الجزء الأول: التأثيرات الوقائية لمركبات الفلافونويد ضد اعتلالات الميتوكوندريا والأمراض المرتبطة بها: التركيز على النهج التنبئي والوقاية الشخصية

لمزيد من المعلومات. اتصلtina.xiang@wecistanche.com

الملخص: الضرر متعدد العوامل للميتوكوندريا يُظهر "حلقة مفرغة" تؤدي إلى تطور الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا والآثار الضارة متعددة الأعضاء. ترتبط اضطرابات الميتوكوندريا (اعتلالات الميتوكوندريا) بأمراض خطيرة بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر السرطانات وأمراض القلب والأوعية الدموية والتنكس العصبي. ومع ذلك ، فإن نوع ومستوى الأمراض المتتالية فردي للغاية. وبالتالي ، فإن التقسيم الطبقي للمرضى وتقييم المخاطر وتدابير التخفيف هي أدوات فعالة من حيث التكلفة للحماية الفردية. لذلك ، فإن التحول النموذجي من الطب التفاعلي إلى الطب التنبئي والوقائي والشخصي (3 مساءً) أمر لا مفر منه في الرعاية الصحية المتقدمة.الفلافونويد إثبات واضحمضادات الأكسدةونشاط الكسب ذو فائدة علاجية كبيرة ضد تلف الميتوكوندريا والأمراض المتتالية. في سياق الساعة 3 مساءً ، تركز هذه المراجعة على بيانات البحوث قبل السريرية والسريرية التي تقيم فعالية مركبات الفلافونويد كحامي قوي ضد اعتلالات الميتوكوندريا والأمراض المرتبطة بها.

الكلمات الدالة: مواد طبيعية؛ المواد الكيميائية النباتية. الفلافونويد. نشاط مضاد للأكسدة ؛ حماية وراثية ؛ إجهاد ؛ ضعف الميتوكوندريا. اعتلال الميتوكوندريا ؛ وظيفة الميتوكوندريا. اختلال وظيفي؛ إصابة ؛ سرطان؛ أمراض القلب والأوعية الدموية. تنكس عصبي. الطب الوقائي التنبئي الشخصي (PPPM / 3PM) ؛ التقسيم الطبقي للمريض

1 المقدمة

تستخدم مصطلحات وظيفة الميتوكوندريا والخلل الوظيفي على نطاق واسع في علم الطاقة الحيوية وبيولوجيا الخلية. يمكن تسمية الاضطرابات في عمليات الميتوكوندريا ، بما في ذلك توليد ثلاثي فوسفات الأدينوزين (ATP) ، والاستماتة ، وتنظيم الكالسيوم في المصفوفة السيتوبلازمية والميتوكوندريا ، وتوليد الأكسجين التفاعلي (ROS) وإزالة السموم ، وتخليق المستقلبات ، والنقل داخل الخلايا ، خلل وظيفي في الميتوكوندريا [1. يؤثر الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا على العديد من الأعضاء والأنسجة ، بما في ذلك الدماغ والعضلات وشبكية العين والقوقعة والكبد والكلى ، وهي الأكثر عرضة لعيوب الفسفرة التأكسدية (OXPHOS). يُظهر المرضى الذين يعانون من اضطرابات الميتوكوندريا (اعتلال الميتوكوندريا) أعراضًا مختلفة ، بما في ذلك الصمم وضعف البصر ومشاكل القلب والكبد والكلى والسكتة الدماغية والصداع النصفي والسكري والصرع والرنح وتأخر النمو الحركي والعقلي وفشل النمو ، وكلها كثيرا ما لوحظ في العديد من الاضطرابات غير الميتوكوندريا [2]. لذلك ، فإن الإدارة الفعالة لاعتلال الميتوكوندريا تمثل تحديًا كبيرًا في الطب.

