الفلافونويد في الوقاية من شيخوخة الجلد وعلاجه

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

الملخص:ترتبط شيخوخة الجلد بتراكم الخلايا الشائخة وترتبط بالعديد من التغيرات المرضية ، بما في ذلك انخفاض الحماية ضد مسببات الأمراض ، وزيادة التعرض للتهيج ، وتأخر التئام الجروح ، وزيادة التعرض للسرطان. تفرز الخلايا الشائخة مجموعة محددة من الوسطاء المؤيدين للالتهابات ، والتي يتم إعادة صياغتها على أنها النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP) ، والتي يمكن أن تسبب تغيرات عميقة في بنية الأنسجة ووظيفتها. وبالتالي ، فإن الأدوية التي تقضي بشكل انتقائي على الخلايا المتشيخة (الحالة للشيخوخة) أو تحييد SASP (السينوستاتيك) تمثل استراتيجية علاجية جذابة لتدهور الجلد المرتبط بالعمر. هناك أدلة متزايدة على أن المركبات المشتقة من النباتات (مركبات الفلافونويد) يمكن أن تبطئ (أو حتى تمنع التدهور المرتبط بالشيخوخة في مظهر الجلد ووظيفته من خلال استهداف المسارات الخلوية الحاسمة لتنظيم الشيخوخة الخلوية و SASP. تلخص هذه المراجعة إمكانات الفلافونويد للتخثر ومزيل الشيخوخة في منع شيخوخة الجلد.

الكلمات الدالة:خلايا شائخة النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP) ؛ الفلافونويد. senolyt- ics. السينوستاتيك أ .100

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

1 المقدمة

إلى جانب كونها مشكلة اقتصادية واجتماعية ، فإن الشيخوخة هي في الغالب قضية طبية. وبالتالي ، هناك حاجة متزايدة لفهم الآليات الكامنة وراء هذه العملية شديدة التعقيد [1] ، والتي تؤدي حتمًا إلى ضعف توازن الجسم ووظائفه ، وزيادة خطر الإصابة بأمراض معقدة ، وأخيراً الموت.

يساهم الشيخوخة الخلوية في حدوث خلل وظيفي في الأنسجة والأعضاء وتخفيفها من خلال الآليات التي تزعج منافذ الخلايا الجذعية وتحفز تمايز الخلايا الشاذة وتعطيل المصفوفة خارج الخلية وتحفيز التهاب الأنسجة وتحفيز الشيخوخة في الخلايا المجاورة [2-4]. تفرز الخلايا الشائخة مجموعة محددة من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، والكيموكينات ، وعوامل النمو ، والدهون ، والبروتياز ، وهي ظاهرة تسمى النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP) [5]. يعتقد أن تراكم الخلايا الشائخة في الأنسجة يساهم في إضعاف توازنها ويزيد من خطر الإصابة بالعديد من الأمراض المرتبطة بالعمر [6]. يمكن أن يؤدي SASP ، بدوره ، إلى التهاب مزمن (على سبيل المثال ، موضعي أو معمم) وتغيرات في بنية الأنسجة ووظيفتها [7].فوائد القسطلذلك ، فإن التخلص من الخلايا المتشيخة أو تحييد مكونات SASP قد يوفر آثارًا مفيدة ليس فقط للأنسجة المصابة ولكن أيضًا للحيوية الكاملة. تمثل الأدوية التي تقضي بشكل انتقائي على الخلايا المتشيخة (الحالة للشيخوخة) أو تحييد SASP (السينوستاتيك) استراتيجية علاجية جذابة لتأخير الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالشيخوخة [8].

يرتبط شيخوخة الجلد بعدد متزايد من الخلايا المتشيخة وترتبط بالعديد من التغيرات المرضية ، بما في ذلك انخفاض الحماية ضد مسببات الأمراض ، وزيادة التعرض للتهيج ، وتأخر التئام الجروح ، وزيادة التعرض للسرطان [9]. لذلك ، فإن العلاجات التي تقلل من أعداد الخلايا الشائخة أو تمنع SASP قد تكون علاجًا فعالًا لتدهور الجلد المرتبط بالشيخوخة [10]. تم بالفعل إثبات الأنشطة التحلل للشيخوخة والمرقئ للعديد من الأدوية (مثل الميتفورمين والراباميسين) في التجارب السريرية الأولية [11 ، 12]. ومع ذلك ، تظهر البيانات المختبرية والحيوية أن مركبات الفلافونويد المختلفة لها خصائص متشابهة. لذلك ، يمكن اعتبارها خيارًا علاجيًا للوقاية من شيخوخة الجلد وعلاجها.

يمكن للسيستانش مكافحة الشيخوخة

2. شيخوخة الجلد والتقدم في السن

يتكون الجلد من طبقة خارجية من البشرة (البشرة) تشكل حاجزًا أمام البيئة وطبقة جلدية داخلية (الأدمة) متصلة بالغشاء القاعدي. تتكون البشرة من ظهارة متعددة الطبقات تحتوي بشكل أساسي على خلايا كيراتينية تتكاثر من الخلايا الجذعية في الطبقة القاعدية المرتبطة بالغشاء القاعدي ، وبالتالي تنفصل وتوقف التكاثر وتخضع لبرنامج تمايز نهائي ينتهي بشكل متخصص من موت الخلايا المبرمج ، المعروف باسم التقرن. تحتوي البشرة أيضًا على الخلايا الصباغية التي تحمي من الأشعة فوق البنفسجية بسبب محتواها الصباغ. خلايا لانجرهانز هي نوع ثالث من الخلايا في البشرة ينتمي إلى الخلايا المتغصنة التي تقدم المستضد. يعتمد توازن البشرة على الوظيفة والتفاعلات المناسبة لجميع هذه المكونات الخلوية [13]. تتكون الأدمة من الطبقة الحليمية أسفل الغشاء القاعدي للبشرة والطبقة الشبكية السفلية. تحتوي الطبقة الحليمية على أرومات ليفية ، وعدد صغير من الخلايا الدهنية (الخلايا الشحمية) ، والأوعية الدموية ، والخلايا البلعمية ، بينما تحتوي الطبقة الشبكية على عدد أقل من الخلايا الليفية ولكن ألياف الكولاجين السميكة في مصفوفة الجلد. تتكون الأدمة أيضًا من نهايات عصبية وأوعية وخلايا حيوانية وخلايا الجهاز المناعي ، بما في ذلك الخلايا البدينة والضامة [14].

