من إصابة الكلى إلى سرطان الكلى

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

آنا جولي بيريد 1،2 ، إيلينا لاززيري 1،2 ، فرانشيسكو جوزي 2 ، هانز يواكيم أندرس 3 وباولا رومانياني 1،2،4

تكون عملية تكوين السرطان عملية معقدة تتضمن طفرات سلالة جرثومية و / أو جسدية تؤدي إلى توسع غير متحكم في الخلايا الطافرة. في كثير من الأحيان ، يحدث هذا في سلسلة من الخطوات التي تمر فيها مجموعات عديدة من الطفرات تدريجيًا فقط عتبة نمو الخلايا غير المقيدة. 1 إصابة الأنسجة هي محفز معروف لتكوين السرطان لسببين: (1) قدرتها على إحداث تلف الحمض النووي والطفرات الجسدية ، خاصة في الخلايا الجذعية طويلة العمر المقيمة في الأنسجة 2 ؛ و (2) قدرتها على تعزيز توسع هذه الخلايا الطافرة أثناء عملية إصلاح الأنسجة .3 على سبيل المثال ، تساهم هاتان الآليتان في الإصابة بسرطان القولون والمستقيم المرتبط بأمراض الأمعاء الالتهابية 4 وفيسرطان الرئةذات الصلة بالتعرض للدخان السام وجسيمات الغبار ، 5 وسرطان المعدة الضموري المرتبط بالتهاب المعدة ، 6 وسرطان الخلايا الكبدية المرتبط بتليف الكبد. 7 تشير العديد من الدراسات الوبائية إلى الارتباط بين مرض الكلى المزمن (CKD) وسرطان الكلى (الجدول 18-15). على الرغم من أن كلاهما يحدث بشكل مفضل في النصف الثاني من العمر ، إلا أنه لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت هذه الارتباطات مرتبطة بالسببية وكيف. على سبيل المثال ، قد تكون السببية إحدى الطرق لأن علاج الورم ، بما في ذلك الجراحة ، والعوامل المضادة لتكوُّن الأوعية أو الهدف الميكانيكي للراباميسين (mTOR) ومثبطات نقاط التفتيش المناعية ينطوي على زيادة خطر الإصابة بالحادة.إصابة في الكلى(AKI) و CKD 16،17 وبالمثل ، سواءإصابة في الكلىيسبب سرطان الكلى غير واضح على الإطلاق رغم أن بعض الدراسات تشير إلى ذلكالكلىيتطور السرطان بعد نوبة AKI أو بعد سنوات من CKD في مرحلةالكلىالفشل (الجدول 218-25). في هذا الاستعراض ، نناقش دورإصابة في الكلىكسائق لسرطان الكلى.

يمكن أن يعالج cistanche أمراض الكلى والوقاية من سرطان الكلى

بدءًا من الأدلة الوبائية والجينية ، نناقش الدعم التجريبي المتطور لـإصابة في الكلىكمحفز لتلف الحمض النووي والتكاثر النسيلي لخلايا الكلى الطافرة في أقسام الكلى المختلفة ، مما يحدد النمط النسيجي للورم. نناقش الرؤى الحديثة حول الخلايا الأصلية المفترضة للحميدة والخبيثةالكلىالأورام وشرح كيف تساهم التغييرات التي تحدث بوساطة الإصابة في تنشيط مسارات الإشارات المميزة في الأنماط النسيجية المختلفة لأورام الكلى. نستكشف أيضًا كيف أن الآليات الجوهرية لإصلاح الكلى التي تعمل بشكل عابر على نوبات القصور الكلوي الحاد والتي تعمل باستمرار في مرض الكلى المزمن تعزز نمو الورم وتكرار الورم. أخيرًا ، نقترح أن الوقاية من AKI و CKD هي أفضل طريقة لوقف تطور سرطان الخلايا الكلوية (RCC) وتجنب عواقبه. مفهوم المراسلات السببية ثنائية الاتجاه: Paola Romagnani ، قسم العلوم الطبية الحيوية التجريبية والسريرية ، جامعة فلورنسا ، Viale Pieraccini 6 ، 50139 Firenze ، إيطاليا. تم استلامه في 21 أكتوبر 2020 ؛ تمت المراجعة في 4 فبراير 2021 ؛ قبلت 17 فبراير 2021 ؛ المنشور على الإنترنت في 29 مارس 2021 www.kidney-international.org مراجعة Kidney International (2021) 100، 55 - 66 55 العلاقة بين أمراض الكلى وأورام الكلى تتطلب دورًا مركزيًا لأخصائي أمراض الكلى في الوقاية والعلاج من المرضى الذين يعانون منسرطان الكلى.

عوامل الخطر لسرطان الكلى هي عوامل خطر لأمراض الكلى

تحدد الدراسات الوبائية الارتباطات ، ولكن بدون تأكيد السببية ، تؤدي هذه الارتباطات في كثير من الأحيان إلى تفسيرات مضللة. على سبيل المثال ، بحثًا عن الأسباب غير المعروفة لـسرطان الكلى، حددت الدراسات الوبائية العديد من "عوامل الخطر" التي لا يكون من الواضح دائمًا وجود ارتباط سببي مباشر لها بتكوين السرطان (الجدول 326–43). كل من السمنة والسكري وارتفاع ضغط الدم والتدخين والأدوية السامة للكلية والمعادن الثقيلة كلها عوامل تعززإصابة في الكلى، إما AKI أو CKD ، وقد يرتبط بشكل غير مباشر بمعدلات الإصابة بسرطان الكلى المرتبط بالإصابة. عوامل الخطر المحددة لفرط الترشيح الكبيبي ومرض الكلى المزمن المرتبط بالتصلب الكبيبي ، مما يؤدي إلى فقدان النيفرون وتغيرات خلوية تكيفية كبيرة في النيفرونات المتبقية لتلبية الاحتياجات الأيضية. مؤشر CKD المبكر 44

تسبب إصابات الكلى الخاصة بالموقع أنواعًا فرعية فريدة من سرطان الكلى

تشير الأدلة المتراكمة إلى أن الأنواع الفرعية المختلفة لأورام الكلى تنشأ من الخلايا الموجودة في موقع الإصابة الأولية. بالإضافة إلى انتشار مختلفسرطان الكلىترتبط الأنماط النسيجية بانتشار محفزات محددة لـإصابة في الكلى.

الأكثر شيوعًا: سرطان الخلايا الصافية الناجم عن الحمل الزائد الأيضي للنبيبات القريبة من النيفرون المتبقية في CKD (الجزء S1 / S2).

تشير الدراسات المستقبلية إلى أن مرض الكلى المزمن يسبب بشكل مباشرسرطان الكلى، خاصةً النمط النسيجي للخلية الصافية RCC (ccRCC) الذي يمثل 70 بالمائة - 80 بالمائة منسرطانات الكلى. أظهرت دراسة متابعة شملت 33346 شخصًا ، تتراوح أعمارهم بين 26 إلى 61 عامًا في الأساس بمتوسط ​​متابعة يبلغ 28 عامًا ، أن مرض الكلى المزمن المعتدل عند خط الأساس زاد من المخاطر اللاحقة للإصابة بمرض الكلى المزمن.الكلىالسرطان 19. السمنة ومرض السكري ، اللذان يعززان CKD ، يدفعان أيضًا إلى تطوير سرطان الخلايا الكلوية. يتم تمثيل الارتباط بين هاتين الحالتين بالحمل الزائد الأيضي لخلايا النبيبات القريبة في النيفرونات المتبقية التي تعاني من زيادة كبيرة في الترشيح المفرط للنيفرون (وإعادة الامتصاص المفرط الأنبوبي). السكري ، مع احتمال تطور لاحقًا لـ ccRCC ، والذي ينشأ عادةً من خلايا الأنبوب القشري القريب (الجزء S1 / S2) 47 (الشكل 125 ، 44 ، 46 ، 48-57).

لا يزال متكررًا: سرطان حليمي ناجم عن نخر إقفاري للأنابيب القريبة (الجزء S3). تشير البيانات التي تم الحصول عليها من الدراسات الأترابية الإيطالية والدنماركية إلى أن المرضى الذين يعانون من نوبات القصور الكلوي الحاد السابقة يظهرون خطرًا متزايدًا للإصابة بـ RCC الحليمي (pRCC). زيادة خطر تكرار الورم مقارنةً بأولئك الذين لم يتعرضوا لـ AKI بعد الجراحة ، مما يشير إلى أن الإصابة الدماغية تعزز نمو الورم. تطوير الأورام الحليمية في الفئران عن طريق تنشيط مسارات تعزيز نمو الورم .25 دليل مباشر على العلاقة السببية بين نقص تروية AKI وسرطان الكلىجاءت من التجارب التي أظهرت ظهور الأورام الغدية الحليمية بعد 3 إلى 6 أشهر من نقص التروية ، والتي تحولت لاحقًا في بعض الحالات إلى pRCC في تسلسل الورم الحميد الكلاسيكي. يؤثر النخر الإقفاري على خلايا الجزء S3 من الأنابيب القريبة (الشكل 1).

نادر ولكنه محدد: الليثيوم مادة سامة لتجميع القنوات ويسبب تجمع الأورام المشتقة من خلايا مجاري الهواء.

يرتبط العلاج بالليثيوم بتجميع سمية القنوات ، مما يؤدي إلى الإصابة بمرض السكري الكاذب الكلوي في ما يصل إلى 40 بالمائة من المرضى. وتشير الدراسات إلى أن الليثيوم يسبب فقدان قناة الماء الجزيئية أكوابورين -2. يغير الليثيوم أيضًا مسار Notch ، والذي يشارك في العديد من جوانب بيولوجيا السرطان وله دور مهم في تنظيم الحفاظ على حالات الخلايا الظهارية الكلوية الناضجة. الأنابيب وقنوات التجميع .58 على الرغم من أن استخدام الليثيوم على المدى الطويل لا يرتبط بزيادة المخاطر التراكميةسرطان الكلى، يُظهر 61 مريضًا تم علاجهم بالليثيوم خطرًا كبيرًا للإصابة بأورام الخلايا السرطانية / الكروموفوبيا RCC (التي تنشأ من آفة سلف شائعة وتتشابه من الناحية النسيجية والمورفولوجية) وتجمع سرطان القناة 49 (الشكل 1). تنشأ كل هذه الأورام من القناة المجمعة ويتم الإبلاغ عنها على أنها نادرة. ، الأورام السرطانية ، وقناة التجميعسرطان الكلى(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ مستند _ مكتبة / PRAC _ توصية _ على إشارة _ / 2015/01 / WC500181043.pdf). بشكل ثابت ، قدمت الحيوانات المعالجة بالليثيوم تكاثرًا متزايدًا للخلايا الرئيسية ، بالإضافة إلى زيادة عدد الخلايا المقحمة ، والتي ربما تكون ناتجة عن تكاثر الخلايا السلفية وتمايزها أو تحويل الخلايا الرئيسية إلى خلايا مقسمة .50 وهكذا ، فإن العلاج بالليثيوم المرتبط تمثل الأورام السرطانية والسرطانات في القناة المجمعة مثالاً آخر على تكوين السرطان الخاص بموقع الإصابة فيالكلى.