حاليًا ، يتم تشخيص اضطرابات الميتوكوندريا بناءً على الدراسات الوظيفية ، والفحوصات السريرية والكيميائية الحيوية ، والاختبارات الجينية الجزيئية [3]. ومع ذلك ، فإن تقنيات التشخيص التي تستخدم الأحماض النووية الخالية من الخلايا أو السوائل الحيوية مثل الدم أو البول أو اللعاب أو السائل النخاعي أو العرق أو الدموع يمكن أن تحل محل خزعات الأنسجة الغازية [4-7]. يعتمد التحول النموذجي من الطب التفاعلي إلى الطب التنبئي والوقائي والشخصي (3 مساءً) على مناهج الرعاية الصحية التي تستفيد من التدابير الوقائية المستهدفة التي تراعي الأمراض المزمنة والجوانب الأخلاقية والاقتصادية للخدمات الطبية [8،9] .3 مساءً أيضًا يتضمن التنميط الفردي للمريض ، وهو أمر مهم لتقسيم المريض إلى طبقات ، وتوصيف الاستعداد الفردي ، والعلاجات الشخصية [10]. علاوة على ذلك ، تشمل مناهج التشخيص متعددة المستويات التوصيف البيولوجي الجزيئي ، وأدوات التشخيص الجديدة القائمة على الصحة الإلكترونية ، والاستبيانات ، والتصوير الطبي [9].

في السنوات الأخيرة ، اجتذبت الآثار الصحية المفيدة للفلافونويد ، وهي مركبات البوليفينول التي تحدث بشكل طبيعي ، الأبحاث الطبية ، بما في ذلك استخدامها في الأمراض المرتبطة بضعف الميتوكوندريا [11] مثل السرطانات وأمراض القلب والأوعية الدموية والأمراض العصبية التنكسية [12]. يتم دعم فعالية مركبات الفلافونويد من خلال أدلة ما قبل السريرية الشاملة التي تمثل الأساس لمزيد من البحث في الاستخدام المستقبلي المحتمل لهذه المركبات في علاج محدد ومخصص لاعتلالات الميتوكوندريا وفقًا لنهج 3 مساءً [13-19].

تناقش هذه المراجعة فعالية مركبات الفلافونويد في اعتلالات الميتوكوندريا مثلسرطان, أمراض القلب والأوعية الدموية(CVDs) ، واضطرابات التنكس العصبي ، مما يبرز الحاجة إلى التنفيذ المتقدم لـ 3 مساءً.

2. أضرار الميتوكوندريا وما يرتبط بها من ضعف

في الكائنات حقيقية النواة ، تلعب الميتوكوندريا دورًا أساسيًا في الوظائف الخلوية مثل استقلاب الطاقة ، والتخليق الحيوي ، والتنظيم الأيوني ، والأكسدة و / أو الاختزال ، ومسارات الإشارات المرتبطة بالتواصل الخلوي ، والشيخوخة ، والاستجابات المناعية ، والاستماتة ، والبقاء ، والموت [12] . تتمثل الوظائف الرئيسية للميتوكوندريا في تخليق ATP من خلال OXPHOS ، وأكسدة المستقلب بواسطة دورة كريبس ، وأكسدة الأحماض الدهنية [20]. يشفر جينوم الميتوكوندريا بروتينات سلسلة نقل الإلكترون الرئيسية (ETC) التي تلعب دورًا أساسيًا في إنتاج الطاقة في الكائنات الهوائية [21]. الحمض النووي البشري للميتوكوندريا (mtDNA) هو جزيء دائري مزدوج الشريطة يتكون من 16569 زوج قاعدي [22]. تحت الظروف العادية ، تحتوي الميتوكوندريا على نسخ متعددة (100 إلى 10 ، 000 لكل خلية) من حمضها النووي [23].