يمكن تعريف شيخوخة الجلد على أنها داخلية أو خارجية. شيخوخة الجلد الجوهرية هي شيخوخة زمنية وتعتمد على عوامل داخلية ، مثل الوراثة والحالة الأيضية والهرمونية. تنجم شيخوخة الجلد الخارجية عن عوامل بيئية. كل من الشيخوخة الداخلية والخارجية للجلد ناتجة عن اضطراب في التعبير الجيني ،مستخلص سيستانش المضاد للإشعاعانخفاض في إعادة تدوير الميتوكوندريا المعيبة ، وتراكم المنتجات الثانوية الخلوية التي تؤدي إلى انخفاض الطاقة الحيوية الخلوية [15،16]. أثناء الشيخوخة الزمنية ، تتراكم الخلايا الشائخة في الأدمة والبشرة. يمكن أن يحدث هذا التراكم وتسريعه من خلال الاضطرابات الخلوية المختلفة ، بما في ذلك تلف الحمض النووي والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا [17]. العديد من العوامل الخارجية ، مثل العوامل المدمرة للحمض النووي (مثل الأشعة السينية والأشعة فوق البنفسجية ودخان السجائر) ، يمكن أن تحفز الشيخوخة في البشرة والأدمة. تلعب الأشعة فوق البنفسجية دورًا رئيسيًا في شيخوخة الجلد وتطور سرطان الجلد. تتكون الأشعة فوق البنفسجية من ثلاثة مكونات رئيسية تعتمد على الطول الموجي للفوتون: الأشعة فوق البنفسجية الطويلة (UVA) لها أطول أطوال موجية (315-400 نانومتر) ، الأشعة فوق البنفسجية متوسطة المدى (290-320 نانومتر) ، الأشعة فوق البنفسجية هي أقصر الأطوال الموجية ({{ 8}} نانومتر). يمكن لجميع أنواع الأشعة فوق البنفسجية أن تعمل كمطفرات بيئية تؤدي إلى ضرر مباشر وغير مباشر (عن طريق زيادة إنتاج الجذور الحرة المؤكسدة) في الحمض النووي ، ويمكن أن يؤدي كل منها إلى حدوث طفرات في خلايا الجلد. تخترق أعمق من الأشعة فوق البنفسجية (التي لها تأثير كبير على البشرة) في الجلد وتحدث تغييرات عميقة في النسيج الضام الجلدي [18،19]. تظهر الدراسات في المختبر أيضًا أن الأشعة فوق البنفسجية الطويلة (UVC) لها تأثير متدهور على استقرار الجينوم ، مما يساهم في شيخوخة الخلايا الليفية والخلايا الكيراتينية [20 ، 21]. ومع ذلك ، نظرًا لأن معظم هذا الإشعاع تمتصه طبقة الأوزون ، فإن أهميته السريرية أقل وضوحًا. لإعطاء الصورة كاملة ، من المهم أيضًا ذكر تأثيرات الأشعة تحت الحمراء (IR) على شيخوخة الجلد. تشير الدراسات الحديثة إلى أن الأشعة تحت الحمراء والحرارة قد تحفز شيخوخة الجلد المبكرة عن طريق تحفيز تعبير البروتينات المعدنية المصفوفة (MP) وتعديل تخليق الإيلاستين والفيبرين. علاوة على ذلك ، تحفز الحرارة في جلد الإنسان تكوين أوعية جديدة ، وتجنيد الخلايا الالتهابية ، وتسبب تلف الحمض النووي المؤكسد [22].

يمكن التعرف على الخلايا الشائخة في الجلد من خلال التعبير المرتفع عن مثبطات دورة الخلية p21 و p16 والبروتينات المشاركة في إصلاح الحمض النووي ، وزيادة نشاط إنزيم الجلاكتوزيداز - الجلاكتوزيداز ، وفقدان المجموعة النووية عالية الحركة في المربع 1 (HMGB1) ، وانخفاض مستوى اللامين B1 التعبير ، وإعادة تشكيل الكروماتين [16 ، 18].

يتجلى Senescence أيضًا من خلال تغيير ملف تعريف إفراز الخلية ، مثل زيادة إفراز إنترلوكين (IL) -10 ، IL -1 ، IL -6 ، IL -8 ، MMP -1 ، و -3 التي تؤدي إلى تدهور مصفوفة الجلد ، وعوامل النمو والنسخ المختلفة [23]. يلعب تشعيع الجلد دورًا رئيسيًا في تعديل SASP أيضًا. بينما تحجب طبقة الأوزون معظم الأشعة فوق البنفسجية ، فإن الأشعة فوق البنفسجية الطويلة (أ) و (ب) تساهم في شيخوخة الجلد والتهابها عن طريق تنشيط جينات SASP مثل IL -1 و IL -6 و MMPs [24]. في المقابل ، يمكن لكل من UVA و UVB تقليل تنظيم عامل نمو الورم (TGF) - مما يؤدي إلى تقليل إنتاج الكولاجين من النوع الأول ، مما يؤدي إلى ترقق الجلد وتشكيل التجاعيد [25].

تنطبق هذه السمات المميزة للشيخوخة على أنواع متعددة من الخلايا في الجلد ؛ ومع ذلك ، فإن الخلايا التي تعيش لفترة أطول في الأنسجة تتأثر بشدة بفقدان آليات الصيانة والإصلاح الخلوية من تلك التي تتكاثر بشكل كبير ويتم استبدالها بشكل متكرر [26]. تؤثر ظاهرة الشيخوخة على جميع عناصر الجلد.

2.1.الخلايا الكيراتينية

بمجرد التمايز ، تترك الخلايا الكيراتينية الطبقة القاعدية من البشرة. في هذه المرحلة ، لا يمكنهم التكاثر وعرض بعض التغييرات في التمثيل الغذائي الخلوي وإعادة ترتيب الكروماتين النموذجي للخلايا الشائخة. ومع ذلك ، فإن الإجماع الحالي للرابطة الدولية لشيخوخة الخلايا (ICSA) ينص على أن التمايز النهائي للخلايا لا يؤهلها كخلايا شيخوخة لأن عملية التمايز ليست نتيجة الإجهاد أو التلف [27]. تفتقر هذه الخلايا إلى بعض السمات النموذجية للخلايا الشائخة ، مثل التلف الجزيئي ، وأكسدة البروتين ، وتقصير التيلومير ، و SASP.

عملية شيخوخة الخلايا الكيراتينية معقدة ولا تزال قيد التحقيق. تشير الدراسات في المختبر إلى أن الخلايا الكيراتينية تطور نمطًا ظاهريًا متقدمًا في حين تفتقر إلى علامات التمايز النهائية [28]. يبدو أن التوافر الخلوي للنيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD) عامل حاسم في تنظيم هذه العملية.cistanche هيرباالمستويات العالية من NAM (نيكوتيناميد) ، السلائف الرئيسية لـ NAD ، تمنع تمايز طبقات البشرة العليا وتحافظ على الانتشار في الطبقة القاعدية. يؤدي منع تحويل NAM إلى NAD إلى تمايز مبكر للخلايا الكيراتينية الأولية البشرية والشيخوخة [29].