نادر ولكنه محدد: يسبب فقر الدم المنجلي إصابة النخاع الإقفاري وسرطان النخاع.

فقر الدم المنجلي (SCA) هو مرض هيموجلوبين أحادي المنشأ مرتبط بنوبات متكررة من نقص تدفق الدم في الأعضاء ، ونقص التروية في الأنسجة ، والنخر.فشل كلوي66،67 في دراسة مقطعية للأطفال المصابين بتوقف القلب المفاجئ ، تم تحديد ارتفاع ضغط الدم و CKD في 16.7 بالمائة و 8.3 بالمائة من المرضى ، على التوالي. في بعض الأحيان يتبعه تطور سرطان النخاع ، 52،53 وهو شكل عدواني منسرطان الكلىترتبط بشكل حصري تقريبًا بـ SCA.51 في الواقع ، فإن الظروف القاسية لنقص الأكسجة وفرط التوتر في النخاع الكلوي ، جنبًا إلى جنب مع نقص التروية الإقليمية الناجم عن منجل خلايا الدم الحمراء ، تنشط آليات إصلاح الحمض النووي لدفع عمليات الحذف والانتقال في مصفوفة التبديل / السكروز غير القابلة للتخمر منظم الكروماتين المرتبط بالأكتين ، الفصيلة الفرعية ب ، العضو 1 (SMARCB1) ، جين مثبط الورم ، المترجمة في منطقة هشة من الكروموسوم 2268 (الشكل 1).

يشير هذا الارتباط إلى السببية من إصابة السرطان لأن السرطان لا يمكن أن يسبب توقف القلب المفاجئ ، ولا يمكن لطفرات الهيموغلوبين أن تسبب سرطان النخاع مباشرة ، ولا يحدث سرطان النخاع المرتبط بـ SCA بدونإصابة في الكلى.52،53 لذلك ، على عكس الأشكال أحادية المنشأ من سرطان الكلى التي تنطوي بشكل مباشر على طفرات في خلايا الكلى ، فإن SCA المرتبطسرطان الكلىيوفر دليلًا قويًا على دور الإصابة فيسرطان الكلى، حيث أن الجين المسبب غائب داخل خلايا الكلى وهو المسؤول الوحيد عن ذلكإصابة في الكلىكحدث المنبع لتكوين سرطان الكلى. أيضًا ، دور المسكنات والعوامل الثالثة المحتملة الأخرى غير مرجح في هذا السياق ، لأن الموقع النخاعي للإصابة ونوع السرطان الفرعي يجادلان ضد محفز سام ولكنهما يدعمان الدور المسبب للإصابة الدماغية بوساطة SCA في هذا الموقع. وبالتالي ، فإن سرطان الكلى المرتبط بـ SCA يقدم دليلاً آخر على المفهومإصابة في الكلىيمكن أن يكون الزنادسرطان الكلى.

تكشف سرطانات الكلى أحادية المنشأ عن مسارات الإشارات الأساسية في تكوين سرطان الكلى وإصلاح الكلى

عدة أشكال أحادية المنشأ منسرطان الكلىتبين أن الجينات المسرطنة الأساسية والمسارات المشاركة فيهاالكلىتشارك عملية التكاثر السرطانية أيضًا في الاستجابة لإصابة في الكلىوالإصلاح.

متلازمة فون هيبل لينداو.يمكن أن تتسبب الطفرات في جين فون هيبل لينداو المثبط للورم (VHL) في متلازمة سرطان جسمية سائدة مع الأكياس الحشوية في الكلى وسرطان الكلى من نوع الخلايا الصافية (ccRCCs) في 24 في المائة إلى 45 في المائة من المرضى. 71 والعكس بالعكس ، 90 في المائة من المرضى الذين يعانون من ccRCC المتقطع يحملون طفرات تؤدي إلى تعطيل نشاط VHL. 72 VHL هو المنظم الرئيسي للبروتينات المشاركة في استشعار الأكسجين من خلال مسار العامل المحفز لنقص الأكسجة (HIF). تضع طفرات VHL الخلايا المصابة في حالة نقص الأكسجة الكاذب ، مما يعزز حالة فريدة من نوعها لتولد الأوعية والإشارات الانقسامية المستمرة. 71إصابة في الكلىقد يمارس ضغط اختيار للخلايا التي تحمل طفرات VHL وتنشيط HIF. 73 بالإضافة إلى ذلك ، فإن الإجهاد الأيضي في النيفرونات المتبقية من الكلى CKD يترجم إلى نقص الأكسجة الكاذب على المستوى الخلوي الذي يؤدي بشكل دائم إلى تنشيط HIF ، مما يؤدي إلى استجابة الانقسامات المزمنة لاستبدال النسيج الطلائي الأنبوبي يمكن أن توفر هذه الملاحظات الأساس المنطقي وراء الارتباط بين ccRCC و CKD السابق وتشرح سبب اشتقاق ccRCC من الأنابيب الملتوية القريبة ، حيث يحدث الحمل الزائد الأيضي بشكل أساسي. علاوة على ذلك ، يمكن أن يفسر هذا سبب ارتباط ccRCC ، بـ CKD المنتشر بشكل كبير بين السكان ، وهو الأكثر شيوعًاسرطان الكلى. أخيرًا ، يعد نقص الأكسجة هو المحفز الرئيسي لـ AKI ، ويتم تنشيط مسار HIF بقوة بعد نوبات AKI لدفع الاستجابة الانقسامية اللازمة لاستبدال الخلايا الظهارية الأنبوبية النخرية 75.

مرض الكلى المتعدد الكيسات السائد.تؤدي الطفرات في مرض الكلى المتعدد الكيسات (PKD) 1 (ترميز البوليسيستين -1) أو PKD2 (البوليسيستين المشفر -2) 76 إلى تضخم تدريجي للكيسات الكلوية الثنائية المتعددة ، مما يؤدي إلىالكلىفشل 50 في المائة من مرضى الكلى المتعدد الكيسات السائد (ADPKD) في سن 60 عامًا. 76 تشترك أورام الكلى الكيسية والصلبة في العديد من أوجه التشابه من حيث تضخم الخلايا الظهارية الكلوية غير المنضبط 77 بسبب العديد من أوجه التشابه البيولوجي بين ADPKD والسرطان. أظهرت البيانات المتاحة عن حدوث السرطان لدى مرضى ADPKD عند غسيل الكلى ، 78 أو بعد الزرع ، 22،79 زيادة خطر الإصابة بالسرطان.الكلىعند مقارنتها بعامة السكان ، ولكن ليس بالمرضى الآخرين الذين عولجوا ببدائل كلوية بدون ADPKD. 80 مؤخرًا ، في دراسة جماعية كبيرة أجريت في تايوان ، Yu et al. ذكرت زيادة التعرض لسرطان الكلىفي المرضى الذين يعانون من ADPKD قبل تلقي العلاج بالبدائل الكلوية ، عند مقارنتها بالمرضى الذين لا يعانون من المرض ولكن بدرجة مماثلة (أو لا توجد) من القصور الكلوي ، 81 حتى بعد التعديل لجميع العوامل المربكة المحتملة. هذا يدعم الفرضية القائلة بأن التغيرات الكيسية الكلوية النموذجية في المرضى الذين يعانون من ADPKD ، ولا سيما فرط التنسج الحليمي الشبيه بالعنقود ، قد تمثل آفات سرطانية يمكن أن تتطور في RCC ، عادةً من النمط النسيجي الحليمي. بطانة الخلايا الظهارية 84 من المسارات المشاركة فيإصابة في الكلى85 ، 86 وكذلك في التسبب فيسرطان الكلى(على سبيل المثال ، التنشيط الشاذ لـ Notch و HIF -1 أ) .87،88

معقد التصلب الحدبي.معقد التصلب الحدبي (TSC) هو مرض وراثي سائد 89 بسبب طفرات تثبيط السلالة الجرثومية لجينات TSC1 (ترميز هامارتين) أو TSC2 (ترميز tuberin) ، مما يشكل معقدًا ينظم بشكل سلبي مجمع mTOR 1 ، وهو منظم رئيسي لتكاثر الخلايا وتمايزها. 90 من المظاهر تشمل الأورام الوعائية الوعائية متعددة البؤر ، والخراجات الظهارية ، و RCC في ما يصل إلى 5 في المائة من المرضى ، بما في ذلك ccRCC ، و 90 pRCC ، و 90 chromophob RCC ، و 91 ، وأورام الغدد الصماء العصبية .89 يمكن تحديد الضربات الثانية في الأليل المتبقي من TSC1 أو TSC2 في معظم الأورام الوعائية الوعائية المتفرقة 92 و RCCs ذات الصلة بـ TSC. وقد لوحظت 93 طفرات في TSC2 في 60 بالمائة من الكيسي المكتسب.الكلىمرضى الأمراض ، 94 مما يشير إلى دور في تطوير الخراجات المتفرقة / RCC. تم الإبلاغ عن ارتباط قوي بين العمر وحجم ورم وعائي وعائي و CKD ؛ المرضى الذين يعانون من مرحلة CKD الأسوأ يميلون إلى أن يكونوا أكبر سناً ولديهم ورم وعائي وعائي أكثر تقدمًا. تتضح حقيقة أن فرط نشاط mTOR مسؤول عن الآفات الكلوية لدى مرضى التصلب الجانبي الضموري من خلال فعالية العلاج بمثبطات mTOR. 90،98 بالإضافة إلى ذلك ، تعمل مثبطات mTOR على تحسين تضخم الكبيبات وفرط الترشيح في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن المرتبط بالسكري ، مما يشير إلى أن هذا المسار يلعب دورًا مهمًا. دور حاسم فيإصابة في الكلىوإصلاحه 87،99

وراثي pRCC. لوحظ وجود سرطانات كلوية حليمية وراثية في متلازمات وراثية نادرة مختلفة 72100 على وجه الخصوص ، يرتبط pRCC الوراثي من النوع 1 بالمكاسب المتكررة للكروموسوم 7 الذي يتضمن تنشيط طفرات MET. 72 وبالمثل ، الطفرات الجسدية أو الجرثومية أو غيرها من التعديلات الجينية التي تنطوي على جين MET لوحظ في 81.3 بالمائة من النوع 1 pRCCs.101 رموز جينية MET لمستقبلات التيروزين كيناز التي تربط عامل نمو خلايا الكبد الذي يحمي من موت الخلايا الأنبوبية 102 ويشارك في AKI.

