوة على ذلك ، فإن المعرفة المحسنة حول دور miRNAs في تنظيم مسار التخليق الحيوي للفلافونويد ستسمح بإدخال تحسينات في عملية التمثيل الغذائي لهذه الجزيئات. يمكن أن يكون تعديل مستويات ميرنا أداة قوية للحصول على عائد أفضل وتوليف التركيبات المرغوبة من المستقلبات [38].

2. الأنشطة الوقائية للسرطان من مركبات الفلافونويد

تعتمد المجموعة الواسعة من الإجراءات البيولوجية التي تقوم بها مركبات الفلافونويد إلى حد كبير على خصائصها كمضادات قوية للالتهابات ومضادات الأكسدة التي تقاوم الجذور الحرة ، وهي مرتبطة بطريقة مهمة بالعديد من الأمراض التنكسية المزمنة (الشكل 3). في ظل الظروف المرضية ، تؤدي زيادة الجذور الحرة إلى إتلاف أنواع مختلفة من الجزيئات ، مثل الأحماض النووية والبروتينات والدهون ، وتؤدي إلى شيخوخة الخلايا وموتها ، ولكن أيضًا في تعزيز التسبب في السرطان [39].

2.1. مركبات الفلافونويد والالتهابات المزمنة

سرطانيعتبر من الأمراض المزمنةاشتعال[41]. في الأمراض الالتهابية المختلفة ، تؤدي النتيجة إلى الإصابة بالسرطان. في القناة الصفراوية ، ينتج سرطان القنوات الصفراوية ارتشاحًا التهابيًا مزمنًا ، بسبب الإصابة بـ Clonorchis Sinensis [42]. تمثل Helicobacter pylori أحد الأسباب الرئيسية لسرطان الغدة الليمفاوية والأورام اللمفاوية في الأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالغشاء المخاطي في المعدة [43]. يمكن أن تؤدي عدوى فيروس التهاب الكبد B و C المزمن إلى سرطان الخلايا الكبدية ، وهو ثالث سبب رئيسي للوفاة بالسرطان [44]. أخيرًا ، تعد عدوى فيروس الورم الحليمي سببًا رئيسيًا لسرطان القضيب والشرج التناسلي لدى البشر. بالإضافة إلى ذلك ، قد يزيد خطر الإصابة بسرطان المثانة من داء البلهارسيات التالي ، وكذلك خطر الإصابة بساركوما كابوزي بعد الإصابة بفيروس الهربس البشري من النوع 8. يمكن أن تساهم أشكال أخرى من الالتهاب المزمن ، إلى جانب تلك الناتجة عن العدوى الميكروبية ، في التسرطن. تم وصف زيادة خطر الإصابة بسرطان البنكرياس والمريء والمرارة كنتيجة للأمراض الالتهابية مثل حؤول باريت والتهاب المريء والتهاب البنكرياس المزمن [45 ، أ 46]. كما تم العثور على ارتباطات محتملة بين قرحة مارجولين وسرطان الجلد [47] والأسبستوس وورم الظهارة المتوسطة [48] ودخان السجائر وسرطان الشعب الهوائية [48] والربو المزمن وسرطان الرئة [49] والحزاز المسطح التقرحي وسرطان الخلايا الحرشفية [ 50] ، التهاب القلفة / الشبم وسرطان القضيب [51] وبين التهاب الحوض / المبيض وسرطان المبيض [52]. ارتبط سرطان البروستاتا بالتهاب البروستاتا المزمن الناجم عن عدوى بكتيرية مستمرة أو عن طريق آليات غير معدية [53]. لذلك ، يبدو أن الارتباط بين الالتهاب المزمن وتطور السرطان مدعومًا بمجموعة متزايدة من الأدلة.