ميزة أخرى للخلايا الكيراتينية الشائخة هي تراكم فواصل الحمض النووي أحادي الخيط الناجم عن الأكسدة والاختزال والتي تظل غير قابلة للإصلاح بسبب انخفاض نشاط محو poly-ADP-ribosyltran (PARP1) وتعزيز توقف دورة الخلية [30]. تتميز الخلايا الكيراتينية الشائخة أيضًا بمستويات مستقبلات عامل نمو الأنسولين المنخفضة (IGF -1 R) ، مما يؤدي إلى ضعف استجابات تلف الحمض النووي [31]. يبدو أن الكولاجين 17A1 (Col17al) يلعب دورًا أساسيًا في شيخوخة الخلايا الجذعية للبشرة في الجسم الحي. يحفز نضوبها التمايز النهائي للخلايا الكيراتينية المسنة ، مما يؤدي إلى تكوين الخلايا القرنية [32]. علاوة على ذلك ، يؤدي فقدان Col17al في الخلايا الكيراتينية القاعدية للبشرة إلى اضطراب تقاطع البشرة مع الجلد [29].

يمكن تسريع هذه التغييرات في الخلايا الكيراتينية بواسطة الأشعة فوق البنفسجية الطويلة (أ) و (ب) ؛ لذلك ، يبدو أن التعرض للأشعة فوق البنفسجية هو الحافز الرئيسي لشيخوخة الخلايا الكيراتينية. تجديد بشرة كبار السن والمساهمة في تطور الأورام وضعف التئام الجروح [34].

2.2 الخلايا الليفية

الخلايا الليفية هي الخلايا الأكثر وفرة في الأدمة ، ويساهم ضعفها بشكل كبير في شيخوخة الجلد. تشمل السمات الرئيسية لشيخوخة الخلايا الليفية تراكم فواصل الحمض النووي مزدوجة الشريطة ، وتلف الحمض النووي المؤكسد ، والانحرافات الصبغية والخلقية ، وتقصير أو أكسدة التيلوميرات ، وضعف آليات إصلاح الحمض النووي. ميزة أخرى لشيخوخة الخلايا الليفية هي فقدان التوازن البروتيني الخلوي الذي يتجلى في التوليف الشاذ. تعديلات ما بعد الترجمة؛ تدهور البروتينات والتغيرات في تركيب وإفراز الدهون والأحماض النووية ومستقلبات أخرى. في شيخوخة جلد الإنسان ، تتراكم الأرومات الليفية الشائخة بشكل رئيسي في الأدمة. بالمقارنة مع الخلايا غير الشائخة ، تتميز الأرومات الليفية الشائخة بنقص المصفوفة خارج الخلية وزيادة إنتاج MMP. ومن المثير للاهتمام أن الأرومات الليفية الجلدية المتشيخة يمكنها نقل الحويصلات خارج الخلية التي تحتوي على جزيئات الحمض النووي الريبي النشطة بيولوجيًا ومكونات SASP إلى الخلايا القريبة المكاني (على سبيل المثال ، الخلايا الكيراتينية) لنشر ميزاتها الشائخة [35]. على النقيض من الخلايا الكيراتينية ، فإن الأشعة فوق البنفسجية بسبب تغلغلها العميق هي الحافز الرئيسي الذي يحفز شيخوخة الخلايا الليفية في الجسم الحي [18،19] ، بينما ثبت أن جميع أنواع الأشعة فوق البنفسجية والأشعة السينية تحفز شيخوخة الخلايا الليفية في المختبر [36،37] ]

2.3 الخلايا الصافية

على الرغم من أن الخلايا الصباغية تشكل 5-10 بالمائة من الخلايا في الطبقة القاعدية من البشرة ، إلا أنها تؤثر بشكل كبير على شيخوخة الجلد.

تحتوي الخلايا الصباغية على عضيات متخصصة من سلالة الليزوزوم تسمى الميلانوسومات مخصصة لتخليق وتخزين الميلانين ، وهو صبغة واقية من الضوء تحمي البشرة من الأشعة فوق البنفسجية الطويلة والمتوسطة والضوء الأزرق المرئي. يمكن نقل الميلانوسومات المحتوية على الميلانين من الخلايا الصباغية إلى الخلايا الكيراتينية المحيطة التي تشكل معًا وحدة الجلد الصباغية. يعمل الميلانين كعامل امتصاص للأكسدة فوق البنفسجية ، وبهذه الطريقة يمنع بشكل مباشر الحمض النووي لخلايا البشرة من التلف الضوئي. ومع ذلك ، يساهم الميلانين في حماية الحمض النووي أيضًا بشكل غير مباشر عن طريق مسح أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) التي تكونت أثناء الإجهاد التأكسدي الذي يحفز الأشعة فوق البنفسجية في الجلد [38]. ترتبط الشيخوخة بالعديد من التغييرات في نظام تصبغ الجلد والتي يمكن تسريعها بالتعرض للأشعة فوق البنفسجية ، مما يؤدي إلى تغيرات هيكلية في الخلايا الصباغية وفرط نشاطها.cistanche نمو القضيبيساهم التنظيم العلوي للخلايا الصباغية خارج الرحم في تكوين النمش أو النمش وغيرها من اضطرابات فرط التصبغ المرتبطة بالشيخوخة وقد يؤدي إلى تطور الورم الميلانيني - وهو أكثر أنواع سرطانات الجلد فتكًا - حيث يزداد معدل الإصابة مع تقدم العمر [39] .

علاوة على ذلك ، فقد تبين أن الوسط من الخلايا الصباغية الشائخة تسبب في انخفاض تكاثر الخلايا الليفية عند إضافتها إلى زراعة الخلايا الليفية ، مما يشير إلى أن مكونات SASP التي تفرزها هذه الخلايا الصباغية تتوسط تأثيرات باراكرين سلبية [40] بالإضافة إلى ذلك ، فإن الخلايا الكيراتينية في وجود الخلايا الصباغية الشائخة لديها زيادة التعبير عن علامات الشيخوخة وتقليل الانتشار. ومن المثير للاهتمام ، أن إزالة الخلايا الصبغية القديمة باستخدام عقار ABT737 المسبب للشيخوخة تسبب في تثبيط الشيخوخة وزيادة سماكة البشرة. تم الحصول على نتائج مماثلة باستخدام مضادات الأكسدة MitoQ ، التي تستهدف الميتوكوندريا ، مما يشير إلى الدور الحاسم للإجهاد التأكسدي في شيخوخة الجلد. تساهم الخلايا الصباغية الشائخة أيضًا في ضمور البشرة المرتبط بالعمر ، مما يؤدي إلى تلف التيلومير والشيخوخة في الخلايا الكيراتينية والخلايا الليفية المحيطة [4].

2.4 خلايا لانجرهانز

تقدم الشيخوخة العديد من التغييرات في جهاز المناعة الجلدي ، بما في ذلك انخفاض عدد خلايا لانجرهانز ، وانخفاض المناعة النوعية للمستضد ، وزيادة المجموعات التنظيمية (على سبيل المثال ، الخلايا التائية التنظيمية). تؤدي هذه التغييرات إلى انخفاض المناعة لدى كبار السن ، مما يؤدي إلى زيادة القابلية للإصابة بالسرطان والالتهابات. بالإضافة إلى ذلك ، تتمتع خلايا لانجرهانز من المتبرعين الأكبر سنًا بقدرة منخفضة على الهجرة إلى العقد الليمفاوية [42] والتعبير عن كمية أقل من الببتيد البشري -3 ، وهو ببتيد مضاد للميكروبات [43].