تؤدي إصابة الكلى إلى تكوين السرطان من الخلايا السلفية طويلة العمر التي تتكاثر أثناء إصلاح الكلى

تشير مجموعة متزايدة من الأدلة إلى أن السلالات الكلوية المفترضة تمثل رابطًا حاسمًا بين العديد من أنواعالكلىالسرطان ، 103-105 AKI ، 25 و CKD.106-109 الكلوي السلف هم السلائف غير الناضجة للخلايا الظهارية المترجمة في الكبيبة وفي جميع أجزاء النيفرون وفي قناة التجميع 108-115 على عكس النمط الظاهري التكاثري للغاية من السلالات المقيمة في الأنسجة في الأعضاء عالية التقلب ، مثل الجلد أو الأمعاء ، والأسلاف الكلوية تكون في الغالب هادئة وتظهر قدرة تكاثرية تلقائية محدودة لتحل محل الخسائر الفسيولوجية للخلايا البودوسية والخلايا الظهارية الأنبوبية.الكلىيشير الإصلاح إلى أن معظم الخلايا الظهارية الأنبوبية قادرة على التكاثر ، وتخضع لاختلاف التمايز على الإصابة. أو نخر (مثل الخلايا الظهارية الأنبوبية).

في عام 2011 ، Lindgren et al. أظهر تشابهًا كبيرًا في مستويات النسخ والبروتين بين السلالات الكلوية و pRCCs وكذلك الأورام الغدية الحليمية. والقدرة التكاثرية وقدرة التمايز متعددة القدرات 108 في عام 2017 ، تشو وآخرون. وجونكالفيس وآخرون. اقترح أصل ورم وعائي وعائي من متعدد القدراتالكلىالخلايا الظهارية المترجمة داخل الأنبوب الذي يخضع لتوسع نسيلي استجابة لحذف جين TSC .103،104 اقترحت كلتا الدراستين أن هذه الخلايا يمكن أن تكون سلالات كلوية 103،104 تتمتع بقدرة تمايز متعددة السلالات والتي في ظروف معينة تولد سلالات متعددة تتعايش في ورم وعائي وعائي وعائي وعائي متقطع المرتبطة بـ TSC103،104 (الشكل 225،103-105،112). في عام 2018 ، قام Young et al. استخدموا تقنية تسلسل الحمض النووي الريبي أحادية الخلية لتحديد الخلية الأصلية لـ ccRCC و pRCC. 105 وحددوا النبيب العنقودي القريب 1 ، الذي يتكون من نوع فرعي محدد من جزيء التصاق الخلايا الوعائية المتناثرة -1 - الخلايا الإيجابية في النبيبات القريبة الملتوية التي تطابقت مع نسخة السرطان الكنسي لـ pRCC و ccRCC. أظهرت قاعدة بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي أحادية الخلية أن النبيب 1 القريب يتشابه مع الخلايا السلفية الكلوية البشرية (الشكل 2). أخيرًا ، باستخدام نهج تتبع النسب استنادًا إلى مراسل Confetti ، 25 Paired et al. أثبت بشكل مباشر أن pRCC مشتق عن طريق التوسع النسيلي للأسلاف الكلوية من خلال تسلسل الورم الحميد السرطاني استجابةً لـ AKI.25 السلالات الكلوية تمثل مجموعة سكانية تتمتع بقدرة تكاثرية عالية ومقاومة للموت وتشكل الحيوانات المستنسخة التي تولد مقاطع نبيبية كاملة بعد القصور الكلوي الحاد. 111 الإفراط في تنشيط مسار Notch1 ، والذي يشارك بشكل حاسم في الاستجابة لـ AKI من خلال تعزيز تكاثر السلف الكلوي ، يمكن أيضًا أن يعيد إنتاج الأورام الغدية الحليمية وتشكيل pRCC في النماذج الحيوانية المعدلة وراثيًا (الشكل 2). في قنوات التجميع ، تم اقتراح السلالات الكلوية كخلية منشأ لجمع الأورام السرطانية المشتقة من القناة والسرطان RCC.50،62 لماذا يمكن أن تنشأ السلالات الكلوية متعددةالكلىأورام؟ وكيف يرتبط هذا بـالكلىعملية الإصلاح؟

أثبتت العديد من الدراسات وجود صلة مباشرة بين الخلايا الجذعية المقيمة والتسبب في الإصابة بالسرطان في العديد من أعضاء الجسم .1-3 الأمثلة المحورية هي تلك الموجودة في الجلد أو الأمعاء ، حيث تراكم تلف الحمض النووي والطفرات في الجسم المقيم. تبدأ الخلايا الجذعية في عملية تكوين الأورام .1-3 مفتاح العملية هو أن الخلايا الجذعية المقيمة هي خلايا طويلة العمر ومقاومة للغاية للموت وتخضع لدورات متعددة من الانقسام الخلوي أثناء الحياة للتعامل مع دوران الأعضاء أو الاستجابة للإصابة .2 هذا يؤيد تراكم تلف الحمض النووي دون إزالة الخلايا ، مما يعزز تكوين السرطان .1 تشير الدلائل الناشئة إلى حدوث ظواهر مماثلة أيضًا فيالكلى. على غرار الخلايا الجذعية المقيمة للأعضاء الأخرى ، فإن أسلاف الكلى هي خلايا طويلة العمر 100،111 تتمتع بمقاومة عالية للموت 108،111،121 التي تخضع لدوران بطيء أثناءالكلىالعمر الافتراضي 109،111 والتضخيم النسيلي ، يخضع للعديد من الانقسامات استجابةً للإصابة. 122 تحليل الطفرات الجسدية 123 في المجموعة الفرعية من أسلاف الكلى المطابقة للنمط الظاهري الأنبوبي 1 القريب الذي وجده يونغ وآخرون. 123 ، التي زادت تدريجيًا على مر السنين ، مما أدى إلى زيادة خطر التحول الورمي. الآفات المستحدثة والحمض النووي DNA أو الروابط المتصالبة للبروتين .124 يمكن أن يؤدي تنشيط المسارات المرتبطة بإصابة الأنسجة والتي تدفع بالتكاثر السريع إلى إصابة الأسلاف بضربة ثانية ، ويفضل تراكم المزيد من الضرر للحمض النووي وتسرطنه بشكل أسرع.

يحدث تطور سرطان الكلى بعد الإصابة من خلال تنشيط مسارات محددة

كل نوع من أنواع الإصابات ، التي تحدث في مواقع متميزة ، ينشط بشكل تفضيلي مسارًا مختلفًا يشارك في إصابة الأنسجة وإصلاحها. باستمرار ، تشير العديد من الدراسات الحديثة إلى أن الآليات التي تؤدي إلى تحويل أسلاف الكلى إلى خلية بدء الورم مرتبطة أيضًا بتنشيط مسارات الإشارات ، مثل HIF و Notch و mTOR و Hippo (الشكل 2). الدليل على هذا الترابط لا يأتي فقط من المتلازمات أحادية الجين ولكن أيضًا من عوامل الخطر المشتركة وكذلك من النماذج الحيوانية.

مسار VHL-HIF.

تلعب استجابة نقص الأكسجة من خلال مسار HIF دورًا مهمًا فيإصابة في الكلىوإصلاح المرضى المصابين بـ AKI و CKD75 و ccRCC.

وبالمثل ، في مرضى ارتفاع ضغط الدم ، ونقص الأكسجة ومسار HIF ، الناتج عن انقباض الأوعية الدموية بسبب نظام الرينين-أنجيوتنسين ، والبروستاجلاندين ، والبطانة الداخلية ، 127،128 هي آلية محتملة تؤدي إلى سرطان الكلى ومرض الكلى المزمن. في النماذج الحيوانية ، يؤدي التعبير المستمر المعدل وراثيًا عن HIF -2 في الخلايا الأنبوبية إلى تليف كلوي وقصور ، بجانب العديد من الأكياس الكلوية. كانت هناك حاجة لطفرات فقدان الوظيفة ، حيث تسببت النماذج التي تجمع بين حذف VHL وفقدان PTEN أو KIF3a أو TRP53 أو BAP1 ، أو مع تنشيط الجزء داخل الخلايا من Notch1 ، في تكوين آفات كيسية بسيطة وغير نمطية ، وأعشاش خلايا خلل التنسج. مع السيتوبلازم الصافي ، أو حتى الأورام الصغيرة ، تحاكي آفات السلائف ccRCC130 (الشكل 2). في النهاية ، أدى حذف VHL مع TRP53 و RB1 إلى تكوين آفات تشبه إلى حد كبير ccRCC البشري.الكلىالإصلاح من الإصابة ، والتأكيد على الترابط بين أمراض الكلى وسرطان الكلى ، مما يشير إلى أن الإصابة الثانية قد تأتي غالبًا منإصابة في الكلى.25 كدليل إضافي ، طورت الفئران البالغة التي تعاني من تثبيط خاص بالكلى لـ KIF3a أكياسًا بسرعة ، بطريقة مماثلة لتلك الموجودة في فأر VHL KIF3a مزدوج الضربة القاضية 131 فقط عند تعرضها لنوبة AKI.

مسار mTOR.