في هذا الصدد ، أثبتت مركبات الفلافونويد القدرة المزدوجة على تقليل الالتهاب وانتشار الخلايا السرطانية. تاكسيفولين ، وهو فلافانونول موجود في الصنوبريات ، له تأثيرات مضادة للالتهابات أو مضادة للتكاثر. في الفئران السويسرية البيضاء تم تحدي مادة البنزوبيرين ، وهي طفرة موجودة بشكل متكرر في دخان السجائر وعوادم السيارات. لقد مارس التهابًا مكبوتًا عن طريق تحفيز مسار إشارات Nrf2 (العامل النووي المرتبط بالعامل النووي 2-) ، والذي يلعب دورًا رئيسيًا في توفير مقاومة الإجهاد التأكسدي والالتهاب عن طريق تثبيط NF-kB [54،55]. الكريسين هو مادة الفلافونويد aglycone مع وظائف مضادة للالتهابات. خفضت إدارة الكرايسين في الفئران مع LPS (عديدات السكاريد الدهنية) تطور إصابات الرئة عن طريق قمع الإنزيم الذي يتطلب إنزيم l / thioredoxin التفاعل البروتين / النوكليوتيد المرتبط بمجال مستقبلات البروتين 3 مثل المجال [56]. في الفئران ، منع مضاعفات عضلة القلب الناجمة عن فرط كوليسترول الدم الإجهاد التأكسدي من خلال تنشيط سينثيز أكسيد النيتريك البطاني والجينات المستهدفة Nrf2 مثل SOD (سوبر أكسيد ديسموتاز) والكاتلاز [57]. علاوة على ذلك ، أدى استخدام مادة الكريسين إلى تثبيط تكاثر الخلايا السرطانية لعنق الرحم البشرية [58] وخلايا سرطان القولون والمستقيم [59] بشكل كبير ، مما أدى إلى منع انتشار خلايا سرطان القولون والمستقيم [59] عن طريق تعديل جينات موت الخلايا المبرمج وجينات مسار AKT / MAPK. تسلط هذه النتائج الضوء على آليتين متميزتين تحدد من خلالهما مركبات الفلافونويد التأثيرات على الالتهاب وتكاثر الخلايا: فمن ناحية ، تقوم بتنشيط مسار Nrf2 لتثبيط NF-kB وتحفيز التأثير المضاد للالتهابات ؛ من ناحية أخرى ، فهي تعمل على تكاثر الخلايا عن طريق تعديل الجينات المشاركة في موت الخلايا المبرمج ومسار AKT / MAPK (بروتين كيناز ب / بروتين كيناز المنشط بالميتوجين).

2.2. الفلافونويد والإجهاد التأكسدي

تحتوي البيئة داخل الخلايا في الخلايا السرطانية على مستوى عالٍ من أنواع الأكسجين التفاعلية مقارنة بالخلية الطبيعية ، وبصورة أساسية بيروكسيد الهيدروجين ، بسبب نظام مضاد للأكسدة لم يعد فعالاً. في الخلايا الطبيعية ، تعمل نسبة الجلوتاثيون الكافية (GSH / GSSG) على تحويل بيروكسيد الهيدروجين إلى ماء. عندما تنخفض نسبة الجلوتاثيون ، يتم تحويل بيروكسيد الهيدروجين إلى جذور الهيدروكسيل (OH ') ، وهو جذري شديد التفاعل يؤدي إلى تلف الحمض النووي والطفرات في الجينات الكابتة للورم ، وهو حدث حاسم أولي يؤدي إلى التسرطن [60]. تميز تطور السرطان بثلاث مراحل على الأقل: البدء والتعزيز والتقدم.الاكسدةيشارك في جميع مراحل هذه العملية (الشكل 4). خلال مرحلة البدء ، يمكن لـ ROS إتلاف الحمض النووي عن طريق إدخال طفرات جينية وتعديلات هيكلية في الحمض النووي. في مرحلة التعزيز ، يلعب ROS دورًا أساسيًا في زيادة تكاثر الخلايا أو تقليل موت الخلايا المبرمج نتيجة لتعديل التعبير الجيني ، والتواصل بين الخلايا ، ومسارات الإشارات داخل الخلايا [61]. أخيرًا ، يساهم الإجهاد التأكسدي في تقدم عملية الورم من خلال المزيد من الطفرات في مجموعة الخلايا التي بدأت [62]. الهدف العلاجي للعديد من الأدوية المضادة للسرطان هو رفع المستوى العالي بالفعل من أنواع الأكسجين التفاعلية الموجودة في الخلايا السرطانية لتحفيز سلسلة موت الخلايا المبرمج [63]. حتى مركبات الفلافونويد ، على الرغم من أنها معروفة بنشاطها المضاد للأكسدة ، يمكن أن يكون لها نشاط مؤكسد ، وبالتالي تحفز موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية.

Naringenin هو الفلافانون الأكثر وفرة في الجريب فروت واليوسفي والبرتقال وقشر الليمون الخام وقشر الليمون الخام. أوقف دورة الخلية وأدى إلى موت الخلايا المبرمج في العديد من الخلايا السرطانية البشرية [64،65] ، وكذلك قمع الغزو والإمكانات النقيلية لخلايا سرطان المعدة وخلايا سرطان الكبد [66،67]. كان للنارينجين تأثير مؤيد للأكسدة حيث قلل من إنزيم الجلوتاثيون المختزل ، وأنشطة الجلوتاثيون S-ترانسفيراز والجليوكسالاز في الخلايا السرطانية ، مما قلل بدوره من آليات إزالة السموم من بيروكسيد الهيدروجين الموافقة على تراكم وزيادة بيروكسيد الدهون مع ما يترتب على ذلك من تلف في غشاء الخلية [68]. ومن المثير للاهتمام ، أن المرحلة الأولى من التجارب السريرية التي تم الانتهاء منها مؤخرًا قد سلطت الضوء على سلامة وحركية دواء Naringenin [69]. Naringenin ، بعد 4 ساعات من إعطاء جرعة واحدة من مستخلص Citrus sinensis (البرتقال الحلو) ، كان قابلاً للاكتشاف في البلازما بتركيز 43 ميكرومتر.