3. تأثير الخلايا الشائخة و SASP على وظيفة الجلد

يساهم الوجود المطول للخلايا المتشيخة داخل الأنسجة وإفرازها في تدهور الأنسجة المرتبط بالشيخوخة وتكوين السرطان. ومع ذلك ، فإن الشيخوخة و SASP تشكل آلية وقائية تمنع تحول الخلايا التالفة إلى خلايا ورمية وتلعب دورًا فسيولوجيًا أساسيًا في التئام الجروح. 3.1 الشيخوخة الخلوية والتئام الجروح

تلعب الخلايا الشائخة دورًا معقدًا أثناء التئام الجروح الطبيعي وفي الجروح المزمنة. البحث الذي أجراه Demaria et al. أظهر أن الخلايا الشائخة تتراكم أثناء التئام الجروح وتفرز عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية AA (PDGF-AA) للحث على تمايز الأرومة الليفية العضلية والنضج اللازمين لإغلاق الجرح [44]. القضاء على الخلايا المتشيخة يقلل من عدد الخلايا الليفية العضلية ، ويؤخر التئام الجروح ويزيد من التليف [45]. في المقابل ، تمنع الخلايا الشائخة في الجلد المسن إغلاق الجرح ، مما يؤدي إلى جروح مزمنة. علاوة على ذلك ، في الجلد المعرض للإشعاع ، يؤدي تراكم الخلايا الشائخة إلى تكوين تقرحات الإشعاع ، كما أن القضاء عليها (على سبيل المثال ، مع علاج dasatinib و quercetin) يسرع من عملية الشفاء [46].

يمكن تفسير هذه الظاهرة جزئيًا من خلال وجود نوعين من الخلايا الشائخة. تعمل الخلايا "قصيرة العمر" كمنظم إيجابي لالتئام الجروح لأنها تعزز تكوين النسيج الحبيبي ، وإعادة تشكيل الأنسجة ، وتمنع الانتشار المفرط للخلايا الخبيثة المحتملة أو الخلايا الخبيثة. وعلى العكس من ذلك ، فإن الخلايا المتشيخة للأنسجة "طويلة العمر" أو المزمنة تؤدي إلى تأخير كبير في عملية الشفاء من خلال خلق بيئة نسيجية بها التهاب مزمن يعزز تدهور الكولاجين [26 ، 48].

3.2 شيخوخة الجلد وتكوين السرطان

شيخوخة الخلية تمنع تكاثر الخلايا غير المنضبط ، مما يمنع تكوين الورم. يعد إنتاج SASP أمرًا ضروريًا لتجنيد الخلايا المناعية ذات النشاط المضاد للورم. ومع ذلك ، يمكن أن تسهم الخلايا الشائخة و SASP أيضًا في تطور السرطان [49]. يمكن أن يؤدي التعرض المزمن لـ SASP إلى خلق بيئة نسيجية مواتية للورم تعزز الأنماط الظاهرية الخبيثة في المختبر وفي الجسم الحي [34]. على سبيل المثال ، في حين أن العديد من مكونات SASP التي تنتجها الخلايا الليفية ضرورية لإعادة تشكيل الجلد وإصلاحه ، يمكن لبعض (مثل IL -6 و IL -8 وبعض الرنا الميكروي) المساهمة في انتقال الخلايا السرطانية ، والنمو ، الغزو ،فوائد الصلصا cistancheتولد الأوعية ، وفي النهاية ورم خبيث [50-52]. ومن المثير للاهتمام ، أن الأرومات الليفية غير الشائخة المرتبطة بالسرطان لها نمط إفرازي يشبه SASP ، مما يشير إلى أن استهداف SASP يمكن أن يزيد من فعالية علاج السرطان [53].

4. استراتيجيات علاجية تستهدف شيخوخة الجلد

نظرًا للتأثيرات الضارة للخلايا الشائخة ومكونات SASP في العديد من المشكلات ، يتم حاليًا التحقيق في استراتيجيات تهدف إلى الحث الانتقائي لموت الخلايا الشائخة أو تثبيط SASP دون التأثير على الحث الانتقائي لموت الخلايا المحيطة [54]. تعتبر إزالة الخلايا المتشيخة من الأنسجة المسنة علاجًا واعدًا لمكافحة الشيخوخة. ومع ذلك ، في ظل ظروف معينة ، يمكن لخلايا الجلد هذه أيضًا أن تلعب دورًا إيجابيًا [55]. لذلك ، يبدو أن تعديل SASP والحفاظ على الميزات المفيدة لشيخوخة الخلية نهج علاجي أكثر عقلانية من إزالة الخلايا الشائخة.

تتحكم مسارات الإشارات المعقدة في إنتاج SASP. يُعد مُحسِّن العامل النووي k-light-chain لخلايا B المنشطة (NF-kB) عامل نسخ حاسمًا لتحريض SASP. ومع ذلك ، فإن الاستجابة لتلف الحمض النووي (DDR) ، بروتين كيناز منشط بالميتوجين p38 (MAPK) ، CCAAT / بروتين ربط مُحسِّن ب (C / EBPb) ، هدف ميكانيكي لراباميسين (mTOR) ، فوسفوينوسيتيد -3- كيناز (PI3K ) ، Janus kinase / محول الإشارة ومنشط النسخ (JAK / STAT) ، بروتين كيناز LD1 ، والعديد من العوامل الأخرى تشارك أيضًا في تنظيم إنتاج SASP بواسطة الخلايا الشائخة [56].

تمنع الأدوية المختلفة على وجه التحديد الإشارات المرتبطة بإفراز الخلايا الشائخة. على سبيل المثال ، يمكن أن تقلل الستيرويدات القشرية السكرية من إفراز SASP والالتهاب الناجم عن الخلايا الشائخة و SASP نظرًا لقدرتها على تقليل نشاط النسخ لـ NF-kB [2]. ومع ذلك ، فإن العديد من الآثار الجانبية الضارة للعلاج بالكورتيكويد السكرية (على سبيل المثال ، ترقق الجلد وضعف التئام الجروح) تحد من استخدامها كمزيل للشيخوخة للجلد [57]. منظمات SASP المعتمدة الأخرى هي عقار الميتفورمين المضاد لمرض السكر (1 ، 1- ثنائي ميثيل بيجوانيد) والمضاد الحيوي والمثبط للمناعة ، الراباميسين ، وكلاهما يتداخل مع مسارات NF-KB و mTOR ويبطئان من عملية الشيخوخة [23]. هناك أدلة متزايدة على أن مركبات الفلافونويد يمكن أن تمنع الجلد من الشيخوخة من خلال استهداف المسارات الخلوية الحاسمة لتنظيم الشيخوخة الخلوية وإنتاج SASP.

5. مركبات الفلافونويد كاستراتيجية سنوستاتية ومحللة للشيخوخة

مركبات الفلافونويد هي مواد طبيعية ذات تركيبات فينولية متغيرة تحتوي على 15 ذرة كربون. وهي تتكون من حلقتين بنزين متصلتين بسلسلة قصيرة من ثلاثة كربون. يرتبط أحد ذرات الكربون في هذه السلسلة بالكربون في إحدى حلقات البنزين ، إما من خلال جسر أكسجين أو ينتج مباشرة حلقة وسطى ثالثة [58] ، الشكل 1. حتى الآن ، تم تحديد أكثر من 8000 مادة فلافونويد مختلفة [59] .