في داء السكري ، يحفز مسار البروتين كيناز B / mTOR ، جنبًا إلى جنب مع ارتفاع السكر في الدم وفرط أنسولين الدم ، تنشيط المسارات الجزيئية ، ويساهم في تطور مرض الكلى المزمن ومرض الكلى السكري. تم الإبلاغ عن جينات مسار mTOR (بما في ذلك PTEN و MTOR و PIK3CA) بشكل متكرر في RCC.135 بالإضافة إلى ذلك ، تؤدي الطفرات في TSC1 / TSC2 إلى تنشيط إشارات mTOR من خلال متماثل Ras المخصب في الدماغ (RHEB) - الحلقة التنظيمية RHEB ، 90،103،104 مما يؤدي إلى تطور ورم وعائي وعائي (الشكل 2).

مستخلص مضاد للسرطان

مسار الشق.

يمكن أن تتسبب إشارات الشق الشاذ في العديد من الأمراض ، بما في ذلك السرطان ، في مجموعة متنوعة من الأعضاء ، من خلال الحفاظ على التجديد الذاتي وتضخيم الخلايا الجذعية السرطانية.إصابة في الكلى120 ولكن يمكن أن تحفز أيضًا التحول الخبيث للأسلاف الكلوية وتطور الأورام الغدية الحليمية و RCC في البشر والفئران (الشكل 2). أظهرت التجارب التي أجريت على الفئران المعدلة وراثيًا التي تفرط في التعبير عن المجال داخل الخلايا Notch1 في الخلايا الأنبوبية تطور CKD وكذلك pRCC وتسريع تكوين السرطان الناجم عن نوبات AKI ، مما يؤكد أيضًا الارتباط الوثيق بين AKI و CKD و pRCC. 25 Notch له دور مهم في التحكم في القطبية وتوجيه المغزل الانقسامي في عدة أنواع من الخلايا. 25137-139 بالفعل ، أدى تنشيط الشق المنحرف إلى تعطيل إشارات قطبية الخلية ، مما أدى إلى عدد ملحوظ من التخفيفات غير الطبيعية في أسلاف الكلى ، من خلال تحرير المسارات المشاركة في نقاط فحص دورة الخلية و / أو التحكم في المغزل الانقسامي الذي تم الاستشهاد به بالبروتين 1 / المنشط النسخي مع نموذج ربط PDZ [YAP / TAZ] هدف المصب) في عدة أشكال من الكيسيمرض كلوي، 14 0 ، 141 ردًا على AKI ، 142 وفي العديد من السرطانات المتفرقة ، مما يشير إلى أن هذا المسار يمكن أن يكون أيضًا رابطًا بين تكاثر الخلايا في تكوين الكيس و RCC.143،144 Downregulation of Salvador homolog -1 (SAV1 ) ، أحد مكونات مسار Hippo ، بسبب فقدان رقم النسخ ، يشارك في التسبب في الإصابة بـ ccRCC عالي الجودة من خلال تنظيم تكاثر خلايا RCC من خلال إشارات Hippo-YAP1 بالإضافة إلى فقدان الكروموسوم 22 ، الذي يحتوي على الورم الجينات الكابحة NF2 (ترميز منظم مسار Hippo ، SAV1) 72 و SMARCB1 (ترميز بروتين لمحول تعديل الكروماتين / معقد السكروز غير القابل للتخمر) ، مرتبطة بـ pRCC المتقطع. 146 أخيرًا ، كشف تحليل أطلس جينوم السرطان لـ pRCC عن ارتفاع عدد الطفرات في كل من الأورام من النوع 1 والنوع 2 التي تنطوي على مسار إشارات فرس النهر (2.8 بالمائة و 10.0 بالمائة ، على التوالي) .72 يتسبب الحذف المستهدف لـ SAV1 في الخلايا الظهارية الأنبوبية في إزاحة YAP1 النووية ، مما يدل على عدم نشاط Hippo pat hway.147 علاوة على ذلك ، أظهرت فئران SAV 1- الضربة القاضية (SAV1flfl / flfl) شذوذًا مورفولوجيًا في الأنابيب الكلوية ، مثل النوى الكبيرة غير المنتظمة ، والخلوية المتزايدة ، والظهارة متعددة الطبقات ، وتكوين الأكياس الكلوية.

مسار عامل نمو الخلايا الكبدية المتقدّمة.

ارتبط الحمل الزائد للحديد بالتسرطن في البشر .41 في الفئران ، يتسبب الإعطاء المتكرر للحديد في إطلاق أنواع الأكسجين التفاعلية داخل الخلايا (أي تفاعل فنتون) في الأنابيب الكلوية القريبة ، مما يؤدي في النهاية إلى ارتفاع معدل الإصابة بسرطان الخلايا الكلوية. قدمت تعديلات جينية واسعة النطاق ، و 2 من أكثر المواقع التي تم تغييرها تتوافق مع تضخيم MET وحذف CDKN2a / 2b.

إعادة عرض الكروماتين.

ترتبط الانحرافات في بروتينات إعادة تشكيل الكروماتين بالأمراض البشرية ، بما في ذلك السرطان .149،150 يتم تنشيط مسارات إعادة تشكيل الكروماتين بعد تلف الحمض النووي ، والاستجابة للإصابة ، والاستجابة للمواد المسرطنة ، بما في ذلك التدخين. (PBRM1) ، والبروتين 2 الذي يحتوي على المجال SET (SETD2) ، والبروتين المرتبط بـ BRCA -1 (BAP1) أو في SMARCB1. 151152 تم الإبلاغ أيضًا عن فقدان CDKN2A بسبب الطفرة أو الحذف أو فرط الميثيل المحفز وطفرة TP53 في ccRCC.

دعوة لدور جديد لأطباء الكلى في رعاية سرطان الكلى

تعد الإصابة التي تنطوي على تلف الحمض النووي محركًا معروفًا للتحول الخبيث للخلايا المتكاثرة .3 هذا المفهوم مشتق من ابيضاض الدم المرتبط بالإشعاع ويترجم إلى أورام صلبة ناشئة عن الخلايا الجذعية / السلفية المقيمة بالأنسجة طويلة العمر. للأشكال غير المندلية منسرطان الكلى.153 مرض فقر الدم المنجليسرطان الكلىهو مثال نموذجي لكيفية التكرار الإقفاريإصابة في الكلىيمكن أن يسبب سرطان الكلى في المنطقة المصابة منالكلى.52-54 تظهر الدراسات الوبائية والتجريبية الآن الشيء نفسه بالنسبة لمجموعة أوسع من سرطانات الكلى ، وتقترح حالة مفترضة سابقة للسرطان ، في الوقت الذي يتم فيه مناقشة الاستراتيجيات الجديدة لفحص سرطان الكلى. انتشار على الرغم من ارتفاع معدل انتشار مرضى CKD / AKI؟ أولاً ، غالبًا ما لا يتم اكتشاف الأشكال الحميدة / المبكرة من أورام الكلى لأنها تظهر في المرضى الأكبر سنًا وتستغرق وقتًا لتتطور إلى أشكال خبيثة. كمثال مهم ، تشير دراسات تشريح الجثة إلى أن الأورام الغدية الحليمية شائعة ، حيث يتراوح انتشارها من 5 في المائة إلى 10 في المائة قبل سن 40 عامًا وترتفع إلى ما يقرب من 40 في المائة فوق سن 70 عامًا .155 بالإضافة إلى ذلك ، الانتقال من تمثل الأورام الحميدة إلى الخبيثة عملية متعددة الضربات تتطلب عوامل بيئية أو وراثية إضافية إلى جانب CKD / AKI لتتطور بشكل كامل .25 أخيرًا ، يكون عمر مرضى AKI و CKD أقصر ، 156 ، خاصة عندما يرتبطون بالسمنة ومرض السكري. لا يؤدي علاج مرض الكلى المزمن باستخدام حاصرات نظام الرينين - أنجيوتنسين إلى تأخير تقدم مرض الكلى المزمن فحسب ، بل يقلل أيضًا من حدوث سرطان الكلى المزمن ، 157 مما يوفر دليلًا على مفهوم أن علاج إصابة الكلى قد يكون أسلوبًا فعالًا لمنع تطور أورام الكلى.

حاليا ، إشراك أطباء الكلى في إدارة المرضى الذين يعانون منسرطان الكلىغالبًا ما يقتصر على علاج CKD بعد الجراحة ، وعند الحاجة ، العلاج باستبدال الكلى. ومع ذلك ، فإن مفهوم الإصابة بسرطان الكلى ينطوي على فرص جديدة لأطباء الكلى للوقاية منهاسرطان الكلىولتحسين نتائج مرضى سرطان الكلى.

جنبا إلى جنب مع أطباء الرعاية الأولية ، قد يزيد عدد أطباء الكلىالوعي بأمراض الكلىفي المجتمع ، تحسين التحكم في ضغط الدم ، وتعزيز التثقيف حول نمط الحياة الصحي ، وتسهيل تجنب أو الاستخدام الصحيح للأدوية السامة للكلية (الوقاية الأولية).

قد يشارك أطباء الكلى في تحديد هؤلاء المرضى المعرضين للخطر والذين سيستفيدون أكثر من المستهدفسرطان الكلىبرامج الفرز.

يمكن لأطباء الكلى المساهمة في الحدإصابة في الكلىوبمجرد حدوثه ، قدم علاجًا مباشرًا (على سبيل المثال ، عن طريق تحديد الدواء المسبب ووقف التعرض للإصابة السامة الحادة أو اكتشاف ومعالجة الحالات تحت الحادة والمزمنة.إصابة في الكلىأبكر وقت ممكن). قد يتطلب ذلك أولاً زيادة الوعي لدى صانعي القرار ، لضمان إحالة المرضى إلى أطباء الكلى في وقت مبكر في مرحلة تشوهات المسالك البولية وليس فقط مرة واحدة تم الوصول إلى المرحلة الثالثة أو الرابعة من مرض الكلى المزمن ، وهو ما فات الأوان للحد من تأثيرإصابة في الكلىعلى تكوين السرطان.

قد يأخذ أطباء الكلى دورًا مركزيًا في الوقاية الثانوية منإصابة في الكلىللحد من نمو الورم من خلال توفير رعاية مُحسَّنة لمرض الكلى المزمن ، وتقليل عوامل خطر الإصابة بمرض الكلى المزمن ، والحد من إجهاد التمثيل الغذائي إلى النيفرونات المتبقية ، وفي النهاية من خلال التفكير في فحص الورم من خلال فحوصات دورية بالموجات فوق الصوتية للمرضى المعرضين لخطر أكبر.