يعتبر ETC أيضًا مصدرًا لأنواع ROS وأنواع النيتروجين التفاعلي (RNS) ، وهي منتجات ثانوية لـ OXPHOS التي تسبب تلف الحمض النووي الريبي (DNA) والحمض النووي الريبي (RNA) والبروتين [24]. يؤدي عدم القدرة على إصلاح الختان الأساسي (BER) لإصلاح mtDNA التالف إلى اضطراب ETC المرتبط بإنتاج ROS (كما هو موضح في الشكل 1). علاوة على ذلك ، يمكن أن يعمل نشاط ETC أيضًا كمتنبئ وهدف لحساسية الدواء (venetoclax) في مرضى المايلوما المتعددة [25]. علاوة على ذلك،الاكسدةand insufficient DNA damage repair could increase DNA damage resulting in mitochondrial dysfunction in patients with depression. Therefore, a marker 8-oxoguanine of oxidative DNA damage obtained from fluid biopsies (blood, urine) could be beneficial for the prevention and prediction of neurodegenerative disorders such as mito chondriopathies [26]. Subsequently, extensive oxidative mtDNA damage manifests in several mitochondrial dysfunctions and diseases [27]. Mitochondrial dysfunctions can also be caused by mtDNA mutations, deletions, and impaired DNA replication (shown in Figure 1)[28]. For example, the mtDNA m.3243A>يمكن أن تؤدي طفرة G إلى أنماط ظاهرية سريرية مرتبطة بمتلازمتين سريريتين: مرض السكري والصمم الموروث من الأم (MDD) ، واعتلال عضلة الدماغ بالميتوكوندريا ، والحماض اللبني ، ومتلازمة النوبة الشبيهة بالسكتة الدماغية (MELAS) [29]. علاوة على ذلك ، تتضمن بعض السمات السريرية لمتلازمات الميتوكوندريا المرتبطة بطفرات mtDNA تاريخًا عائليًا للأم بسبب نمط وراثة الميتوكوندريا الأمومي. يمكن أن تساعد بساطة تحليل تسلسل جينوم الميتوكوندريا بسبب توافر التوافق البشري على التسلسل في التعرف على اضطرابات mtDNA من حيث الوراثة. يتم اكتساب طفرات mtDNA الأخرى المرتبطة بخلل وظائف الميتوكوندريا أثناء الحياة من خلال عملية الشيخوخة. غالبًا ما ترتبط طفرات mtDNA المكتسبة بالأمراض المرتبطة بالعمر مثل مرض السكري. لذلك ، يعتبر التقدم في فهم الجينات الأساسية للميتوكوندريا أداة مهمة لتحليل العلاقة بين طفرات الميتوكوندريا الموروثة والأنماط الظاهرية للمرض من خلال تحديد طفرات mtDNA المكتسبة [30،31]. علاوة على ذلك ، يمكن أن يكون سبب خلل الميتوكوندريا الممرض المتغيرات في الجينات النووية المرتبطة بصيانة mtDNA ، بما في ذلك تلك التي تشفر إنزيمات النسخ المتماثل لـ mtDNA ، والبروتينات التي تعمل في الحفاظ على تجمع النيوكليوتيدات في الميتوكوندريا ، والبروتينات التي تشارك في اندماج الميتوكوندريا (كما هو موضح في الشكل 1) [32]. إلى جانب ذلك ، ترتبط عملية الشيخوخة بانخفاض التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا (الاندماج والانشطار) وأيضًا في عملية حاسمة للقضاء على الميتوكوندريا المختلة وظيفيًا والتي توصف بأنها ميتوفاجي [20]. علاوة على ذلك ، فإن حدوث وتواتر طفرات mtDNA يزداد بشكل ملحوظ مع تقدم العمر ، مما يساهم في الشيخوخة الخلوية [33].

كما نوقش أعلاه ، ترتبط إعاقات الميتوكوندريا بالعديد من الأمراض غير المتجانسة للغاية من حيث سماتها السريرية المختلفة والمسببات الجينية. لذلك ، فإن تحليل و / أو توضيح الآليات الجزيئية المرتبطة بضعف الميتوكوندريا يمكن أن يمثل تحديات للتشخيص والمزيد من الإدارة السريرية [34]. أخيرًا ، يعد الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا سمة مميزة للعديد من الأمراض المعروفة باسم اعتلالات الميتوكوندريا ، بما في ذلك الأورام الخبيثة ، والأمراض القلبية الوعائية ، والتنكس العصبي. لذلك ، من الضروري إيجاد علاجات جديدة تستهدف آليات مرض الميتوكوندريا.

2.1.تشارك الميتوكوندوبيا في تطور السرطان

للميتوكوندريا وظائف أساسية في مسارات موت الخلايا المبرمج وآليات النمط الظاهري لـ Warburg ، وهي العمليات التي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بـسرطان. تلعب الميتوكوندريا دورًا أساسيًا في المسار الجوهري لموت الخلايا المبرمج المرتبط بنفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا ، وإطلاق السيتوكروم ج ، وتكوين الأبوطوزوم ، وتفعيل كاسباس ، وموت الخلية [35]. يعد تجنب موت الخلايا المبرمج سمة مميزة لتطور السرطان البشري. تستفيد الخلايا السرطانية من العديد من استراتيجيات البقاء ، بما في ذلك تنشيط الإشارات المضادة للاستماتة والمؤيدة للبقاء من خلال تثبيط موت الخلايا المبرمج في الميتوكوندريا. لذلك ، تمثل مسارات موت الخلايا المبرمج الجوهرية (الميتوكوندريا) هدفًا واعدًا للاستراتيجيات المضادة للسرطان [36].