تنقسم مركبات الفلافونويد إلى أنواع فرعية مختلفة: فلافون ، فلافونول ، إيسوفلافون ، فلافانون ، أنثوكسانثين ، أنثوسيانين ، وشالكون. توجد في الفواكه والخضروات والحبوب والزهور والشاي والنبيذ ، وهي معروفة بآثارها المفيدة على الصحة. تعتبر مركبات الفلافونويد مكونًا لا غنى عنه في العديد من التطبيقات الصيدلانية والطبية والتجميلية نظرًا لخصائصها المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات والمضادة للطفرات والمضادة للسرطان إلى جانب قدرتها على تعديل وظائف الإنزيم الحرجة. كل هذه الميزات تجعل مركبات الفلافونويد مرشحًا ممتازًا لعلاجات مكافحة الشيخوخة.

يعد الارتباط المعزز لـ NF-kB بالحمض النووي النووي أحد السمات المميزة للشيخوخة ويلاحظ في العديد من الأنسجة. NF-kB هو عامل نسخ حاسم يشارك في إنتاج SASP والتسبب في العديد من الاضطرابات المرتبطة بالعمر ، بما في ذلك الأمراض الالتهابية والتمثيل الغذائي [60]. يمكن للعديد من مركبات الفلافونويد تعطيل تنشيط NF-KB والمسارات ذات الصلة ، بما في ذلك مسار إشارات كيناز 1 المرتبط بمستقبلات IL -1 (IRAK1) / IkB و IkBL ، والتي تمنع SASP في المختبر [61]. كشفت التحليلات الهيكلية باستخدام مركبات الفلافون الاصطناعية أن بدائل الهيدروكسيل عند C {9}} و 3،4،5 'و 7 ضرورية في تثبيط إنتاج SASP [62]. علاوة على ذلك ، فإن مركبات الفلافونويد لها تأثير وقائي في النماذج الحيوانية من الاضطرابات المرتبطة بالعمر من خلال منع زيادة إنتاج IL -1 وعامل نخر الورم (TNF) - [63].

في هذه المراجعة ، ركزنا على ممثلين محددين للفلافونات ، والفلافونول ، والأيسوفلافون ، والفلافانونات ، والتي تم إثبات إمكاناتها المضادة للالتهابات في سياق خلايا الجلد في المختبر أو في الجسم الحي (الشكل 1). ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن العديد من المركبات الأخرى من مجموعة مركبات الفلافونويد (مثل الكركمين) يتم اختبارها لخصائصها المرقئة والشيخوخة في سياق اضطرابات الجلد [64].

5.1 الفلافونات

توجد الفلافونات في مجموعة متنوعة من الفواكه والخضروات وحبوب الحبوب على شكل جليكوسيدات. كما هو الحال مع جليكوسيدات الفلافونويد الأخرى في الأطعمة ، يجب أن تتحلل الفلافونات إلى جزيئات aglycones ليتم امتصاصها. ثم يتم استقلابها إلى أشكال غلوكورونيد أو كبريتات قبل أن تصل إلى الدورة الدموية الجهازية. الفلافونات الرئيسية في النظام الغذائي هي الأبيجينين واللوتولين. ومع ذلك ، فإن بعض المركبات الأخرى (مثل بيكالين ووجونين) تستحق الذكر أيضًا [65].

5.1.1

Apigenin ، وهو فلافون موجود في فواكه وخضروات وأعشاب مختارة ، يمكن أن يحفز موت الخلايا المبرمج ويمنع التكاثر وتكوين الأوعية في العديد من خطوط الخلايا السرطانية [66]. تنتج الأنشطة المضادة للسرطان لأبيجينين من قدرته على التفاعل مع مسارات PI3K / بروتين كيناز B (ERK) / mTOR ، و JAK / STAT ، و NF-KB ، و MAPK ، و Wnt / -catenin pathways [67]. يعد التداخل مع إشارات mTOR آلية سائدة يثبط بها الأبجينين تطور سرطان الجلد وتطوره [68]. علاوة على ذلك ، يحتوي Apigenin على خصائص مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ويمكنه استعادة الوظيفة المناسبة للجلد (على سبيل المثال ، إصلاح الحمض النووي وصلاحية الخلايا الكيراتينية البشرية والأرومات الليفية الجلدية) بعد التلف الناجم عن التعرض لأشعة UVA و UVB [69-71] . تتضمن الآليات الجزيئية الكامنة وراء هذه الظواهر قدرة apigenin على تثبيط التعبير عن انزيمات الأكسدة الحلقية -2 (COX -2) ومسار NF-KB ، الذي يتحكم في الالتهاب الناجم عن أشعة UVA و UVB [66] . يبدو أيضًا أن التفاعل بين apigenin ومسار NF-kB هو آلية رئيسية لتقليل إفراز العديد من عوامل SASP (على سبيل المثال ، IL -6 و IL -8) في الخلايا الليفية البشرية التي يتم تحفيزها للخضوع للشيخوخة بواسطة بليوميسين [62]. علاوة على ذلك ، أدى الاستخدام الموضعي للأبيجينين للفئران المعرضة لأشعة UVB إلى تقليل الالتهاب الجلدي عن طريق تحفيز التعبير عن ثرومبوسبوندين 1 (TSP -1) وقمع مستويات IL -6 و IL -12 والتسلل الالتهابي [72] .

الشيخوخة مرتبطة بزيادة مستويات البروتين 10 (IP10) التي تحفز الإنترفيرون والتي يمكن أن تثير استجابات مناعية غير طبيعية لدى كبار السن [73]. ومن المثير للاهتمام أن apigenin يثبط إنتاج IP10 ، وهو أحد مكونات SASP التي تفرزها الخلايا الليفية الشائخة. تعمل IP10 والكيماويات الأخرى (CXCL9 و CXCL11) على تعزيز استجابة Th1 للضرر الخلوي. يحمي Apigenin الجلد من التدمير الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية الطويلة والمتوسطة الحجم لمصفوفة الكولاجين ، والذي يسبب فقدان المرونة وجفاف الجلد ، عن طريق تقليل نشاط MMP -1. كما أنه يحث على تخليق الكولاجين من النوع الأول والثالث في الخلايا الليفية الجلدية في المختبر ويزيد من سماكة الجلد وترسب الكولاجين في الأدمة في الجسم الحي في الفئران [74،75]. تم تأكيد هذه الآثار المضادة للشيخوخة للأبيجينين في التجارب السريرية. يحسن تطبيقه الموضعي علامات شيخوخة الجلد ، مثل الثبات والمرونة والتجاعيد الدقيقة ، ويحافظ على الترطيب [70،76].