2.3 الفلافونويد وموت الخلايا المبرمج / الالتهام الذاتي

يتركز البحث عن العلاجات المضادة للسرطان حاليًا على تحريض موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية [70]. لسوء الحظ ، فإن الخلايا السرطانية قادرة على تجنب تنشيط سلسلة موت الخلايا المبرمج ، والدفاع عن نفسها من موت الخلايا. علاوة على ذلك ، فإن تطور الورم مفضل من خلال تحريض مقاومة الأدوية [71]. يسمح تعديل Bcl -2 والبروتينات الأخرى بمركبات الفلافونويد ، مثل الصب ، المعزولة من أنواع Vitex agnus-castus ، المستخدمة على نطاق واسع في الطب الصيني التقليدي كعامل مضاد للالتهابات ، لتحفيز موت الخلايا المبرمج عن طريق تعديل Bcl {{ 5}} وغيرها من المؤيدين للبقاء. يطلق هذا الجزيء المسار الجوهري لموت الخلايا المبرمج عن طريق تقليل تنظيم Bcl -2 و Bcl-xL و survivin و upregulating Bax ، كما يتضح من العديد من خطوط الورم لسرطان المرارة وسرطان المريء وسرطان القولون وسرطان الدم والورم الأرومي الدبقي [72] . وبالمثل ، فإن فيتكسين عبارة عن مركب فلافونويد مشتق بشكل طبيعي مستخلص من عشب صيني Crataegus pinnatifida الذي ثبت أنه يقلل Bcl -2 / نسبة Bax ، وإطلاق السيتوكروم ج من الميتوكوندريا ، وفي سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة البشرية A549 الخلايا ، كاسباس -3 انشقاق [73].

لوحظ في تثبيط تكاثر خط من سرطان المبيض النقيلي البشري (PA -1) الذي يمارسه كيرسيتين [74] وهو أحد أكثر مركبات الفلافونويد وفرة في البصل والبروكلي.

الالتهام الذاتي هو عملية تقويضية ناتجة عن الإجهاد يتم الحفاظ عليها بشكل كبير وتنظم بشكل إيجابي عملية موت الخلايا. تسببت العديد من الأدوية المضادة للسرطان في عملية الالتهام الذاتي ، وبالتالي ، يمثل تحريضها استراتيجية محتملة لعلاج السرطان J751. المستخلص المائي من البهارات غني بأنواع مختلفة من مركبات الفلافونويد. في خلايا سرطان الثدي ، قام بتنشيط الالتهام الذاتي ، في المختبر وفي الجسم الحي ، وأدى إلى موت الخلايا عن طريق قمع الهدف Akt / الثدييات من مسار الراباميسين (mTOR) [76]. وبالمثل ، في SK-HEP -1 الخلايا السرطانية الكبدية البشرية ، تسبب kaempferol في الالتهام الذاتي من خلال إشارات Akt وكيناز البروتين المنشط أحادي الفوسفات (AMPK) ، ومن خلال تقليل تنظيم CDK1 / cyclin B أدى إلى توقيف G2 / M [77 ]. علاوة على ذلك ، يبدو أن تحريض الجينيستين للالتهام الذاتي في أنواع متعددة من السرطان ، مثل سرطان الثدي والبروستاتا والرحم ، يكمن وراء تأثيره المضاد للورم [78].

2.4 مركبات الفلافونويد التي تستهدف الخلايا الجذعية السرطانية

الخلايا الجذعية السرطانية (CSCs) هي مجموعة سكانية فرعية صغيرة من الخلايا الموجودة في الورم والتي تتجدد ذاتيًا وقادرة على بدء نمو الورم والحفاظ عليه. علاوة على ذلك ، تلعب الخلايا الجذعية السرطانية في السرطان دورًا حاسمًا في ظهوره ، والمحافظة عليه ، والتقدم ، ومقاومة الأدوية ، وتكرار الإصابة بالورم الخبيث [79]. تشير الأدلة المتراكمة إلى أن المواد الكيميائية النباتية الغذائية ، بما في ذلك الفلافونويد ، هي عوامل واعدة لمواجهة الخلايا الجذعية السرطانية [80]. على سبيل المثال ، تم إثبات أن Naringenin يثبط الخلايا الجذعية لسرطان الثدي من خلال زيادة p53 ومستقبلات هرمون الاستروجين بشكل مشابه كما هو الحال بالنسبة لهسبريدين [81].