في عام 1956 ، وصف أوتو واربورغ العملية التي من خلالها تحافظ الخلايا السرطانية على الانتشار السريع. تتميز هذه العملية ، المعروفة باسم تأثير واربورغ ، بزيادة امتصاص الجلوكوز وإفراز اللاكتات (تحلل السكر الهوائي) حتى في ظل الظروف السامة ، مما يشير إلى أن عيوب التنفس في الميتوكوندريا يمكن أن تعزز تكوين الأورام [37 ، 38]. في الثدييات ، يؤدي تعديل إنزيمات البروتين (PK) ، مثل PKL و PKR و PKM1 و PKM2 ، إلى زيادة تأثير واربورغ في الخلايا السرطانية [39]. علاوة على ذلك ، يؤدي استنفاد mtDNA إلى تغيرات في وظيفة الميتوكوندريا في سرطان الثدي والكلى والبروستاتا وأمراض السرطان الأخرى والأمراض المرتبطة بالعمر ، مما يؤكد دور الميتوكوندريا في تكوين الأورام [40-43]. علاوة على ذلك ، تم وصف الطفرات المختلفة في إنزيمات دورة كريبس ، بما في ذلك نازعة هيدروجين السكسينات (SDH) ، وهيدراتاز الفومارات (FH) ، ونزعة هيدروجين الأيزوسترات 1 (IDH1) و 2 (IDH2) ، في الخلايا السرطانية [44]. ترتبط طفرات SDH بتنشيط مسار نقص الأكسجة ، والذي يمكن أن يغير من اندماج وانشطار الميتوكوندريا ، والتفتل ، و OXPHOS. بالإضافة إلى ذلك ، تؤدي طفرات FH و IDH إلى بدء الورم من خلال قمع التمايز الخلوي ، وتسبب طفرات IDH1 و DH2 تحولًا في الطاقة في الخلايا السرطانية [45 ، 46]. تعمل الشذوذ في إنزيمات دورة كريبس المذكورة على تعزيز التسرطن من خلال إنتاج نواتج أيضية واحدة ، بما في ذلك 2- هيدروكسيجلوتارات وسيترات ، وزيادة أكسدة الأحماض الدهنية ، وتحريض انتقال اللحمية المتوسطة (EMT) [47].

علاوة على ذلك ، لوحظت الطفرات في mtDNA ، خاصة في جينات المجمعات I و IⅢ و IV و V ، والتي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بـ OXPHOS وتنظيم الأكسدة والاختزال ، في خلايا سرطان بطانة الرحم وعنق الرحم والثدي والمبيض الظهاري [44،46،48 ]. على وجه التحديد ، ترتبط الطفرات في المركب I بنسبة عالية من كيتوجلوتارات / سكسينات ، مما يعزز تكوين الأورام من خلال عدم استقرار العامل 1 (HIF1) الناجم عن نقص الأكسجة [49]. على الرغم من أن الطفرات في mtDNA تؤدي إلى خلل وظيفي في الميتوكوندريا وإمكانية تطور السرطان ، فإن هذه الطفرات تؤثر أيضًا على التعبير الجيني النووي من خلال الإشارات الرجعية [44].

2.2. ضعف الميتوكوندريا في أمراض القلب والأوعية الدموية

الأمراض القلبية الوعائية هي السبب الرئيسي للوفيات والمراضة العالمية [50]. تلعب الميتوكوندريا دورًا محوريًا في توازن القلب. تستجيب مورفولوجيا الميتوكوندريا للتغيرات في خلايا عضلة القلب [51]. ترتبط أمراض الميتوكوندريا التي تؤثر بشكل تفضيلي على القلب بخلل وظيفي في الميتوكوندريا ، مثل الاضطرابات في OXPHOS أو ETC [52]. التغيرات الهيكلية والوظيفية في عضيات الميتوكوندريا تسبب اعتلال عضلة القلب الإقفاري ، وفشل القلب ، والسكتة الدماغية [53].