5.1.2 بيكالين

Baicalin هو فلافون معزول من جذور Scutellaria lateriflora Georgi (Huang Qin In China) والذي يلعب دورًا في حماية الجلد من التلف الضوئي الذي يسببه UVB [7]. ترتبط هذه الوظيفة بخصائصها المضادة للالتهابات ومضادات الأكسدة من خلال تعديل NF-KB و COX -1 ونشاط أكسيد النيتريك المحرض (iNOS) [78]. من خلال تثبيط التوليد المستحث بالأشعة فوق البنفسجية للأرومات الليفية ROSin ، يمنع البيكالين تنشيط عوامل النسخ (على سبيل المثال ، البروتين المنشط 1 ، AP -1) ​​المسؤولة عن نسخ جينات ترميز MMP وتدهور الكولاجين اللاحق. لا تقتصر الخصائص التحليلية للبيكالين على تأثيره على SASP. يمكن أن يقلل هذا الفلافون أيضًا النسبة المئوية للخلايا الموجبة للجالاكتوزيداز وتعبير p16 ​​و p21 و p53 في مزارع الأرومة الليفية المعالجة بالأشعة فوق البنفسجية [79]. علاوة على ذلك ، فإن علاج الأرومات الليفية الجلدية بالبيكالين يقلل من عدد فواصل الحمض النووي المزدوجة التي تسببها الأشعة فوق البنفسجية [79]. كما تم إظهار الخصائص المضادة للطفرات للبيكالين في الخلايا الكيراتينية ، حيث منع هذا الفلافون تكوين نواتج مؤكسدة ناتجة عن الأشعة فوق البنفسجية (21). ومع ذلك ، يجب التأكيد على أن مادة البيكالين لا تؤثر على الخلايا التي لم تتعرض للإشعاع فوق البنفسجي.

5.1.3. اللوتولين

فلافون لوتولين هو جليكوسيد موجود في الزهور والأعشاب والخضروات والتوابل. بعد الاستهلاك ، يتم استقلابه إلى aglycone النشط ، والذي له خصائص مضادة للأكسدة بسبب التركيب الكيميائي الفريد لوتولين. تتبرع الرابطة المزدوجة C 2- C3 بالهيدروجين / الإلكترون وتثبت الأنواع الجذرية ومجموعة أوكسو في C4 التي تربط أيونات المعادن الانتقالية (مثل الحديد والنحاس) لمنع الضرر التأكسدي. من خلال تقليل إنتاج ROS ، يعدل اللوتولين العديد من المسارات الخلوية ، بما في ذلك MAPK و NF-KB ، والعديد من جينات المصب (على سبيل المثال ، COX -2 ، IL -6 ، IL -1 ، TNF-a) ، ينتج عنه تأثير مضاد للالتهابات [80]. هذه الخصائص لها أهمية خاصة في سياق شيخوخة الجلد. يقلل Luteolin من إنتاج ROS المستحث بالأشعة فوق البنفسجية والإفراز اللاحق للسيتوكينات المسببة للالتهابات (على سبيل المثال ، IL -6 و IL -20) من الخلايا الكيراتينية و MMP -1 من الخلايا الليفية [81،82]. من خلال تقليل إنتاج ROS ، يمنع اللوتولين زيادة تدهور حمض الهيالورونيك ، والذي يعد ، مع الكولاجين ، المكون الرئيسي غير الليفي للأدمة والبشرة [83]. علاوة على ذلك ، يمكن أن يمنع اللوتولين بمفرده أو بالاشتراك مع apigenin بشكل مباشر إنتاج MMP المستحث بـ UVB -1 في الخلايا الليفية عن طريق تثبيط تدفق Ca2t الذي يمنع فسفرة MAPKs المعتمدة على Ca2t / calodulin وربط AP -1 عامل النسخ لمحفز لجين MMP -1 [84،85].

5.1.4

Wogonin هو فلافون مستخرج من Scutellaria baicalensis مع فعالية مثبتة كمنظم SASP في السرطان [86]. من خلال تعطيل مسارات إشارات MAPK / AP -1 و NF-kB / IKBa ، يقلل wogonin من تنظيم COX -2 وتعبير iNOS في الخلايا الليفية الجلدية و MMP -1 و IL -6 في UVB المستحثة الخلايا الكيراتينية [87،8]. علاوة على ذلك ، فإن العلاج باستخدام ووغونين يستعيد بشكل فعال مستويات البروكولاجين من النوع الأول ويزيد من التعبير عن مضادات الأكسدة الواقية للخلايا (على سبيل المثال ، الهيم أوكسيجينز -1 [HO -1] و NAD (P) H نازعة الهيدروجين [كينون] 1 [NQ- O1]) في الخلايا الكيراتينية عن طريق تنشيط عامل نمو الورم (TGF-) / مسار Smad [88]. يقلل Wogonin أيضًا من الأدمة البروستاجلاندين E2 (PGE2) و TNF-x وجزيء الالتصاق بين الخلايا -1 (ICAM1) ومستويات IL -1 في نموذج حيواني لالتهاب الجلد عند استخدامه موضعيًا [87،89،90 ].

5.2 الفلافونول

الفلافونول هي أكثر مركبات الفلافونويد انتشارًا في الأطعمة ، بما في ذلك الفواكه والخضروات والنبيذ الأحمر والشاي ، ويمثلها كيرسيتين ، كايمبفيرول ، وفيستين. مثل مركبات الفلافونويد الأخرى ، تتراكم مركبات الفلافونول في الأنسجة النباتية في أشكال غليكوزيلات مرتبطة بالسكريات الأحادية والثنائية والثلاثية. نظرًا لخصائصها المضادة للأكسدة ، والمضادة للالتهابات ، والمضادة للسرطان ، وتوسع الأوعية ، فإن الفلافونول لها فوائد عديدة على صحة الإنسان ، بما في ذلك تأثيرها على الشيخوخة [91]. 5.2.1. كيرسيتين

يوجد الكيرسيتين في النبيذ الأحمر والفواكه والخضروات. يمكن أن يتفاعل مع بروتين كيناز سي (PKC) S وجانوس كيناز 2 (JAK2) لمنع التعبير المستحث بالأشعة فوق البنفسجية عن COX -2 و MMP -1 وتدهور الكولاجين في جلد الإنسان وخلايا الجلد الليفية [92] .JAK2 ki-nase هو منظم المنبع لـ STAT3. يشارك مسار STAT3 في تحفيز الاستجابات الالتهابية. بدوره ، يعد PKCS منظمًا لمسارات إشارات MAPK و Akt ويقوم بتعديل التعبير عن جينات الكولاجين في خلايا الجلد [93]. جاءت نتائج مماثلة من الدراسة مع جزيئات FegOa النانوية الوظيفية السطحية كيرسيتين (MNPQ). يصاحب نشاط بروتين كيناز (AMPK) المنشط بـ MNPQ 5'AMP في الخلايا الليفية الجلدية انخفاض في عدد الخلايا المتشيخة الناتجة عن الإجهاد وقمع إفراز الوسطاء الالتهابيين المرتبط بالشيخوخة IL -8 والإنترفيرون - [9]. في الخلايا الكيراتينية ، يقلل الكيرسيتين من التنشيط المستحث بالأشعة فوق البنفسجية لـ NF-kB ، مما يؤدي إلى التعبير المضغوط عن IL -1 و IL -6 و IL -8 و TNF-. لم يؤثر على التنشيط بوساطة الأشعة فوق البنفسجية لـ ERK أو JNK أو p38. علاوة على ذلك ، فإن تحريض الجينات المستهدفة AP -1 (على سبيل المثال ، MMP -1 و MMP -3) لا يتم كبحه بواسطة كيرسيتين [95]. بصرف النظر عن كونه مرقئًا ، فإن الكيرسيتين له أيضًا خصائص حال للشيخوخة. إن الجمع بين dasatinib و quercetin يزيل بشكل فعال الخلايا الليفية المتشيخة في المختبر ويقلل من شيخوخة الخلايا الليفية الجنينية للفأر الأولي (MEFs) في الجسم الحي في الفئران ذات العمر الزمني أو المعرضة للإشعاع وكذلك نموذج الفئران progeroid [8].