Apigenin هو فلافون شائع يوجد أساسًا في البابونج والكرفس والبقدونس. لوحظ النشاط المضاد للسرطان للأبيجينين في الورم الأرومي الدبقي (أكثر أورام المخ الأولية والعدوانية شيوعًا). في الواقع ، أثبت كيم وزملاؤه [82] أن الأبجينين (والكيرسيتين) قادران على التدخل في قدرة التجديد الذاتي وغزو الخلايا الشبيهة بالورم الأرومي الدبقي من خلال تقليل تنظيم مسار إشارات c-Met. يزيد Apigenin من نشاط مضاد الأورام للسيسبلاتين في CD44 بالإضافة إلى تجمعات الخلايا الجذعية لسرطان البروستاتا [83] ويقمع الخصائص الشبيهة بالخلايا الجذعية وإمكانات الأورام السرطانية لخلايا سرطان الثدي الثلاثية السلبية [84]. تم إثبات تثبيط القدرة على التجديد الذاتي واستعادة الحساسية الإشعاعية في الخلايا الجذعية لسرطان الفم من أجل اللوتولين [85] ، وهو فلافون موجود في مجموعة كبيرة ومتنوعة من المصادر الغذائية بما في ذلك الكرفس والجزر والفلفل وزيت الزيتون وإكليل الجبل ، والزعتر. فلافونول كيرسيتين هو جزيء ذو أهمية طبية ، حيث يمتلك إمكانات مضادة للسرطان [86]. في الواقع ، يستهدف كيرسيتين عدة أنواع من الخلايا الجذعية السرطانية ، بما في ذلك خلايا البنكرياس [87] والثدي [88] والخلايا الجذعية المعدية [89].

2.5 خصائص الفلافونويد المضادة لتولد الأوعية الدموية والمضادة للنقائل

تلعب مركبات الفلافونويد دورًا مثيرًا للاهتمام كمثبطات لتكوين الأوعية الدموية. يتكون تكوين الأوعية الدموية من تطوير أوعية دموية جديدة ، وهي عملية أساسية لنمو الأنسجة والتئام الجروح والتطور الجنيني ، ولكنها تمثل سمة سلبية في وجود الورم حيث تحمل المزيد من الأوعية الدموية المزيد من العناصر الغذائية إلى الخلايا السرطانية. لهم لعيش وتكاثر أفضل. إنها عملية يتم التحكم فيها بإحكام من قبل مجموعة واسعة من المحرضات ، مثل عامل النمو البطاني الوعائي (VEGF) وجزيئات الالتصاق ، بالإضافة إلى مثبطات مختلفة بما في ذلك الأنجيوستاتين والثرومبوسبوندين ، وتحفزها العديد من العوامل التي تساهم في الالتهاب والسرطان ، مما يشير إلى أن تكون الأوعية الدموية والالتهاب والسرطان عمليات مرتبطة ارتباطًا وثيقًا [90]. في السنوات الأخيرة ، كان تطوير مثبطات تكوين الأوعية نقطة ساخنة لأبحاث السرطان لأن هذه العملية غير المنضبطة هي خطوة أساسية في نمو السرطان ، والغزو ، والورم الخبيث. بعد هذا الجهد ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام العديد من الأدوية المضادة لتكوين الأوعية لعلاج السرطان [91]. يتم اختبار جزيئات جديدة قادرة على تثبيط تولد الأوعية الورمية. Wogonin ، فلافون O-methylated ، مركب كيميائي شبيه بالفلافونويد تم تصنيعه بواسطة Scutellaria baicalensis ، يثبط تكوين الأوعية المستحث بـ LPS في المختبر وفي الجسم الحي [92]. يثبط جينيستين تكوين الأوعية عن طريق تعديل التعبير عن VEGF و metalloproteases (MMP) ومستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) [93]. في الخلايا البطانية للوريد السري البشري ، التي يتم تحفيزها بواسطة VEGF (HUVECs) ، يمنع Kaempferol تكوين الأوعية عن طريق العمل على مستقبل VEGF 2. يتم تنفيذ هذه العملية أيضًا بفضل التنظيم السفلي لـ P13kt / Akt جنبًا إلى جنب مع الميثوجين المنشط بروتين كيناز (MEK) ومسارات ERK [94].

يقلل Luteolin (8- C - - D-glucopyranoside) ، وهو فلافونويد غذائي من الجليكوزيل ، غزو الورم ، إلى 12- O-tetradecanoylphorbol -13- أسيتات (TPA) مع MCF {{ 7}} خلايا سرطان الثدي ، مما يحجب التعبير عن MMP -9 metalloproteinase و interleukin -8 (IL -8) [95]. في خلايا سرطان المعدة ، أظهر الكيرسيتين تأثيرات مضادة للكسر عن طريق انهيار وظيفة منشط البلازمينوجين urokinase (uPA) / uPA (uPAR) ، عن طريق تعديل NF-kB و PKC -6 و ERK1 / 2 و AMPK [96]. في الآونة الأخيرة ، Yao et al. ذكرت أنه في خلايا الورم الميلانيني البشري A375 ، يمنع اللوتولين الانتشار والهجرة والغزو عن طريق إحداث موت الخلايا المبرمج المعتمد على الجرعة. في نفس نموذج الخلية ، لوحظ أيضًا تثبيط Akt و PI3Kphosphorylation. جمع المؤلفون أنفسهم أدلة تجريبية على أن اللوتولين يسمح بالتعبير المفرط لمثبطات الأنسجة للبروتينات المعدنية (TIMP) -1 و TIMP -2 ويقلل من التعبير عن MMP -2 و MMP {{23} }]. أبرزت نتائج تجريبية أخرى أن اللوتولين قلل بشكل كبير من نمو الورم لخلايا A375 في نموذج طعم أجنبي للماوس ، مما يؤكد أن النشاط المضاد للورم مشتق من التنظيم السفلي لتعبير MMP -2 و MMP -9 من خلال PI3K / Akt المسار [97].

2.6. الفلافونويد وتمايز الخلايا السرطانية

يهدف العلاج التمايزي إلى إحداث تمايز بين الخلايا السرطانية ؛ وبالتالي ، الحد من انتشارها [68]. يتميز العلاج التمايزي مقارنة بالعلاج الكيميائي التقليدي بكونه أقل سمية ، وبالتالي يتسبب في آثار جانبية أقل للمريض [98]. يحث الكيرسيتين والبلارجونيدين على التمايز في خلايا الفئران الميلانينية B 16- شديدة الانتشار من خلال آلية تتضمن إنزيم الترانسجلوتامينيز من النوع 2 [99]. يستخدم حمض الريتينويك المتحول بالكامل (ATRA) استخدامًا سريريًا واسعًا في علاج التمايز في المرضى الذين يعانون من ابيضاض الدم النخاعي الحاد (APL). ومع ذلك ، فإن العلاج المطول يؤدي إلى مقاومة الأدوية ويتطلب جرعة متزايدة بشكل متزايد [100]. يتطلب ظهور ظاهرة مقاومة الأدوية تطوير عوامل جديدة ذات نشاط تحريضي أكبر على التمايز. مركبات الفلافونويد لها خصائص مثيرة للاهتمام بهذا المعنى. في الواقع ، هم قادرون على إحداث التمايز الخلوي لخلايا APL. ومع ذلك ، قد تكون بنية الفلافون حاسمة في تحريض تمايز الخلايا. في الواقع ، في خلايا APL ، يحفز كيرسيتين تمايزها إلى حيدات ، ويحث الأبجينين واللوتولين على تمايزها إلى خلايا محببة. على العكس من ذلك ، فإن galangin و kaempferol و naringenin لم يحرض أي تمايز في خلايا APL [100].

في الآونة الأخيرة ، Moradzadeh et al. [101] ذكرت أن epigallocatechin gallate (EGCG) ، وهو بوليفينول الشاي الأخضر ، في تمايز المحببات لخلايا APL HL -60 وخلايا NB4 ، له تأثير مماثل لـ ATRA. في كل من خطوط الخلايا هذه ، قلل EGCG من تعبير هيستون ديستيلاز 1. علاوة على ذلك ، في خلايا NB4 ، قلل EGCG أيضًا من التعبير عن العلامة السريرية ذات الصلة PML-RARo. تم تحفيز التمايز الخلوي بواسطة wogonin ، في خط الخلية K562 ، وهو نموذج خلية سرطان الدم النخاعي المزمن الأولي (CML). ولوحظت نفس النتيجة في سرطان الدم النخاعي المزمن الأولي المشتق من المريض والذي كان حساسًا ومقاومًا للإيماتينيب. تمت ملاحظة زيادة تنظيم عامل النسخ GATA -1 وزيادة الارتباط بين GATA -1 ومُنشط النسخ FOG -1 في هذه الخلايا [102]. تقدم العديد من الملاحظات أدلة لدعم التطبيق المحتمل لمركبات الفلافونويد في علاج المرضى الذين يعانون من أنواع مختلفة من السرطان. في الخلايا السرطانية المعزولة من أورام صلبة مختلفة ، مثل الورم الميلانيني الخبيث وسرطان الثدي والورم الدبقي والورم الكبدي ، تم إثبات التمايز الناجم عن العلاج بالفلافونويد [103]. على وجه التحديد ، في الخلايا الجذعية لسرطان الثدي ، لوحظ تمايز الخلايا الناجم عن الجينيستين [78،93] والفلافونويد المعزول من عرق السوس (Glycyrrhiza sp.) ، الإيزليكويريتجينين ، [104].

في علاج خلايا APL NB4 ، مع ثنائي هيدروميرسيتين (DMY) ، وهو ثنائي هيدروفلافونول مستخلص من Ampelopsis sp. ، لوحظ أن هذا يتآزر مع ATRA ، لتعزيز تمايز الخلايا [105]. تعمل الفسفرة المستحثة بـ ATRA لـ p38 MAPKs على تنشيط STAT1 ، ويلعب STAT1 دورًا رئيسيًا في التمايز النهائي للخلايا النخاعية من خلال تنظيم بروتينات دورة الخلية وعوامل النسخ النخاعي المحددة. كان التمايز المحسن DMY ، عند دمجه مع ATRA يعتمد على التنشيط المتزايد لمسار إشارات p38MAPK / STAT1. ومن المثير للاهتمام ، أن DMY وحده لم يكن قادرًا على تنشيط التمايز وخفض الفسفرة لـ p38 MAPK مع انخفاض لاحق في نشاط STAT1 [105]. يشير هذا السلوك المختلف بشكل غير متوقع ، في تنشيط المسار ، إلى أنه من غير الممكن التنبؤ بالتأثير البيولوجي المشتق من مزيج من الفلافونويد العام مع دواء تقليدي يعتمد ببساطة على معرفة آلية عملها التي تمت دراستها في علاجات فردية ، لأنه قد لا يكون هو نفسه. لذلك ، يمكن أن تكون جميع مركبات الفلافونويد محسنات تمايز محتملة بالاشتراك مع الأدوية التقليدية.

2.7. مركبات الفلافونويد لتحسين الحساسية للعلاج الكيميائي

يمكن أن تؤدي العلاجات المدمجة مع جزيئات متعددة إلى تحسين الفعالية السريرية الشاملة للأدوية الحالية المضادة للسرطان [68106]. نظرًا لمقاومة الأدوية المتعددة وتكرار الورم ، لا يزال تطوير استراتيجيات جديدة لتحسين الحساسية للعلاج الكيميائي وتقليل الآثار الجانبية الضارة أمرًا ملحًا. في هذا الصدد ، تم اعتبار مركبات الفلافونويد مرشحة واعدة بحكم نشاطها المضاد للسرطان (الشكل 5). يوان وآخرون [107] قدم دليلًا على الفعالية المضادة للتكاثر لمزيج الزرنيخ والدلفينيدين (الأخير هو أحد مركبات الأنثوسيانين) على خلايا NB4 و HL -60 البشرية. قام دلفينيدين بتوعية خلايا سرطان الدم المقاومة للزرنيخ لموت الخلايا المبرمج لتعديل كمية الجلوتاثيون وتقليل نشاط NF-kB. كما أظهروا أن العلاج المركب كان انتقائيًا لأنه يزيد من السمية الخلوية للزرنيخ ضد الخلايا السرطانية ولكن ليس على الخلايا أحادية النواة في الدم البشري المحيطي [107].

علاوة على ذلك ، فإن العلاج المشترك مع مركبات الفلافونويد له تأثيرات مفيدة في أنواع مختلفة من الخلايا المستقرة من الأورام الصلبة. تم إثبات قدرة الكيرسيتين على توعية خلايا الورم الأرومي الدبقي U87 و U251 بتيموزولوميد ، وهو عامل علاج كيميائي يؤلكل بالفم ، في المختبر عن طريق تثبيط بروتين الصدمة الحرارية 27 [108]. مركبات الفلافونويد قادرة على دخول الدماغ [109]. القدرة المضادة للسرطان من مزيج من الايسوفلافون بيوشانين أ

و temozolomide ضد الورم الأرومي الدبقي U87 و T98G ارتبط بالتعبير المحسن عن p-p53 ، وتثبيط بقاء الخلية ، والتعبير عن بروتينات بقاء الخلية EGFR ، و p-Akt ، و p-ERK ، و MMP1 ، و c-myc [ 110]. تسبب العلاج المشترك في الخلايا السرطانية في توقف دورة الخلية في المرحلة G1 وتغيير جوهري في استقلاب الطاقة من اللاهوائية إلى الهوائية [95]. في خلايا سرطان القولون ، أدى الصب إلى تقوية موت الخلايا المبرمج الناجم عن الترابط المحفز لموت الخلايا المبرمج المرتبط بعامل TNF (TRAIL) من خلال زيادة تنظيم مستقبلات الموت 5 وتقليل تنظيم بروتينات البقاء على قيد الحياة ، مثل survivin و Bdl-xL و Bcl -2 و FLICE الخلوي مثبط شبيه بالبروتين المثبط (cFLIP) ومثبط X لبروتين موت الخلايا المبرمج (XIAP) [95]. في خلايا سرطان القولون والمستقيم الغدية البشرية ، Palko-Labuzet al. أظهر مؤخرًا أن الفلافونويد بيكالين يقوي التأثير المضاد للتكاثر والمؤيد للاستماتة للستاتينات ، مما يجعل علاج دوكسوروبيسين فعالًا في خط خلوي مقاوم بخلاف ذلك [111]. بالإضافة إلى ذلك ، يثبط كاتشين EGCG بالشاي الأخضر نمو الورم ويزيد من الفعالية العلاجية للأدوية في مختلف أنواع السرطان ، مثل عقار 5- فلورويوراسيل (5- FU) على خلايا سرطان القولون عن طريق تثبيط البروتين المنظم للجلوكوز 78 (GRP78) / NF-kB / miR -155-5 مسار p / MDR1 [112].

لقد تم اقتراح أن مادة EGCG polyphenol الموجودة في الشاي لديها القدرة على أن تكون مساعدًا علاجيًا ضد سرطان الثدي النقيلي الذي يصيب الإنسان [113]. أظهرت دراسة إكلينيكية أن مرضى سرطان الثدي الذين تعرضوا للعلاج الإشعاعي والإعطاء الفموي لـ EGCGexhibited قلل من تنشيط MMP -9 / MMP -2 مصحوبًا بمستويات مصل منخفضة من VEGF وعامل نمو خلايا الكبد (HGF) [113]. في خط خلايا سرطان الثدي البشري MDA-MB -231 ، يزيد اللوتولين من عمل دوكسوروبيسين وباكليتاكسيل عن طريق منع إشارات Nrf 2- الوسيطة ومنع STAT3 [95،114]. ولوحظ نشاط مماثل للفلافونويد جلابريدين في خطوط خلايا سرطان الثدي ، MDA-MB -231 / MDR1 المقاوم (مع زيادة التعبير عن P-GP) ، وفي خلايا MCF -7 / ADR (مع زيادة التعبير عن P -GP و MRP2). قد يكون التأثير التحسسي للجلابريدين ناتجًا عن قدرته على زيادة تراكم دوكسوروبيسين في خلايا MDA-MB -231 / MDR1 عن طريق قمع تعبير P-GP وتثبيط مضخة تدفق P-GP بشكل تنافسي ، وبالتالي تعزيز نشاط موت الخلايا المبرمج لدوكسوروبيسين [115]. كوندور وآخرون أظهرت أن الكيرسيتين والكركمين معًا لهما تأثير تآزري مضاد للأورام على خلايا سرطان الثدي الثلاثية السلبية (TNBC) ، بما في ذلك خط MDA-MB -231 ، مما يعزز التعبير عن حساسية سرطان الثدي من النوع الأول [116].

في الآونة الأخيرة ، أفاد مون وزملاؤه أن العلاج بنوبليتين زاد من تراكم الأدرياميسين داخل الخلايا (ADR) في خط الخلايا البشرية NSCLC A549 / ADR من خلال تعزيز فعالية العلاج من خلال آلية مصحوبة بتقليل تنظيم التعبير عن Akt ، الورم الأرومي العصبي المشتق من MYC (MYCN). ) و GSK -3 و MRP1 و -كاتينين [117]. علاوة على ذلك ، في خلايا NSCLC المقاومة للطفرات EGFR ، يعمل apigenin المقترن بمثبط EGFR tyrosine kinase gefitinib على تثبيط العوامل المسببة للأورام مثل c-Myc ، والعامل المحفز لنقص الأكسجة 1 alpha (HIF -1 a) ، و EGFR ، وكذلك قلل من استخدام الجلوكوز عن طريق قمع التعبير عن ناقله ، مما يشير إلى إمكانية استخدام مزيج من الجزيئين في الممارسة السريرية [118]. أدى تنشيط مسار الاستماتة الجوهري عن طريق إيقاف المرحلة G1 وتعبير الفوسفاتيز إلى زيادة السمية الخلوية للباكليتاكسيل في خلايا سرطان البروستاتا المعالجة بفلافونويد بوليفينوليك مشتق من الحمضيات ، نارينجين. أحد المنظمين السلبيين الرئيسيين لمسار إشارات PI3K / Akt ، وهو متماثل tensin المحذوف على الكروموسوم 10 (PTEN) ، يشارك أيضًا في هذه الآلية ، جنبًا إلى جنب مع التنظيم السفلي لـ NF-kB و Snail و Twist و c-Myc تعبير مرنا وقمع هجرة الخلايا [119]. تسلط هذه النتائج على الاستخدام المشترك للجزيئين في المختبر الضوء على إمكاناتهما العلاجية في سرطان البروستاتا ، على الرغم من ضرورة إجراء تقييم مفصل للآلية الكامنة وراء العمل المشترك في الجسم الحي.

3. الاستنتاجات

أظهرت مركبات الفلافونويد خصائص فعالة بشكل خاص في مقاومة نمو الورم وفي جعل الخلايا السرطانية مقاومة للعلاجات التقليدية. مع التجميع الحالي للمعلومات من الأدبيات الحالية ، تم إجراء محاولة لتسليط الضوء على إمكانات مركبات الفلافونويد في علاج السرطان ، سواء تم استخدامها بمفردها أو بالاشتراك مع عوامل العلاج الكيميائي. على الرغم من تسليط الضوء على الفعالية المحتملة لمركبات الفلافونويد في مواجهة نمو الورم ، إلا أن البحث عن آليات العمل سيستغرق وقتًا طويلاً.

الكاتب الاشتراكات: ابتكر CFand SB فكرة كتابة هذا الاستعراض. ساهم CF و MRIB و GF و GP و CT و CM و SB في البحث عن الأدبيات والكتابة. قام كل من CF و SB و CM و CT بمراجعة الورقة. تحرير الورقة. قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل: لم يتلق هذا البحث أي تمويل خارجي.

شكر وتقدير: MR و GP الحاصلين على الدكتوراه. برنامج في علم الأحياء التطوري والبيئة ، قسم علم الأحياء ، جامعة روما ، Tor Vergata ، Via Della Ricerca Scientifica ، 00133 روما ، إيطاليا) تم دعمه من قبل Fondazione Umberto Veronesi ، والتي تم الاعتراف بها بامتنان.

تضارب المصالح: الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

مراجع

1. Steck، SE ؛ مورفي ، EA الأنماط الغذائية وخطر الإصابة بالسرطان. نات. القس السرطان. 2020 ، 20 ، 125-138. [CrossRef]

2. Marai، JPJ؛ ديفورز ، ب. ديكسون ، را. فيريرا ، د. الكيمياء الستيرويدية للفلافونويد. في علم الفلافونويد. سبرينغر: نيويورك ، نيويورك ، الولايات المتحدة الأمريكية ، 2007 ؛ ص 1 - 35.

3. بانش ، AN ؛ ديوان ، ميلادي ؛ Chandra ، SR Flavonoids: نظرة عامة. نوتر. علوم. 2016 ، 5 ، e47. [CrossRef]

4. ميدلتون ، إي ومركبات الفلافونويد. اتجاهات فارماكول. علوم. 1984 ، 5 ، 335-338. 5. شيونغ ، واي. تشانغ ، ب. وارنر ، RD ؛ Fang، Z. 3- Deoxyanthocyanidin Colorant: الطبيعة والصحة والتركيب والتطبيقات الغذائية. كومبر. القس علوم الغذاء. الغذاء ساف. 2019 ، 18 ، 1533-1549. [CrossRef] [PubMed]

6. خو ، سعادة ؛ أزلان ، أ. تانغ ، ST ؛ Lim و SM Anthocyanidins و anthocyanins: أصباغ ملونة كغذاء ومكونات صيدلانية والفوائد الصحية المحتملة. نوتر الغذاء. الدقة. 2017، 61، 1361779. [CrossRef]

7. Hostetler، GL؛ رالستون ، را. Schwartz، SJ Flavones: مصادر الغذاء ، التوافر البيولوجي ، الأيض ، والنشاط الحيوي. حال. نوتر. 2017 ، 8 ، 423-435. [CrossRef]

8. Aherne، SA ؛ O'Brien، NM Dietary flavonols: الكيمياء ، المحتوى الغذائي ، والتمثيل الغذائي. التغذية 2002 ، 18 ، 75-81. [CrossRef]

9. Mazur، WM؛ دوق ، جا. Wähälä، K .؛ راسكو ، إس. Adlercreutz، H. Isoflflavonoids والقشور في البقوليات: الجوانب التغذوية والصحية في الإنسان. نوتر. بيوتشيم. 1998 ، 9 ، 193-200. [CrossRef]

10. هامرستون ، FJ ؛ لعازر ، سا ؛ شميتز ، محتوى HH Procyanidin والتباين في بعض الأطعمة الشائعة الاستهلاك. نوتر. 2020 ، 130 ، 2086S – 2092S. [CrossRef]