علاوة على ذلك ، فإن الاضطرابات في ديناميكيات الميتوكوندريا ، بما في ذلك اندماج الميتوكوندريا ، والانشطار ، والتكوين الحيوي ، والتفتل ، تؤدي إلى تطور وتطور الأمراض القلبية الوعائية مثل اعتلال عضلة القلب السكري ، وتصلب الشرايين ، والأضرار الناجمة عن نقص التروية - ضخه ، وتضخم القلب ، وفشل القلب اللا تعويضي [54]. يتم تغيير العديد من الجينات النووية التي تنظم صيانة وتكرار mtDNA ، بما في ذلك عامل نسخ الميتوكوندريا A (TFAM) ، و mtDNA polymerase （POLG و PEO1 Twinkle） ، في CVDs 【55】. إلى جانب ذلك ، فإن طفرات mtDNA التي تؤدي إلى خلل في التعبير الجيني لـ mtDNA تعزز التسبب في السكتة الدماغية واحتشاء عضلة القلب [56]. علاوة على ذلك ، يسبب نقص الأكسجة تغيرات في الآليات الخلوية التي تؤدي إلى الإجهاد التأكسدي وخلل الميتوكوندريا اللاحق [57].

In patients with atherosclerosis and associated CVDs dysfunctional mitochondria affect cellular respiration and energy production and also act as dangerous ROS generators leading to the induction of apoptosis [58]. The accumulation of ROS and RNS in the heart by dysfunctional mitochondria is associated with several CVDs, including cardiomyopathies and heart failure [59,60]. Interestingly, ROS production caused by TFAM dysfunction is related to mtDNA damage and consequent cardiomyocyte cell cycle arrest resulting in lethal cardiomyopathy [61]. Moreover, the prognosis of cardiomyopathy is poor in children with mitochondrial diseases, especially those with mtDNA defects, including the m.3243A>G mutation in mitochondrially encoded tRNA-Leu(UUA/G)1(MT-TL1), the m.13513G>A mutation in mitochondrially encoded NADH: Ubiquinone oxidoreductase core subunit 5(MT-ND5), the m.8528T>Cmutation in the overlapping region of mitochondrially encoded ATP synthase membrane subunits 6(MT-ATP6) and 8(MT-ATP8), the m.3302A>G mutation in MT-ND1, the m.1644G>طفرة في حمض الحمض الريبي النووي النقال (MT-TV) المشفر بالميتوكوندريا ، والطفرات المسببة للأمراض في أحد أفراد عائلة BolA 3 (BOLA3) و tafazzin TAZ. الأطفال المصابون بطفرات الميتوكوندريا المذكورة لديهم مخاطر أعلى للإصابة باعتلال عضلة القلب والوفيات المرتبطة بها. لذلك ، يمكن أن يكون التحليل الجيني مع التنميط الظاهري التفصيلي لضعف الميتوكوندريا مفيدًا في تشخيص اعتلال عضلة القلب [62]. علاوة على ذلك ، يمكن أن تؤثر العديد من الطفرات الجينية النووية بشكل مباشر على السلسلة التنفسية للميتوكوندريا ومكوناتها. التعديلات في جينات المركب I (NDuFS1 ، NDuFS2 ، NDUFS3) ، المركب IV (SURF1 ، SCO1 ، SCO2 ، COX10 ، COX15) ، المركب V (ATP12 ، TMEM70) ، ترجمة الميتوكوندريا (TACO1 ، EFG1) ، والتخليق الحيوي للكارديوليبين (TAZ) ) مع اعتلال عضلة القلب [59]. علاوة على ذلك ، تمثل الميتوكوندريا intermyofibrillar شبكة جيدة التنظيم من العضيات الطويلة والكثيفة والخيوط العضلية الانقباضية. في قصور القلب ، يؤدي حدوث اضطراب في التفاعلات الفيزيائية والكيميائية بين الميتوكوندريا العضلية الليفية والشبكية الساركوبلازمية إلى تقليل انقباض عضلة القلب ويؤدي إلى موت الخلايا [63]. علاوة على ذلك ، يمكن أن يتسم قصور القلب بالحمل الزائد للكالسيوم في الميتوكوندريا ، وزيادة إطلاق ROS ، وانخفاض إنتاج ATP [64]. أثناء قصور القلب ، يزيد الحمل الزائد للكالسيوم عادةً من انشطار الميتوكوندريا والخلل الوظيفي. وبالتالي تؤدي هذه العمليات إلى انخفاض نشاط القلب الذي يتميز بانخفاض القدرة على ملء البطين الأيسر وإخراج الدم بما يتناسب مع متطلبات الجسم. يمكن أن يرتبط هذا الطلب الأيضي للقلب بالتغيرات في معدل ضربات القلب ، وحالة التقلص العضلي القلبي ، وتوتر جدار عضلة القلب الذي يؤدي في النهاية إلى إصابة القلب. يرتبط تراكم الكالسيوم أيضًا بانخفاض طاقة الميتوكوندريا (إنتاج ATP) الذي يؤدي إلى تغييرات سلبية في ETC و OXPHOS المرتبط بتوليد ROS المدمر للخلايا وتحريض موت الخلايا المبرمج [65]. علاوة على ذلك ، فإن الكارديوليبين هو فوسفوليبيد الميتوكوندريا الرئيسي في غشاء الميتوكوندريا الداخلي المطلوب لنشاط ETC. يتسبب فقدان الكارديوليبين في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية المرتبطة بتعطيل بيروكسيد الكارديوليبين وإطلاق السيتوكروم ج مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج في عضلة القلب. في قصور القلب ، تؤدي هذه الحلقة المفرغة إلى اختلال وظيفي في الميتوكوندريا وموت خلايا عضلة القلب اللاحق [66].

2.3 اعتلالات الميتوكوندريا في التنكس العصبي

ديناميات الميتوكوندريا الطبيعية مهمة للحفاظ على القطبية في الخلايا العصبية عالية الاستقطاب [67،68]. يرتبط موت الخلايا العصبية في اضطرابات الدماغ (التنكس العصبي) والإصابة (السمية العصبية ونقص التروية) بالتغيرات المختلفة في توازن و / أو وظيفة الميتوكوندريا التي تشمل حركة المرور ومراقبة الجودة ودوران الطاقة الحيوية ونقل الإلكترون والإشارات [69]. تعتمد الخلايا العصبية بشكل أكبر على OXPHOS لتلبية احتياجاتها من الطاقة أكثر من أنواع الخلايا الأخرى [70]. تتميز الاضطرابات التنكسية العصبية أيضًا بالتراكم التدريجي لطفرات mtDNA التي يمكن أن تقلل من كفاءة إنتاج ETC و ATP وتزيد من إنتاج ROS [71]. يمكن أن يتسبب مستوى ROS الأعلى في حدوث المزيد من الطفرات في mtDNA في "حلقة مفرغة" تؤدي إلى موت الخلايا [72]. علاوة على ذلك ، لوحظ وجود شذوذ في بروتين تاو (تاو) المرتبط بالأنابيب الدقيقة في العديد من الاضطرابات العصبية التنكسية ، بما في ذلك مرض الزهايمر (AD) ومرض باركنسون (PD) ومرض بيك [73]. يرتبط الخلل الوظيفي بالميتوكوندريا ارتباطًا وثيقًا بعلم أمراض تاو في ميلادي ؛ يُقترح الإفراط في التعبير عن مفرط الفسفرة والتجمع tau لإتلاف النقل المحوري والتسبب في التوزيع غير الطبيعي للميتوكوندريا [74].

يساهم الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي في الإصابة بمرض الزهايمر والشلل الرعاش ، وهما أكثر أمراض التنكس العصبي المرتبطة بالعمر شيوعًا [71]. يتميز مرض الزهايمر ، وهو شكل من أشكال خرف الشيخوخة ، بتراكم الميتوكوندريا التالفة أثناء الشيخوخة. يحدث الترسب خارج الخلية من لويحات الأميلويد - الببتيد (A) والتكوين داخل الخلايا للتشابك الليفي العصبي (NFIs) في القشرة الدماغية لمرضى الزهايمر [75]. في ميلادي ، تتسبب قلة القلة من A مع pTau مفرط الفسفرة في فقدان الوظيفة المشبكية والضعف الإدراكي [76،77]. ترتبط العديد من الطفرات ارتباطًا وثيقًا بوظيفة الميتوكوندريا ، بما في ذلك تلك الموجودة في الجينات التي ترميز البروتين السلائف أميلويد (APP) ، والبريسنيلين 1 (PSEN1) و 2 (PSEN2) ، والبروتين الشحمي E (APOE4) ، مما يؤدي إلى تطور مرض الزهايمر. تسبب طفرات الخطأ أو الحذف المختلفة لـ APP الميتوكوندريا الشكل الموروث من AD [73]. بالإضافة إلى طفرات APP ، لوحظت الطفرات في PSENI و PSEN2 في بداية مرض الزهايمر العائلي المبكر [78]. علاوة على ذلك ، فإن مساهمة APOE4 في التسبب في مرض الزهايمر مرتبطة بالتغييرات التي تتم بوساطة APOE 4- للتجميع والتصفية. تشكل طفرات APOE4 أحد عوامل الخطر الجينية الرئيسية لمرض الزهايمر المتقطع المتأخر [79].

علاوة على ذلك ، فإن السمات المرضية لمرض باركنسون تشمل فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء ووجود السينوكلين الخاطئ (c-syn) في التضمينات داخل السيتوبلازم المعروفة باسم أجسام ليوي [80]. ينشأ PD من اختلالات مختلفة في الميتوكوندريا ، بما في ذلك عيوب الطاقة الحيوية والنسخ ، والتغيرات في الديناميات (الاندماج أو الانشطار) ، والحجم ، والتشكل ، والاتجار ، والنقل ، والحركة. مما لا شك فيه أن الطفرات في mtDNA والحمض النووي النووي وبروتينات الميتوكوندريا موصوفة جيدًا في PD [81]. لذلك ، الطفرات أو الاضطرابات في E3 ubiquitin ligase (Parkin) ، c-syn ، وهو بروتين مرتبط بالباركين متورط في الإجهاد التأكسدي (DJ1) ، أوبيكويتين الكربوكسي-الطرفية هيدرولاز L1 (UCHL1) ، أوكسلين (DNAJC6) ، سيرين ثريونين كيناز المفترض (PINKT) و synaptojanin1 (SYN1) و serine peptidase 2 (HTRA2) و endophilin A1 (SH3GL2) يعطل العديد من وظائف الميتوكوندريا وقد يتسبب في تطور PD [12].

3. تصنيف ووظائف الفلافونويد

تمثل مركبات الفلافونويد فئة مهمة من المواد الطبيعية. يتم تصنيع جميع مركبات الفلافونويد في النباتات كمستقلبات ثانوية نشطة بيولوجيًا وتحتوي على هيكل عظمي فلافان أساسي يتكون من 15- سلسلة فينيل بروبانويد الكربون (نظام C 6- C 3- C6) مع بنية بوليفينولية مميزة تتكون من حلقتين فينيل وحلقة حلقية غير متجانسة [82،83]. يمكن تقسيم مركبات الفلافونويد إلى ست مجموعات رئيسية: الايزوفلافونويد والفلافانون والفلافانول والفلافانول والفلافون والأنثوسيانيدين [84]. تشمل الفئات الثانوية الإضافية من مركبات الفلافونويد الكالكون ، ثنائي هيدروكلكون ، والأورونات يتم تصنيفها إلى مركبات فلافونويد ثانوية [85 ، 86]. علاوة على ذلك ، تتوافر مركبات الفلافونويد في الأطعمة النباتية ، وبالتالي يتم استهلاكها من خلال الفواكه والخضروات والمكسرات والبذور والحبوب واللحاء والجذور والسيقان والزهور والشاي والنبيذ [84]. يعرض الشكل 2 التركيبات الكيميائية العامة [83] والممثلين الرئيسيين لفئات الفلافونويد الست الرئيسية [87،88].

تحتوي مركبات الفلافونويد على العديد من الخصائص المفيدة ، مثل مضادات الأكسدة ، وإزالة الجذور الحرة ، ووقاية الكبد ، وحماية القلب ، ومضادات الالتهاب ، ومعدلات المناعة ، ومضادات الأوعية الدموية ، ومضادات الفيروسات ، وأنشطة مضادة للسرطان ، وتأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب [82 ، 89-91]. العديد من مركبات الفلافونويد (فيتكسين ، وبايكالين) ومركبات كيميائية نباتية أخرى مثل الكركمين (دياريليبتانويد) ، والليكوبين (كاروتين) ، والجينسنوسيد (ترايتيربين) ، لها تأثيرات اعصاب ضد الإصابات الناجمة عن نقص تروية الدم [92]. علاوة على ذلك ، يمكن لمركبات الفلافونويد تعديل العديد من المسارات الأنزيمية للميتوكوندريا [93]. تسمح إمكانات الأكسدة والاختزال المرتبطة بالتركيب الكيميائي للفلافونويد لهذه المركبات بكسح ROS ديناميكيًا حراريًا ، بما في ذلك الهيدروكسيل ، والأكسيد الفائق ، والألكوكسيل ، والألكيل بيروكسيل ، وجذور أكسيد النيتريك [94]. من ناحية أخرى ، فإن المنتجات الثانوية التفاعلية المؤكسدة لآليات الأكسدة والاختزال للفلافونويد تزعزع استقرار هذه المركبات كيميائيًا [95]. والجدير بالذكر أن خصائص الأكسدة والاختزال للفلافونويد تختلف باختلاف الظروف الخلوية والجرعة ووقت العلاج والنموذج التجريبي والحالة الورمية وعوامل أخرى. في ظل ظروف خلوية محددة مثل حدوث العوامل البيئية أو الضغوطات ، يمكن أن تعمل مضادات الأكسدة أيضًا كمواد مؤكسدة. يمكن وصف النشاط المؤيد للأكسدة للفلافونويدات ، على سبيل المثال ، اللوتولين والفيزيتين ، بالقدرة على الخضوع للأكسدة التي يتم تحفيزها بواسطة المعادن الانتقالية لإنتاج الأنيونات الفائقة [96،97]. لتحديد حالة prooxidant مهم لتقييم مختلف علامات الأكسدة المختزلة مثل الجلوتاثيون (GSH) إلى GSSG ، NADPH إلى NAPD- ، و NADH إلى NAD- [98]. يمكن أن تسبب خصائص مادة الفلافونويد المسببة للأكسدة ضررًا تأكسديًا من خلال التفاعلات مع الجزيئات الحيوية المختلفة ، مثل الدهون والبروتينات والحمض النووي [99100].

تظهر مركبات الفلافونويد عمومًا نقصًا في التوافر الحيوي عن طريق الفم بسبب ضعف قابليتها للذوبان في الماء. يمكن أن يؤثر تكوين مصادرها أيضًا على التوافر البيولوجي. لذلك ، فإن ميكروبيوم الأمعاء مهم لامتصاص واستقلاب مركبات الفلافونويد [101]. تمتلك الأنثوسيانيدينات و الأنثوسيانيدينات أقل التوافر البيولوجي ، في حين أن جلوكوزيدات كيرسيتين ، الكاتشين ، الفلافانون ، الايزوفلافون ، وحمض الغاليك تحتوي على أعلى نسبة [102]. هذه هي القضية التي يجب النظر فيها من وجهة نظر التكنولوجيا الحيوية لزيادة التوافر البيولوجي وتسهيل التنفيذ السريري.

تقدم مركبات الفلافونويد مساهمة قيمة في إطار عمل الساعة 3 مساءً. يتمثل دور الساعة 3 مساءً في تقديم مناهج تحليلية تنبؤية عن طريق الوقاية المستهدفة الفعالة من حيث التكلفة وإضفاء الطابع الشخصي على الخدمات الطبية. يمكن أن تؤدي الاستعدادات والتشخيص المبكر ، واستهداف الأفراد المعرضين لمخاطر عالية ، والتوصيف الفردي للمرضى ، والتقسيم الطبقي للمريض إلى تحسين كبير في الاستراتيجيات العلاجية للأمراض المختلفة [12]. على الرغم من القيود المذكورة أعلاه ، فإن مركبات الفلافونويد تمثل مواد صديقة للبيئة وفعالة من حيث التكلفة مع الحد الأدنى من الآثار الجانبية أثناء الإعطاء على المدى الطويل. تعد التأثيرات الصحية المفيدة للفلافونويدات واعدة بالنسبة لمفاهيم الساعة 3 مساءً بما في ذلك الأساليب التنبؤية والوقاية المستهدفة وتخصيص الخدمات الطبية ، والتي يمكن أن تؤثر بشكل إيجابي على الاستراتيجيات الوقائية والعلاجية ، على سبيل المثال ، التأثيرات المضادة للسرطان للفلافونويد التي يمكن أن تمنع بدء ورم خبيث و انتشارها في الأفراد المعرضين لمخاطر عالية [86].