5.2.2. كايمبفيرول

يوجد الفلافونول kaempferol في العديد من النباتات الصالحة للأكل أو الطب التقليدي وله خصائص مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات عن طريق تثبيط مسارات iNOS و COX -2 و NF-kB [96]. إن إعطاء الكايمبفيرول للفئران المسنة ({4}} أسبوعًا) يقلل من تراكم المنتجات النهائية المتقدمة للجليكشن (AGE) في الأعضاء المختلفة ويقلل من التعبير عن مستقبلات AGE (RAGE) والأنواع التفاعلية التي يسببها AGE (RS). نظرًا لأن RS هي منشطات قوية لـ NF-KB ، فإن كل من الخلايا الليفية المعالجة بالكايمبفيرول والحيوانات لديها تعبير أقل عن MMP -9 وجزيئات الالتصاق (على سبيل المثال ، ICAM -1) والعديد من الجينات المسببة للالتهابات. وفقًا لذلك ، في الأرومات الليفية المسنة التي يسببها البليوميسين والفئران المسنة ، يمنع الكايمبفيرول تحريض مجموعة فرعية من SASP mRNA وتفعيل مسار NF-KB [62].

5.2.3

Fisetin هو فلافونول له تركيب كيميائي مشابه لمادة الكيرسيتين. يوجد في العديد من الفواكه والخضروات (مثل التفاح ، البرسيمون ، العنب ، البصل ، والخيار) بتركيزات منخفضة نسبيًا وبتركيزات عالية في الفراولة. أظهر Fisetin خصائص قوية للشيخوخة ومرقئ في المختبر وفي الجسم الحي. إن إعطاء fisetin للفئران القديمة والبرية من النوع البري يقلل من علامات الشيخوخة (iep16 و p21) ، ويعدل تركيبة SASP في أنسجة متعددة ، ويعيد توازن الأنسجة عن طريق تثبيط مسارات PI3K / AKT / mTOR و NF-KB والنشاط المضاد للأكسدة [97 ].

في سياق شيخوخة الجلد ، يمكن أن يمنع fisetin الالتهاب المستحث بـ TNF - - والأضرار التأكسدية التي يسببها بيروكسيد الهيدروجين في الخلايا الكيراتينية البشرية [9]. ويمكنه أيضًا تقليل الضرر الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية عن طريق تثبيط توليد ROS ومسار إشارات MAPK / AP -1 / MP وتقليل تدهور الكولاجين والاستجابة الالتهابية في الخلايا الليفية لجلد الإنسان [99]. عند تطبيقه موضعيًا على الفئران الخالية من الشعر ، يثبط fisetin iNOS و MMP -1 و MMP -2 و COX -2 ويزيد من التعبير الجلدي للفيلاجرين والأكوابورينات ، مما يحمي الحيوانات من الالتهابات الضوئية و تجفيف الجلد [10]. التجارب السريرية جارية حاليًا لتقييم فوائد علاج fisetin في العديد من جوانب الشيخوخة [101]. 5.3 الايسوفلافون

Isoflavones عبارة عن جليكوسيدات مائية غير نشطة (على سبيل المثال ، daidzin و genistein في فول الصويا) أو مشتقات محبة للدهون ميثيل (على سبيل المثال ، Formononetin و biochanin A في البرسيم الأحمر) في النباتات من عائلة Leguminosae التي تتحلل بالماء بواسطة-glucosidases في القناة الهضمية . يتم امتصاص هذه الجلايكونات النشطة بيولوجيًا (على سبيل المثال ، daidzein و genistein المكونة من daidzin و genistin ، على التوالي) عبر ظهارة الأمعاء ويتم استقلابها إلى-glucuronides وإسترات الكبريتات في خلايا الغشاء المخاطي المعوي. يتم إفراز هذه المستقلبات لاحقًا في البلازما والصفراء [102].

تعتمد التأثيرات متعددة الاتجاهات للأيسوفلافون على قدرتها على التفاعل مع العديد من المستقبلات النووية ، بما في ذلك مستقبلات هرمون الاستروجين (ER) ؛ مستقبلات البيروكسيسوم المنشط (PPARs) a و S و y ؛ مستقبلات حمض الريتينويد (رار) ؛ ومستقبلات أريل الهيدروكربونية (AhR). ومع ذلك ، تعمل الإيسوفلافون أيضًا من خلال آليات مستقلة عن المستقبلات النووية ، بما في ذلك تثبيط بروتين التيروزين كيناز (على سبيل المثال ، ERK1 / 2 ، وهو أمر مهم لتنظيم تكاثر الخلايا وتمايزها) ، وتقليل مستويات ROS ، وتحريض إنزيمات مضادات الأكسدة ، وتثبيط كوكس { {4}} ونشاط NF-kB وتخليق الثرموبوكسان A2 (TXA2). تساهم كل هذه الوظائف في الخصائص المضادة للالتهابات للايسوفلافون [60]. ديدزين وجينيستين

يمنع ديدزين بمفرده أو بالاشتراك مع جينيستين تعبير MMP -1 و MMP -2 المستحث بالأشعة فوق البنفسجية وتدهور الكولاجين في الأرومات الليفية لجلد الإنسان في المختبر وفي الفئران الخالية من الشعر في الجسم الحي [103]. يمكن للأشعة فوق البنفسجية أن تعطل مصفوفة كولاجين الجلد عن طريق تثبيط مسار عامل نمو عامل النمو [94]. يزيد Daidzein من تعبير TGF- وينشط مستقبلاته (محول الإشارة ومنشط النسخ 2/3 - Smad2 / 3) في الخلايا الليفية الجلدية. الأهم من ذلك ، أن الديدزين لا يؤثر على حيوية خلايا الجلد [104]. علاوة على ذلك ، من خلال تفاعله مع RAR في الخلايا الكيراتينية البشرية ، يمكن أن يثبط ديدزين تعبير MMP -9 ، وهو بروتين معدني يشارك في تطوير القرحة المزمنة لدى مرضى السكري [105،106].