يمكن لأطباء الكلى العمل جنبًا إلى جنب مع أطباء المسالك البولية وأطباء الأورام لتقليل تأثير العلاج الجراحي والطبيإصابة في الكلى، مما يقلل من خطر تكرار الورم "إصابة في الكلىلسرطان الكلى "كمفهوم جديد قد يعرّف سرطان الكلى على أنه نتيجة جديدة طويلة المدى لـ AKI و CKD ، وزيادة الاهتمام بالوقايةإصابة في الكلىفي المرضى الذين يعانون منسرطان الكلى، وإنشاء دور جديد لأطباء الكلى في إدارة مرضىسرطان الكلى.

تحسين وظيفة الكلى

المراجع

1. Kiwerska K ، Szyfter K. إصلاح الحمض النووي في بدء السرطان ، وتطوره ، والعلاج - سيف ذو حدين. J أبل جينيت. 2019 ؛ 60: 329-334.

2. Tomasetti C ، Vogelstein B. مسببات السرطان: يمكن تفسير التباين في مخاطر الإصابة بالسرطان بين الأنسجة من خلال عدد انقسامات الخلايا الجذعية. علوم. 2015 ؛ 347: 78-81.

3. باسو AK. تلف الحمض النووي والطفرات والسرطان. علوم Int J Mol. 2018 ؛ 19: 970.

4. Greuter T ، Vavricka S ، König AO ، وآخرون. الأورام الخبيثة في مرض الأمعاء. الهضم. 2020 ؛ 101 (ملحق 1): 136-145.

5. ليبفيرت مهاجم ، ويزغا ري. العلاقات الطولية بين معدلات الوفيات بسرطان الرئة والتدخين وجودة الهواء المحيط: مراجعة وتحليل شاملان. كريت القس توكسيكول. 2019 ؛ 49: 790-818.

6. Vannella L و Lahner E و Osborn J وآخرون. مراجعة منهجية: حدوث سرطان المعدة في فقر الدم الخبيث. هناك فارماكول الغذاء. 2013 ؛ 37: 375-382.

7. Sangiovanni A ، Prati GM ، Fasani P ، et al. التاريخ الطبيعي لتليف الكبد المعوض بسبب فيروس التهاب الكبد C: دراسة جماعية لمدة 17- عام على 214 مريضًا. أمراض الكبد. 2006 ؛ 43: 1303-1310.

8. Na SY ، Sung JY ، Chang JH ، وآخرون. مزمنمرض كلويفي مرضى السرطان: مؤشر مستقل للوفيات الخاصة بالسرطان. أنا J نفرول. 2011 ؛ 33: 121-130.

9. كريستيانسن سي إف ، جوهانسن إم بي ، لانجبرج دبليو جيه ، إت آل. الإصابة الحادةإصابة في الكلىفي مرضى السرطان: دراسة أترابية سكانية دنماركية. Eur J Intern Med. 2011 ؛ 22: 399-406.

10. Kitchlu A و McArthur E و Amir E et al. بَصِيرإصابة في الكلىفي المرضى الذين يتلقون علاجًا منهجيًا للسرطان: دراسة أترابية سكانية. معهد السرطان ناتل ي. 2019 ؛ 111: 727-736.

11. Kim WH ، Shin KW ، Ji SH ، وآخرون. ارتباط قوي بين الحادةإصابة في الكلىبعد استئصال الكلية الجذري ووظيفة الكلى على المدى الطويل. J كلين ميد. 2020 ؛ 9: 619.

12. Klarenbach S ، Moore RB ، Chapman DW ، وآخرون. النتائج الكلوية السلبية في الأشخاص الذين يخضعون لاستئصال الكلى لأورام الكلى: تحليل قائم على السكان. يورو أورول. 2011 ؛ 59: 333-339.

13. Hung PH ، Tsai HB ، Hung KY ، et al. زيادة خطر الإصابة بمرض الكلى في نهاية المرحلة في المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الكلوية: دراسة متابعة على مستوى الدولة لمدة 12- سنة. الطب (بالتيمور). 2014 ؛ 93: e52.

14. Cho A و Lee JE و Kwon GY وآخرون. بعد الجراحة الحادةإصابة في الكلىفي المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الكلوية هو عامل خطر قوي لظهور جديد مزمنمرض كلويبعد استئصال الكلية الجذري. زراعة الكلى. 2011 ؛ 26: 3496-3501.

15. صن إم ، بيانكي إم ، هانسن جي ، وآخرون. مزمنمرض كلويبعد استئصال الكلية في المرضى الذين يعانون من كتل كلوية صغيرة: تحليل الملاحظة بأثر رجعي. يورو أورول. 2012 ؛ 62: 696-703.

16. Erman M ، Benelli M ، Basaran M ، et al. سرطان الخلايا الكلوية: نظرة عامة على المشهد العلاجي الحالي. القس الخبير أنتيكانسر هناك. 2016 ؛ 16: 955-968.

17. Porta C ، Cosmai L ، Leibovich BC ، وآخرون. العلاج المساعدسرطان الكلى: نظرة متعددة التخصصات. نات ريف نفرول. 2019 ؛ 15: 423-433.

18. Weng PH ، Hung KY ، Huang HL ، et al. الوفيات الناجمة عن السرطان في الحالات المزمنةمرض كلوي: متابعة طولية لمجموعة كبيرة. كلين J آم سوك نيفرول. 2011 ؛ 6: 1121-1128.

19. كريستنسون أ ، سافاج سي ، سجوبيرج دد ، وآخرون. رابطة السرطان مع اختلال وظائف الكلى المعتدلة عند خط الأساس في مجموعة كبيرة تمثيلية قائمة على السكان متبوعة لمدة تصل إلى 30 عامًا. Int ياء السرطان. 2013 ؛ 133: 1452–1458.

20. Lowrance WT ، Ordonez J ، Udaltsova N ، et al. CKD وخطر الإصابة بسرطان الحوادث. J آم سوك نفرول. 2014 ؛ 25: 2327-2334.

21. ستيوارت JH ، Buccianti G ، Agodoa L ، وآخرون. سرطاناتالكلىوالمسالك البولية في مرضى غسيل الكلى لمرض الكلى في نهاية المرحلة: تحليل البيانات من الولايات المتحدة وأوروبا وأستراليا ونيوزيلندا. J آم سوك نفرول. 2003 ؛ 14: 197-207.

22. Denton MD، Magee CC، Ovuworie C، et al. انتشار سرطان الخلايا الكلوية في مرضى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة قبل الزرع: تحليل مرضي.الكلىكثافة العمليات 2002 ؛ 61: 2201-2209.

23. يانيك إيل ، كلارك كاليفورنيا ، سنايدر جي ، وآخرون. الاختلاف في حدوث السرطان بين المرضى الذين يعانون من الداء الكلوي بمراحله الأخيرةالكلىفترات وظيفية وغير وظيفية. J آم سوك نفرول. 2016 ؛ 27: 1495-1504.

24. كرامي س ، يانيك إل ، مور لي ، وآخرون. خطر الإصابة بسرطان الخلايا الكلوية بينالكلىمتلقي الزرع في الولايات المتحدة. أنا زرع الأعضاء. 2016 ؛ 16: 3479–3489.

25. إقران AJ ، أنتونيلي جي ، أنجيلوتي مل ، وآخرون. بَصِيرإصابة في الكلىيعزز تطور الورم الحميد للخلايا الكلوية الحليمي والسرطان من الخلايا السلفية الكلوية. Sci Transl Med. 2020 ؛ 12: eaaw6003.

26. Renehan AG ، Tyson M ، Egger M ، et al. مؤشر كتلة الجسم ومعدل الإصابة بالسرطان: مراجعة منهجية وتحليل تلوي لدراسات الملاحظة المستقبلية. لانسيت. 2008 ؛ 371: 569-578.

27. Johansson M و Carreras-Torres R و Scelo G وآخرون. تأثير العوامل المرتبطة بالسمنة في مسببات سرطان الخلايا الكلوية - دراسة عشوائية مندلية. بلوس ميد. 2019 ؛ 16: e1002724.

28. Liu X، Sun Q، Hou H، et al. العلاقة بين مؤشر كتلة الجسم وسرطان الكلىالمخاطر: تحليل تلوي محدث للاستجابة للجرعة وفقًا لإرشادات PRISMA. الطب (بالتيمور). 2018 ؛ 97: e12860.

29. Macleod LC ، Hotaling JM ، Wright JL ، et al. عوامل الخطر لسرطان الخلايا الكلوية في دراسة VITAL. J أورول. 2013 ؛ 190: 1657-1661.

30. Adams KF ، Leitzmann MF ، Albanes D ، et al. حجم الجسم وحدوث سرطان الخلايا الكلوية في دراسة جماعية أمريكية كبيرة. أنا J Epidemiol. 2008 ؛ 168: 268-277.

31. لارسون ، وولك أسرطان الكلى: تحليل تلوي لدراسات الأتراب. السكري. 2011 ؛ 54: 1013-1018.

32. Hidayat K، Du X، Zou SY، et al. ضغط الدم وسرطان الكلىالمخاطر: التحليل التلوي للدراسات المستقبلية. J هيبرتنس. 2017 ؛ 35: 1333-1344.

33. Kim CS ، و Han KD ، و Choi HS ، وآخرون. رابطة ارتفاع ضغط الدم وضغط الدم معسرطان الكلىالخطر: دراسة أترابية سكانية على الصعيد الوطني. ارتفاع ضغط الدم. 2020 ؛ 75: 1439-1446.

34. Weikert S ، Boeing H ، Pischon T ، وآخرون. ضغط الدم وخطر الإصابة بسرطان الخلايا الكلوية في التحقيق الأوروبي المرتقب في السرطان والتغذية. أنا J Epidemiol. 2008 ؛ 167: 438-446.

35- Gago-Dominguez M و Yuan JM و Castelao JE وآخرون. الاستخدام المنتظم للمسكنات هو عامل خطر لسرطان الخلايا الكلوية. Br J السرطان. 1999 ؛ 81: 542-548.

36. يون سي ، يانغ إتش إس ، جيون الأول وآخرون. استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ومخاطر الإصابة بالسرطان: التحليل التلوي للدراسات القائمة على الملاحظة. كمج. 2011 ؛ 183: E1073– E1084.

37. Grossman E ، Messerli FH ، Goldbourt U. هل يزيد العلاج المدر للبول من خطر الإصابة بسرطان الخلايا الكلوية؟ أنا J Cardiol. 1999 ؛ 83: 1090-1093.

38. Colt JS ، Hofmann JN ، Schwartz K ، et al. استخدام الأدوية الخافضة للضغط وخطر الإصابة بسرطان الخلايا الكلوية. السيطرة على أسباب السرطان. 2017 ؛ 28: 289-297.

39. زيدان إم ، ستاكر إف ، ستينجل بي ، وآخرون. زيادة خطر الإصابة بأورام الكلى الصلبة في المرضى المعالجين بالليثيوم.الكلىكثافة العمليات 2014 ؛ 86: 184–190.

40. Cumberbatch MG، Rota M، Catto JW، et al. دور دخان التبغ في المثانة والكلىالتسرطن: مقارنة بين التعرض والتحليل التلوي لمخاطر الإصابة والوفاة. يورو أورول. 2016 ؛ 70: 458-466.

41. Boffetta P ، Fontana L ، Stewart P ، et al. التعرض المهني للزرنيخ والكادميوم والكروم والرصاص والنيكل وسرطان الخلايا الكلوية: دراسة حالة وضبط من وسط وشرق أوروبا. احتل البيئة ميد. 2011 ؛ 68: 723-728.

42. Song J ، Luo H ، Yin X ، وآخرون. العلاقة بين التعرض للكادميوم ومخاطر الإصابة بسرطان الكلى: التحليل التلوي للدراسات القائمة على الملاحظة. مندوب علوم .2015؛ 5: 17976.

43. مصطفى م.ج. ، Cherry N. الزرنيخ في مياه الشرب وسرطانات الكلى في المناطق الريفية في بنغلاديش. احتل البيئة ميد. 2013 ؛ 70: 768-773.

44. Carriazo S، Vanessa Perez-Gomez M، Ortiz A. Hypertensive nephropathy: حاجز رئيسي يعيق تقدم طب الكلى الدقيق. كلينالكلى J. 2020;13:504–509.

45. مولاي س. ر ، لينكرمان أ ، أندرس هج. necroin armation فيمرض كلوي. J آم سوك نفرول. 2016 ؛ 27: 27-39.

46. ​​Romagnani P ، Remuzzi G ، Glassock R ، وآخرون. مزمنمرض كلوي. نات ريف ديس برايمرز. 2017 ؛ 3: 17088.

47. Polascik TJ، Bostwick DG، Cairns P. جراحة المسالك البولية. 2002 ؛ 60: 941-946.

48. Ambrosiani L، Pisanu C، Deidda A، et al. أورام الغدة الدرقية والكلى في المرضى الذين عولجوا بالليثيوم على المدى الطويل: سلسلة حالات من عيادة الليثيوم ، ومراجعة الأدبيات وتقارير التيقظ الدوائي الدولية. Int J ثنائي القطب Disord. 2018 ؛ 6:17.

49. Rookmaaker MB ، van Gerven HA ، Goldschmeding R ، et al. الأورام الكلوية الصلبة من أصل مجاري التجميع في المرضى الخاضعين للعلاج بالليثيوم المزمن. كلينالكلىJ. 2012;5:412–415.

50. كريستنسن بي إم ، كيم واي إتش ، كوون تي إتش وآخرون. يؤدي علاج الليثيوم إلى تكاثر ملحوظ للخلايا الرئيسية بشكل أساسي في الفئرانالكلىقناة تجميع النخاع الداخلي. أنا J Physiol الكلوي Physiol. 2006 ؛ 291: F39 - F48.

51.DAVIS CJ JR ، Mosto -fk ، Sesterhenn IA. سرطان النخاع الكلوي: اعتلال الكلية المنجلي السابع. آم J سورج باثول. 1995 ؛ 19: 1-11.

52. Naik RP، Derebail VK. طيف اعتلال الكلية المرتبط بالهيموغلوبين المنجلي: من مرض فقر الدم المنجلي إلى سمة المنجل. القس الخبير هيماتول. 2017 ؛ 10: 1087-1094.

53. Nath KA، Hebbel RP. مرض فقر الدم المنجلي: المظاهر والآليات الكلوية. نات ريف نفرول. 2015 ؛ 11: 161 - 171.

54. Nnaji UM، Ogoke CC، Okafor HU، et al. اعتلال الكلية المنجلي والعوامل المرتبطة به بين الأطفال الذين يعانون من فقر الدم المنجلي. إنت ياء بيدياتر. 2020 ؛ 2020: 1286432.

55. صور التشريح المرضي بقلم Bonert، M. 2011. AvailableNephron. تم الوصول إليه في 15 أكتوبر 2020.

56. Busset C ، Vijgen S ، Lhermitte B ، Pu Y. تقرير حالة عن بذر سرطان الخلايا الكلوية الحليمي على طول مسار الخزعة عن طريق الجلد. افتح J Pathol. 2018 ؛ 8: 139-146.

57. عثمان E. Chromophobe سرطان الخلايا الكلوية من مجموعة دراسة الشرائح. متاح على: https: // www. able ickr.com/photos/euthman/4669534681/. تم الوصول إليه في 15 أكتوبر 2020.

58 غرونفيلد جي بي ، روسير بي سي. إعادة النظر في السمية الكلوية بالليثيوم. نات ريف نفرول. 2009 ؛ 5: 270-276.

59. Majumder S ، Crabtree JS ، Golde TE ، وآخرون. استهداف الشق في علم الأورام: الطريق إلى الأمام. نات ريف ديسكوف المخدرات. 2021 ؛ 20: 125–144.

60. Mukherjee M ، deRiso J ، Otterpohl K ، et al. الشق الداخلي المنشأ في البالغينالكلىيحافظ على أنواع الخلايا الظهارية الخاصة بالقطعة للأنابيب البعيدة وقنوات التجميع لضمان التوازن المائي. J آم سوك نفرول. 2019 ؛ 30: 110-126.

61. Pottegard A، Hallas J، Jensen BL، et al. استخدام الليثيوم على المدى الطويل وخطر الإصابة بسرطان الكلى والمسالك البولية العلوية. J آم سوك نفرول. 2016 ؛ 27: 249-255.

62. Tickoo SK ، Reuter VE ، Amin MB ، وآخرون. الالتقام الكلوي: دراسة مورفولوجية لأربعة عشر حالة. آم J سورج باثول. 1999 ؛ 23: 1094-1101.

63. برينان ك ، ميتزنر تي جيه ، كاو سي إس ، وآخرون. تطوير توقيع تشخيصي قائم على مثيلة الحمض النووي للتمييز بين ورم الخلايا السرطانية الحميد وسرطان الخلايا الكلوية. JCO بريسيس أونكول. 2020 ؛ 4. PO 20. 00015.

64. Lindgren D ، Eriksson P ، Krawczyk K ، et al. برامج الجينات من نوع الخلية الخاصة بالنيفرون البشري الطبيعيالكلىأنواع السرطان الفرعية. مندوب الخلية .2017 ؛ 20: 1476-1489.

65. Taylor SM، Parobek CM، Fairhurst RM. اعتلالات الهيموغلوبين وعلم الأوبئة السريرية للملاريا: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. لانسيت تصيب ديس. 2012 ؛ 12: 457-468.

66. Naik RP ، Irvin MR ، Judd S ، et al. سمة الخلايا المنجلية وخطر الداء الكلوي بمراحله الأخيرة في السود. J آم سوك نفرول. 2017 ؛ 28: 2180-2187.

67. Bodas P ، Huang A ، O'Riordan MA ، وآخرون. انتشار ارتفاع ضغط الدم بشكل غير طبيعيالكلىوظيفة في الأطفال المصابين بمرض الخلايا المنجلية - مراجعة مقطعية. نيفرول BMC. 2013 ؛ 14: 237.

68.مساويل ب، تنير إن إم، ووكر سي إل. نموذج يربط بين اعتلال الهيموجلوبين المنجلي وفقدان SMARCB1 في سرطان النخاع الكلوي. كلين كانسر ريس. 2018 ؛ 24: 2044-2049.

69.بيرازيلا إم إيه ، درييسر آر ، روزنر إم إتش. سرطان الخلايا الكلوية لأخصائي أمراض الكلى.الكلىكثافة العمليات 2018 ؛ 94: 471-483.

70. Findeis-Hosey JJ، McMahon KQ، Findeis SK. مرض فون هيبل لينداو. J بيدياتر جينيه. 2016 ؛ 5: 116-123.

71. Kaelin WG Jr. الأساس الجزيئي لمتلازمة السرطان الوراثية VHL. سرطان Nat Rev. 2002 ؛ 2: 673-682.

72 لينهان WM، Ricketts CJ. أطلس جينوم السرطان لسرطان الخلايا الكلوية: النتائج والآثار السريرية. نات ريف أورول. 2019 ؛ 16: 539-552.

73. Inoue H، Nonomura N، Kojima Y، et al. الطفرات الجسدية لجين مرض فون هيبل لينداو في سرطانات الكلى التي تحدث في المرضى الذين يعانون من غسيل الكلى على المدى الطويل. زراعة الكلى. 2007 ؛ 22: 2052-2055.

74. Fiseha T ، Tamir Z. الواسمات البولية للإصابة الأنبوبية في اعتلال الكلية السكري المبكر. إنت ياء نفرول. 2016 ؛ 2016: 4647685.

75. Shu S، Wang Y، Zheng M، et al. العوامل المحفزة بنقص الأكسجة فيإصابة في الكلىوالإصلاح. الخلايا. 2019 ؛ 8: 207.

76. جرانثام جي. الممارسة السريرية: تعدد الكيسات الصبغية السائدةمرض كلوي. إن إنجل جي ميد. 2008 ؛ 359: 1477-1485.

77. Sun K، Xu D، Mei C. العلاقة بين تعدد الكيسات الجسدية السائدةمرض كلويوالسرطان. إنت Urol Nephrol. 2019 ؛ 51: 93-100.

78. Orskov B، Sørensen VR، Feldt-Rasmussen B، et al. التغييرات في أسباب الوفاة وخطر الإصابة بالسرطان لدى المرضى الدنماركيين الذين يعانون من تعدد الكيسات الصبغي الجسدي السائدمرض كلويوأمراض الكلى في نهاية المرحلة. زراعة الكلى. 2011 ؛ 27: 1607-1613.

79. Schrem H ، Schneider V ، Kurok M ، et al. عوامل خطر الإصابة بالسرطان لمتلقي ما قبل الزرع المستقل بعد ذلكالكلىالزرع وفائدة تحليل G-chart للتحكم في العملية السريرية. بلوس واحد. 2016 ؛ 11: e0158732.

80. Cachat F ، Renella R. خطر الإصابة بالسرطان لدى مرضى تعدد الكيساتمرض كلوي. لانسيت أونكول. 2016 ؛ 17: e474.

81. Yu TM ، و Chuang YW ، و Yu MC ، وآخرون. خطر الاصابة بالسرطان في المرضى الذين يعانون من تكيسات متعددةمرض كلوي: تحليل مطابق لدرجة الميل لدراسة أترابية سكانية على مستوى الدولة. لانسيت أونكول. 2016 ؛ 17: 1419-1425.

82. Chen YB، Tickoo SK. طيف الآفات الكيسية الورمية والأورامالكلى. قوس باثول لاب ميد. 2012 ؛ 136: 400-409.

83. Keith DS، Torres VE، King BF، et al. سرطان الخلايا الكلوية في تعدد الكيسات الصبغي الجسدي السائدمرض كلوي. J آم سوك نفرول. 1994 ؛ 4: 1661 - 1669.

84. Idowu J ، Home T ، Patel N ، et al. تنظيم شاذ لمسار إشارات Notch3 في تكيس متعددمرض كلوي. مندوب علوم .2018 ؛ 8: 3340.

85. شارما س ، سيرين واي ، سوستاك ك. قصة نوتش ومزمنةمرض كلوي. العملة الرئيسية Opin Nephrol Hypertens. 2011 ؛ 20: 56-61.

86. Tanaka S و Tanaka T و Nangaku M.مرض كلوي. رن استبدال ثير. 2016 ؛ 2:25.

87. Ma MKM، Yung S، Chan TM. تثبيط mTOR وأمراض الكلىالزرع. 2018 ؛ 102: S32 - S40.

88. Wetmore JB، Calvet JP، Yu AS، et al. تكيسمرض كلويوالسرطان بعد زرع الكلى. J آم سوك نفرول. 2014 ؛ 25: 2335 - 2341.

89. Henske EP ، Jozwiak S ، Kingswood JC ، وآخرون. معقد التصلب الحدبي. Nat Rev Dis Primers. 2016 ؛ 2: 16035.

90. لام HC ، سيروكي بج ، هينسكي إب. أمراض الكلى في مرض التصلب الدرني المركب: التسبب والعلاج. نات ريف نفرول. 2018 ؛ 14: 704-716.

91. Yang P، Cornejo KM، Sadow PM، et al. سرطان الخلايا الكلوية في مجمع التصلب الحدبي. آم J سورج باثول. 2014 ؛ 38: 895-909.

92. Giannikou K، Malinowska IA، Pugh TJ، et al. يحدد التسلسل الكامل للإكسوم فقدان TSC1 / TSC2 biallelic باعتباره الحدث الدافع الأساسي والكافي لتطور ورم وعائي وعائي كلوي. بلوس جينيت. 2016 ؛ 12: e1006242.

93. Tyburczy ME ، Jozwiak S ، Malinowska IA ، et al. وابل من الأحداث الضربة الثانية كسبب لسرطان الخلايا الكلوية متعدد البؤر في مجمع التصلب الحدبي. همهمة مول جينيه. 2015 ؛ 24: 1836-1842.

94. Shah A، Lal P، Torrens E، et al. مكتسب الكيسيالكلىيؤوي سرطان الخلايا الكلوية المرتبط بالأمراض (ACKD-RCC) طفرات متكررة في جينات KMT2C و TSC2. آم J سورج باثول. 2020 ؛ 44: 1479-1486.

95. Kingswood JC، Bissler JJ، Budde K et al. مراجعة المبادئ التوجيهية للتصلب الحدبي الكلوي من مؤتمر الإجماع لعام 2012: البيانات الحالية والدراسة المستقبلية. نفرون. 2016 ؛ 134: 51-58.

96. Rouviere O ، Nivet H ، Grenier N ، et al.الكلىالضرر الناجم عن مرض التصلب الجلدي المعقد: توصيات الإدارة. التصوير التشخيصي. 2013 ؛ 94: 225-237.

97. Rakowski SK ، Winterkorn EB ، Paul E ، et al. المظاهر الكلوية لمرض التصلب الحدبي المركب: الوقوع والتشخيص والعوامل التنبؤية.الكلىكثافة العمليات 2006 ؛ 70: 1777-1782.

98. Pleniceanu O ، Omer D ، Azaria E ، et al. يعتبر تثبيط mTORC1 علاجًا فعالًا للورم الشحمي الوعائي الكلوي المتقطع.الكلىمندوب دولي .2018 ؛ 3: 155-159.

99. Kingswood JC، Belousova E، Benedik MP، et al. المظاهر الكلوية لمجمع التصلب الحدبي: النتائج الرئيسية من التحليل النهائي لدراسة TOSCA التي تركز بشكل رئيسي على ورم وعائي وعائي كلوي. الجبهة Neurol. 2020 ؛ 11: 972.

100. شميدت إل ، دوه إف إم ، تشين إف ، وآخرون. طفرات السلالة الجرثومية والجسدية في مجال التيروزين كيناز في الجين الورمي الأولي لـ MET في سرطان الكلى الحليمي. نات جينيه. 1997 ؛ 16: 68-73.

101 لينهان وم ، وسبيلمان بي تي ، وريكيتس سي جيه ، وآخرون. التوصيف الجزيئي الشامل لسرطان الخلايا الكلوية الحليمي. إن إنجل جي ميد. 2016 ؛ 374: 135 - 145.

102. Gui Y ، Lu Q ، Gu M ، et al. يحمي محور الخلايا الليفية mTOR / PPARgamma / HGF من موت الخلايا الأنبوبية والحادةإصابة في الكلى. موت الخلية يختلف. 2019 ؛ 26: 2774-2789.

103. Cho JH ، Patel B ، Bonala S ، et al. يقوم Notch بمعاملات Rheb للحفاظ على تعدد القدرات للخلايا الخالية من TSC. نات كومون. 2017 ؛ 8: 1848.

104 ـ جونكالفيس AF ، أدليسيك إم ، براندت إس وآخرون. دليل على ورم وعائي وعائي كلوي الخلايا الجذعية الورمية الناشئة من الخلايا الظهارية الكلوية. نات كومون. 2017 ؛ 8: 1466.

105. Young MD ، Mitchell TJ ، Vieira Braga FA ، et al. النسخ أحادية الخلية من الإنسانالكلىالكشف عن الهوية الخلوية لأورام الكلى. علوم. 2018 ؛ 361: 594-599.

106 ميشيما أ ، ياماشيتا إس ، نوجيما واي. التعرف على الخلايا الأنبوبية الشبيهة بالسلف الكلوي التي تشارك في عمليات تجديدالكلى. J آم سوك نفرول. 2003 ؛ 14: 3138-3146.

107. Smeets B ، Kuppe C ، Sicking EM ، وآخرون. تشارك الخلايا الظهارية الجدارية في تكوين الآفات المتصلبة في التصلب الكبيبي القطاعي البؤري. J آم سوك نفرول. 2011 ؛ 22: 1262-1274.

108- أنجلوتي مل ، رونكوني إي ، باليريني إل وآخرون. توصيف السلالات الكلوية الملتزمة بالنسب الأنبوبية وقدرتها على التجدد في الإصابة الأنبوبية الكلوية. الخلايا الجذعية. 2012 ؛ 30: 1714-1725.

109. Lasagni L ، Angelotti ML ، Ronconi E ، et al. يُحدِّد تجديد خلايا بودوسيت المدفوع بأسلاف كلوية هجوع المرض الكبيبي ويمكن تحسينه دوائيًا. مندوب الخلايا الجذعية .2015 ؛ 5: 248-263.

110. El-Dahr SS، Li Y، Liu J، et al. p63 تعتبر خلايا طرف برعم الحالب من أسلاف الخلايا المقحمة. انسايت JCI. 2017 ؛ 2: e89996.

111. Lazzeri E ، Angelotti ML ، Paired A ، وآخرون. تضخم الخلايا الأنبوبية المرتبط بالدورة الداخلية وتكاثر السلف يستعيدان وظائف الكلى بعد الحادةإصابة في الكلى. نات كومون. 2018 ؛ 9: 1344.

112- ليندغرين دي ، بوستروم أيه كيه ، نيلسون ك وآخرون. عزل وتوصيف الخلايا الشبيهة بالسلف من الأنابيب الدانية الكلوية البشرية. أنا J باتول. 2011 ؛ 178: 828-837.

113 سابرينا C ، Netti GS ، Mazzinghi B ، وآخرون. عزل وتوصيف الخلايا السلفية متعددة القدرات من كبسولة بومان للإنسان البالغالكلى. J آم سوك نفرول. 2006 ؛ 17: 2443-2456.

114- رومانياني ب. نحو تحديد "نظام المكونة للدم"؟ الخلايا الجذعية. 2009 ؛ 27: 2247-2253.

115 أزواج AJ و Melica ME و Molli A et al. الآليات الجزيئية لتنظيم السلف الكلوي: كم قطعة في اللغز؟ الخلايا. 2021 ؛ 10:59.

116- بونسنتر ج. اختزال وانتشار الخلايا الظهارية الباقية في الفشل الكلوي الحاد. J آم سوك نفرول. 2003 ؛ 14 (ملحق 1): S55-S61.

117 كوسابا تي ، لالي إم ، كارمان آر وآخرون. متمايزةالكلىتقوم الخلايا الظهارية بإصلاح النبيب القريب المصاب. بروك ناتل أكاد سسي أوس أ .2014 ؛ 111: 1527-1532.

118. Kang HM ، Huang S ، Reidy K ، et al. تلعب الخلايا السلفية الموجبة Sox 9- دورًا رئيسيًا في التجدد الظهاري للنبيبات الكلوية في الفئران. ممثل الخلية. 2016 ؛ 14: 861 - 871.

119. Rinkevich Y ، Montoro DT ، Contreras-Trujillo H ، وآخرون. يكشف التحليل النسيلي في الجسم الحي عن خصائص السلف المقيدة بالنسب في الثديياتالكلىالتطوير والصيانة والتجديد. ممثل الخلية .2014؛ 7: 1270-1283.

120. لازاني إل ، باليريني إل ، أنجيلوتي مل ، وآخرون. ينظم تنشيط الشق بشكل تفاضلي تكاثر السلالات الكلوية والتمايز تجاه سلالة الخلايا البودوسية في الاضطرابات الكبيبية. الخلايا الجذعية. 2010 ؛ 28: 1674-1685.

121. سالوستيو إف ، دي بنديكتيس إل ، كاستيلانو جي وآخرون. يلعب TLR2 دورًا في تنشيط الخلايا الجذعية / السلفية الكلوية البشرية. FASEB J. 2010 ؛ 24: 514-525.

122. Sotiriou D، Fuchs Y. مسألة حياة أو موت: بقاء الخلايا الجذعية في تجديد الأنسجة وتكوين الورم. نات ريف السرطان. 2018 ؛ 18: 187 - 201.

123. Franco I، Helgadottir HT، Moggio A، et al. يوفر تسلسل الجينوم الكامل للحمض النووي أطلسًا للطفرات الجسدية في الخلايا البشرية السليمة ويحدد نوعًا من الخلايا المعرضة للورم. جينوم بيول. 2019 ؛ 20: 285.

124.Roos WP، Thomas AD، Kaina B. تلف الحمض النووي والتوازن بين البقاء والموت في بيولوجيا السرطان. نات ريف السرطان. 2016 ؛ 16: 20-33.

125 Kim HS، Kim YJ، Seo YR. لمحة عامة عن المعادن الثقيلة المسببة للسرطان: آلية السمية الجزيئية والوقاية منها. ي السرطان السابق. 2015 ؛ 20: 232-240.

126.شابيل جي سي ، باين إل بي ، راثميل وك. نقص الأكسجة وتكوين الأوعية الدموية والتمثيل الغذائي في العوامل الوراثيةالكلىالسرطانات. ياء كلين إنفست. 2019 ؛ 129: 442-451.

127 ـ ويلش دبليو جيه. الأكسجين داخل الكلى وارتفاع ضغط الدم. كلين أكسب فارماكول فيسيول. 2006 ؛ 33: 1002-1005.

128 إيكاردت كو ، بيرنهاردت دبليو إم ، ويدمان إيه وآخرون. دور نقص الأكسجة في التسبب في أمراض الكلى.الكلىملحق دولي. 2005 ؛ (99): S46-S51.

129. Schietke RE ، Hackenbeck T ، Tran M ، et al. يتطلب تعبير ألفا الأنبوبي الكلوي -2 تثبيط VHL ويسبب التليف والكيسات. بلوس واحد. 2012 ؛ 7: e31034.

130.Sobczak P، Brodziak A، Khan MI وآخرون. اختيار النموذج الحيواني المناسب لأبحاث سرطان الكلى. ترجمة Oncol. 2020 ؛ 13: 100745.

131. Lehmann H ، Vicari D ، Wild PJ ، et al. يؤدي الحذف المشترك لـ Vhl و Kif3a إلى تسريع تكوين الكيس الكلوي. J آم سوك نفرول. 2015 ؛ 26: 2778-2788.

132- Patel V ، Li L ، Cobo-Stark P ، et al. بَصِيرإصابة في الكلىوتحفز قطبية الخلية المستوية الشاذة تكوين الكيس في الفئران التي تفتقر إلى الأهداب الكلوية. همهمة مول جينيه. 2008 ؛ 17: 1578-1590.

133- لابوتشكا د ، موسزكزوك ب ، كوكوا دبليو وآخرون. الآليات التي من خلالها يؤثر مرض السكري على تطور سرطان الخلايا الكلوية وعلاجه: مراجعة الأدبيات. إنت J مول ميد. 2016 ؛ 38: 1887 - 1894.

134 Anders HJ، Huber TB، Isermann B، et al. CKD في مرض السكري: السكريالكلىالمرض مقابل غير السكريالكلىمرض. نات ريف نفرول. 2018 ؛ 14: 361-377.

135 Guo H، German P، Bai S، et al. مسار PI3K / AKT وسرطان الخلايا الكلوية. J Genet Genomics. 2015 ؛ 42: 343–353.

136 ميسيل سي تي ، بورشيري سي ، ميتسياديس تا. الخلايا الجذعية السرطانية ، كو فاديس؟ مسار إشارات الشق في بدء الورم وتطوره. الخلايا. 2020 ؛ 9: 1879.

137 تشارنلي م ، لودفورد-مينتينج ، فام ك ، راسل سم. دور جديد لـ Notch في التحكم في القطبية وتقسيم الخلايا غير المتماثل للخلايا التائية النامية. ي خلية العلوم. 2019 ؛ 133: jcs235358.

138. Regan JL، Sourisseau T، Soady K et al. ينظم Aurora A kinase مصير الخلية الظهارية الثديية عن طريق تحديد اتجاه المغزل الانقسامي بطريقة تعتمد على الشق. ممثل الخلية .2013 ؛ 4: 110-123.

139. سوريندران ك ، سيلاسي إم ، ليابيس إتش وآخرون. يؤدي انخفاض إشارات الشق إلى الخراجات الكلوية والأورام الغدية الحليمية الدقيقة. J آم سوك نفرول. 2010 ؛ 21: 819-832.

140- Seeger-Nukpezah T و Geynisman DM و Nikonova AS وآخرون. السمات المميزة للسرطان: صلتها بإحداث تكيس متعدد الكيساتالكلىمرض. نات ريف نفرول. 2015 ؛ 11: 515-534.

141.Habig S ، Bartram MP ، Muller RU ، وآخرون. ينظم NPHP4 ، وهو بروتين مرتبط بالأهداب ، مسار فرس النهر بشكل سلبي. J خلية بيول. 2011 ؛ 193: 633-642.

142. Angora S ، Overstreet JM ، Falke LL ، et al. يؤدي تحرير مسار Hippo-TAZ أثناء الإصابة الكلوية إلى منح نمط ظاهري غير قادر على التكيف. FASEB J. 2018 ؛ 32: 2644-2657.

143- زايتسيفا واي واي ، فالنتينو دينار ، جولهاتي بي وآخرون. مثبطات mTOR في علاج السرطان. ليت السرطان. 2012 ؛ 319: 1-7.

144 واندر SA، Hennessy BT، Slingerland JM. مثبطات mTOR من الجيل التالي في علم الأورام السريري: كيف يُعلم تعقيد المسار الإستراتيجية العلاجية. ياء كلين إنفست. 2011 ؛ 121: 1231-1241.

145. ماتسورا ك ، ناكادا سي ، ماشيو إم ، وآخرون. يلعب التنظيم الناقص لـ SAV1 دورًا في التسبب في الإصابة بسرطان الخلايا الكلوية الصافية عالي الجودة. سرطان BMC. 2011 ؛ 11: 523.

146 لي S ، كاراس بيجاي ، هادلي سي سي ، وآخرون. دور فقدان Merlin / NF2 في بيولوجيا الورم السحائي. السرطان (بازل). 2019 ؛ 11: 1633-1646.

147. Kai T ، Tsukamoto Y ، Hijiya N ، et al.الكلى-الضربة القاضية الخاصة لـ Sav1 في الماوس تعزز الانتشار المفرط للظهارة الأنبوبية الكلوية من خلال قمع مسار فرس النهر. ي باتول. 2016 ؛ 239: 97-108.

148. Akatsuka S، Yamashita Y، Ohara H، et al. يلخص السرطان الناجم عن تفاعل فنتون في الفئران من النوع البري التغيرات الجينومية التي لوحظت في سرطان الإنسان. بلوس واحد. 2012 ؛ 7: e43403.

149.Nair SS ، Kumar R. إعادة تشكيل الكروماتين في السرطان: بوابة لتنظيم نسخ الجينات. مول Oncol. 2012 ؛ 6: 611-619.

150 ـ حسن علي حسن. علم الجينوم وعلم الوراثة لسرطان الخلايا الكلوية الصافية: مراجعة مصغرة. J ترجمة جينيت جينوم. 2018 ؛ 2:17.

151- لياو إل ، تيستا جونيور ، يانغ هـ. أدوار مُعاد تشكيل الكروماتين والنماذج اللاجينية فيالكلىسرطان. جينيه السرطان. 2015 ؛ 208: 206-214.

152- ريكيتس سي جيه ، دي كوباس إيه إيه ، فان إتش وآخرون. أطلس جينوم السرطان التوصيف الجزيئي الشامل لسرطان الخلايا الكلوية. ممثل الخلية .2018 ؛ 23: 313–326.e315.

153- أزواج AJ، Sisti A، Romagnani P. الخلايا الجذعية لسرطان الكلى: التوصيف والعلاجات المستهدفة. كثافة الخلايا الجذعية. 2016 ؛ 2016: 8342625.

154- أوشر سميث جي ، سيمونز آر كيه ، روسي إس إتش وآخرون. الأدلة الحالية على فحص سرطان الكلى. نات ريف أورول. 2020 ؛ 17: 637-642.

155. Eble JN، Togashi K، Pisani P. سرطان الخلايا الكلوية. في: Eble JN، Sauter G، Epstein JI، Sesterhenn IA، eds. تصنيف منظمة الصحة العالمية للأورام: علم الأمراض وعلم الوراثة لأورام الجهاز البولي والأعضاء التناسلية الذكرية. ليون ، فرنسا: IARC Press ؛ 2004: 110-123.

156. Hoste EA و Clermont G و Kersten A et al. معايير RIFLE للحادةإصابة في الكلىمرتبطة بوفيات المستشفى في المرضى ذوي الحالات الحرجة: تحليل الأتراب. العناية الحرجة. 2006 ؛ 10: R73.

157.Sobczuk P، Szczylik C، Porta C، et al. تحرير نظام رينين أنجيوتنسين كعامل خطر لسرطان الكلى. اونكول ليت. 2017 ؛ 14: 5059-5068.