يمنع Genistein تعبير COX المعتمد على الأشعة فوق البنفسجية -2 في الخلايا الكيراتينية البشرية في المختبر وإطلاق الوسطاء المؤيدين للالتهابات [107]. علاوة على ذلك ، فإن الجينيستين الموضعي أو مستقلبه يحمي من تلف الحمض النووي المؤكسد الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية (تكوين ثنائي بيريميدين DNA) وإنتاج ROS في جلد الفئران الخالية من الشعر [108]. مثل ديدزين ، يزيد الجينيستين من سمك ألياف كولاجين الجلد عن طريق تحفيز تعبير TGF وزيادة مثبطات الأنسجة لمستويات بروتين البروتين المعدني (TIMP) [109]. كل من جينيستين ودايدزين لهما تأثيرات كبيرة مضادة للالتهابات ويعززان إصلاح الحمض النووي الجيني والميتوكوندريا في الخلايا الليفية لجلد الإنسان المعرضة لإشعاع UVB (REF). كما أنها تعمل بشكل تآزري لإنتاج تأثير ضوئي [110 ، 11]. علاوة على ذلك ، يحفز ديدزين وجينيستين إنتاج حمض الهيالورونيك في زراعة الخلايا الكيراتينية البشرية وجلد الفأر الخالي من الشعر [112].

هناك دراسات تشير إلى أن إعطاء الايسوفلافون يمكن أن يعكس أعراض شيخوخة الجلد لدى البشر. على سبيل المثال ، 12- أدى العلاج الجهازي لمدة أسبوع مع 40 مجم من ايسوفلافون الصويا aglycones إلى تحسين التجاعيد الدقيقة ومرونة الجلد في المنتصف. النساء اليابانيات المسنات [113]. ومع ذلك ، لم يكن لإعطاء الجينيستين الموضعي لمدة أسبوع تفوقًا على الاستراديول وكان أقل فعالية من هذا الهرمون في تحسين سمك البشرة ، وعدد الحليمات الجلدية ، والأرومات الليفية ، والأوعية في النساء بعد انقطاع الطمث [114].

5.4 الفلافانون

توجد الفلافانون بشكل رئيسي في ثمار الحمضيات. الفلافانون الأكثر وفرة هو Naringenin الموجود في الجريب فروت والليمون واليوسفي والبرتقال. يحتوي Naringenin على العديد من الخصائص الدوائية ، بما في ذلك مضاد لتصلب الشرايين ومضاد للسرطان ومضاد للأكسدة ومضاد للالتهابات. في سياق شيخوخة الجلد ، يمكن للنارينجين أن يحمي الخلايا الكيراتينية البشرية من التسرطن الذي تسببه الأشعة فوق البنفسجية والشيخوخة في المختبر والأشعة فوق البنفسجية من الإجهاد التأكسدي والالتهاب في الجسم الحي [115،116]. يحمي Naringenin الموضعي الفئران الخالية من الشعر من تلف الجلد الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية عن طريق تثبيط إنتاج مكونات SASP (TNF-a و IL -1 و IL -6 و IL -10) وهيدروبيروكسيدات الدهون ، بينما الحفاظ على التعبير عن الجينات المضادة للأكسدة ، بما في ذلك الجلوتاثيون بيروكسيديز 1 ، واختزال الجلوتاثيون ، وعامل النسخ 2 (Nrf2) العامل النووي 2- [117]. ترجع هذه التأثيرات جزئيًا إلى قدرة naringenin على تقليل مستويات NF-kB و MMP -1 و MMP -3 [118].

تم تلخيص آليات إجراءات مرقئ ومزيل للشيخوخة للأنواع الفرعية للفلافونويد المختلفة في سياق شيخوخة الجلد في الجدول 1.

6. الملخص والاستنتاجات

أصبح استهداف الخلايا الشائخة علاجًا بديلاً لعلاج مختلف الحالات والأمراض المرتبطة بالعمر. يمكن تحقيق هذا الاستهداف على مستويين: القضاء المحدد على الخلايا الشائخة وتثبيط النمط الظاهري لها. نظرًا لأن الخلايا الشائخة تلعب دورًا مهمًا في فسيولوجيا الجلد والفيزيولوجيا المرضية ، فقد يكون للتخلص منها آثار ضائرة غير متوقعة. لذلك ، قد يكون تعديل SASP استراتيجية أكثر أمانًا لمواجهة شيخوخة خلايا الجلد. تشير الدراسات في المختبر وفي الجسم الحي إلى أن إعطاء مركبات الفلافونويد على المستويين الموضعي والجهازي له فوائد عديدة في هذا الصدد. ومع ذلك ، نظرًا لعدم تجانس بروتوكولات الدراسة ، لا يمكن ترجمة هذه النتائج قبل السريرية مباشرة إلى ممارسة سريرية. لذلك ، ما زلنا نفتقر إلى الدراسات السريرية المقنعة لتأكيد فعالية وسلامة مركبات الفلافونويد في علاج التغيرات والآفات الجلدية المرتبطة بالعمر. هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحسين العلاج المناسب وتقييم الآثار الضارة المحتملة لتطبيقات الفلافونويد. يجب أن تكون التجارب السريرية مدعومة بنتائج قوية قبل السريرية يتم الحصول عليها في النماذج الخلوية والحيوانية المناسبة. من الضروري أيضًا تطوير خطة العلاج وعلامات الخلايا المناسبة لتقييم فعالية العلاج. علاوة على ذلك ، يجب أن تكون بروتوكولات البحث موحدة بحيث تكون النتائج التي يتم الحصول عليها من خلال نماذج البحث المختلفة قابلة للمقارنة وقابلة للترجمة إلى الممارسة السريرية.

مع الأخذ في الاعتبار التأثير المفيد المحتمل للفلافونويد على شيخوخة الجلد ، يجب التوصية باتباع نظام غذائي غني بالخضروات والفواكه والحبوب ، والتي تعد مصدرًا طبيعيًا لهذه المركبات ، في الإدارة العامة لمكافحة الشيخوخة. الأهم من ذلك ، أن المنتجات الطبيعية تشكل مزيجًا من مركبات الفلافونويد المختلفة التي يمكن أن تعمل بشكل شامل ومتآزر ، وبالتالي فهي أكثر فعالية من المركبات التي تم تقييمها في الإعدادات التجريبية. علاوة على ذلك ، نظرًا لوجود مركبات الفلافونويد في المنتجات الطبيعية بتركيزات معتدلة / معتدلة ، يمكن تناولها بأمان دون التعرض لخطر زيادة الجرعة. علاوة على ذلك ، أظهرت التجارب قبل السريرية نطاقًا علاجيًا واسعًا وآمنًا من مركبات الفلافونويد. لذلك ، يمكن اعتبار المغذيات والمكملات الغذائية التي تحتوي على مركبات الفلافونويد الطبيعية وكذلك المركبات شبه الاصطناعية والاصطناعية مع مجموعة متنوعة من البدائل والنشاط المثبت طريقة منطقية لمنع شيخوخة الجلد.

تم استخراج هذه المقالة من Int. J. مول. علوم. 2021 ، 22 ، 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms