قياس دور وتأثير التفاعلات الدوائية وإعادة الاستخدام في الاضطرابات العصبية التنكسية الجزء الثاني

3.2. الاستعداد الوراثي

الوراثة هي أحد العوامل الرئيسية التي تحدد بداية مرض ND. الأشكال العائلية من ND ترجع إلى طفرات جينية وتمثل 5-10٪ من ND. يمكن تصنيف الاستعداد الوراثي للفرد إلى نوعين (Pihlstrom et al., 2017).

هناك علاقة بين الوراثة والذاكرة، ولكن ليس كل الذاكرة يمكن أن تعزى إلى الوراثة. تظهر الأبحاث أن الذاكرة تتأثر بعوامل متعددة، بما في ذلك البيئة والصحة البدنية ونمط الحياة والتعليم. ومع ذلك، تلعب الجينات دورًا مهمًا في الذاكرة الجينية.

اكتشف العلماء جينات مرتبطة بالذاكرة. على سبيل المثال، يُعتقد أن جين APOE متورط في مرض الزهايمر، والذي له تأثير كبير على الذاكرة. بالإضافة إلى ذلك، وجد أن جين BDNF يؤثر أيضًا على القدرات المعرفية وعمليات التعلم والذاكرة.

ومع ذلك، الجينات ليست كل شيء. وجدت دراسة أجريت على التوائم وغير التوائم أنه حتى عندما يكونون متطابقين وراثيا، فإن البيئة لا تزال عاملا مهما في الذاكرة. يمكن أن تشمل البيئة أشياء مثل الطعام والتمارين والأنشطة الاجتماعية وخبرات التعلم.

لذلك، لا يمكننا التحكم في جيناتنا، لكن يمكننا اتخاذ خطوات لتحسين ذاكرتنا. فيما يلي بعض الطرق التي قد تساعد في تحسين ذاكرتك:

1. ممارسة الرياضة وتعزيز الصحة البدنية.

2. حافظ على موقف متفائل.

3. انتبه لنظامك الغذائي واستهلك الأطعمة الغنية بمغذيات الدماغ.

4. شارك بانتظام في الأنشطة الاجتماعية وقم بتوسيع دائرتك الاجتماعية.

5. توسيع تجربة التعلم وتعلم معارف جديدة.

باختصار، نحن بحاجة إلى الاهتمام بذاكرتنا، ولكن لا ينبغي لنا أن نقلق كثيرًا أو نلوم أنفسنا. يمكننا تحسين ذاكرتنا من خلال نمط حياة صحي وإجراءات نشطة، والجينات ليست سوى جزء من المعادلة. يمكن أن نرى أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن أن تحسن Cistanche deserticola الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola لها تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الأكسدة والتفاعلات الالتهابية في الدماغ، وبالتالي حماية البشرة. صحة الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكات العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والتعلم وسرعة التفكير، وقد تمنع أيضًا تطور الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.

انقر فوق "معرفة" لتحسين الذاكرة قصيرة المدى

3.2.1. الوراثة على أساس مندلية

هنا، يتم نشر طفرة في الجين عبر الأجيال عبر الشكل الجسمي السائد. تم العثور على المثال الكلاسيكي لمثل هذا الميراث من الطفرة الجينية المبنية على المندلية في مرض الزهايمر حيث قد تؤدي طفرة جينية في أي من الجينات الثلاثة APP و PSEN1 و PSEN2 إلى ظهور مرض الزهايمر العائلي في وقت مبكر. وبالمثل، في الطفرات الجينية لـ PD في SNCA، وLRRK1، وPARKIN، وPINK1، ترتبط بالـ PD العائلي المبكر (Pihlstrom et al.، 2017).

3.2.2. الجينات التي تمنح قابلية عالية لـ ND

تزيد الطفرات في مثل هذه الجينات من احتمالية الإصابة بـ ND. التفاعل المعقد بين العوامل المسببة الأخرى مثل الشيخوخة والعوامل البيئية يحدد بداية المرض. على سبيل المثال، يمنح جين APOE قابلية عالية للإصابة بمرض الزهايمر بناءً على العمر والعوامل الغذائية. ويعد APOE أحد الأسباب الرئيسية لمرض الزهايمر المتأخر (Pihlstrom et al.,2017).

3.3. العوامل البيئية

عوامل الخطر البيئية هي أحد الأسباب الرئيسية لمرض ND. في أغلب الأحيان، يؤدي التعرض للسموم البيئية/المهنية في سن مبكرة إلى حدوث تنكس عصبي في المراحل المتأخرة من حياة الفرد.

بعض المعادن التي تسبب السمية العصبية هي الرصاص والزئبق والزرنيخ والألمنيوم والكادميوم بالإضافة إلى بعض الجسيمات النانوية والمبيدات الحشرية. إنهم يشاركون في خلل تنظيم تخليق وتدهور بروتين APP و A و tau من خلال آليات مختلفة مثل الإجهاد التأكسدي والطفرات في البروتين المرتبط بالالتهام الذاتي وبيروكسيد الدهون (Chin-Chanet al.، 2015).

وبالمثل، يمكن أن يرتبط تدمير الخلايا العصبية الدوبامينية في منطقة المادة السوداء بالتعرض للمواد السامة البيئية مثل MPTP، والمبيدات الحشرية مثل الباراكوات، والمبيدات الحشرية مثل الروتينون (Klingelhoefer and Reichmann، 2015). كما أن استنشاق المذيبات الكيميائية المتطايرة مثل ثلاثي كلور الإيثيلين (TCE) وSiO2 يعد عاملاً مسببًا لخلل الميتوكوندريا.

3.4. نمط الحياة/النظام الغذائي

عوامل نمط الحياة في منتصف العمر لها تأثير مهم على خطر الإصابة بـ ND خلال الحياة اللاحقة (Schulz and Deuschl، 2015). نمط الحياة المستقر يزيد من خطر ND.

العوامل المشتركة التي تساهم في نمط الحياة المستقر هي الوضع الاجتماعي والاقتصادي، والعمر والجنس، والتقدم في التكنولوجيا، وساعات العمل الطويلة. التركيزات المنخفضة من مكونات مضادات الأكسدة الداخلية مثل الجلوتاثيون، ونسبة عالية من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFAs) تجعل الدماغ هدفًا مثاليًا للضرر التأكسدي (عبد المنعم، 2015).

بيروكسيد الدهون في الدماغ يخلق أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) التي يمكن أن تتفاعل مع الجزيئات الكبيرة وقد تسبب ضعفًا في وظيفة البروتينات الغشائية، على سبيل المثال، تثبيط ناقلات الغلوتامات، وتثبيط Naþ/Kþ ATPases، وتثبيط الإنزيمات المضادة للأكسدة مثل SOD1 وخلل التنظيم في توازن الكالسيوم.

علاوة على ذلك، يمكن أن يؤدي تعطيل توازن الكالسيوم إلى سلسلة من الأحداث داخل الخلايا والسمية المفرطة. ويعتقد أن تناول مضادات الأكسدة مثل الفلافونويد، والتوت الأزرق، والفراولة (الأنثوسيانين)، يبطئ معدل التدهور المعرفي (Feng andWang, 2012).

يرتبط تناول المكسرات على وجه التحديد اللوز والبندق والجوز، وهي مصادر طبيعية غنية بالأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة والمتعددة غير المشبعة، بخصائص مضادة للالتهابات ومضادة للأكسدة ومضادة لفرط شحميات الدم ومضادة للأعصاب ضد مرض الزهايمر (Grossoand Estruch, 2016; Gorji et al). ، 2018). كما يرتبط النشاط البدني بوظيفة إدراكية أفضل لدى الأفراد المسنين (Weuve et al., 2004).

3.5. جراثيم الأمعاء

تعيش داخل كل إنسان تريليونات من الكائنات الحية الدقيقة، والكائنات الحية الدقيقة، والالتهابات، والطفيليات، وأشكال الحياة الأخرى التي تُعرف مجتمعة باسم الميكروبيوم.

تحتوي الأعضاء الأخرى على ميكروبات، ولكن المجموعة التي جذبت أكبر قدر من الاهتمام في الاستكشاف الطبي الحيوي هي المجموعة الموجودة في القناة الهضمية. أشارت بعض الفحوصات إلى أن الكائنات الحية الدقيقة المعوية ترسل وتستقبل مجموعة متنوعة من الإشارات من وإلى الدماغ، وقد أصبح من الواضح تدريجيًا أن ضعف الأمعاء والدماغ ثنائي الاتجاه المرتبط بالكائنات الحية الدقيقة يلعب دورًا في القدرات المعرفية البشرية، وصحة الدماغ، والفيزيولوجيا المرضية للدماغ (كولينز وبيرسيك). ، 2009).

أظهرت بعض الدراسات أن التوسع في المسامية المعوية يمكن أن يسمح بالحركة من الأمعاء إلى التدفق الجهازي للكائنات الحية الدقيقة أو مكوناتها ونواتج أيضها (على سبيل المثال، -N-ميثيل أمينو-L-ألانين-BMAA، وهو سم عصبي تنتجه البكتيريا الزرقاء وعديد السكاريد الشحمي). ) (كوهلر وآخرون، 2016؛ ديلا فوينتي نونيز وآخرون، 2018).

يمكن للمكونات البكتيرية مثل LPS بعد الوصول إلى مجرى الدم عبور BBB المخترق لدى مرضى ND وتنشيط المستقبل الشبيه بالرقم 4 والذي قد يؤدي إلى زيادة تفاقم الالتهاب العصبي والتنكس العصبي. وبالمثل، تم العثور على BMAA بتركيزات كبيرة في أدمغة مرضى AD وPD وALS (برينر، 2013).

يمكن لـ BMAA في مجرى الدم عبور BBB بواسطة آليات النقل النشط (Xie et al.، 2011). بمجرد دخول BMAA إلى الدماغ، فإنه يربط وينشط مستقبلات الغلوتامات المثيرة مما يسبب تسممًا مثيرًا وموت الخلايا العصبية بوساطة الإجهاد التأكسدي (Caller et al.، 2018؛ Chiu et al.، 2012). هذه السمية المرتبطة بـ BMAA هي مجرد رابط سببي واحد محتمل في مجال لا يزال قيد الاستكشاف، أي محور الأمعاء الدقيقة والدماغ والتنكس العصبي.

3.6. انهيار الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ

تم اكتشاف انكسار بطانة الأوعية الدموية كحدث محوري في تطور بعض مشكلات الجهاز العصبي المركزي، مثل مرض الزهايمر وداء باركنسون والتصلب الجانبي الضموري والتصلب المتعدد (MS) وفيروس نقص المناعة البشرية (HIV)-1-والاضطراب المعرفي العصبي المرتبط وإصابات الدماغ المؤلمة (قواعد النحو) وآخرون، 2011). الشعيرات الدموية هي أصغر الأوعية الدموية الدماغية. إنها تمثل حوالي 85٪ من طول الأوعية الدماغية وهي موقع مهم للحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​(Zlokovic، 2008).

يعد الحفاظ على نزاهة BBB أمرًا محوريًا. نظرًا لأن انهيار BBB يمكن أن يفتح دخول الكريات البيض الالتهابية والسموم الداخلية البكتيرية إلى المخ، مما قد يبدأ سلسلة من الاستجابة المناعية والأحداث الالتهابية العصبية التي تبلغ ذروتها في ND. يحدث انهيار BBB في الحصين قبل ضمور الحصين، كما يظهر في الأفراد المسنين. والمرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر (مونتاجني وآخرون، 2015، 2016).

قد يؤدي أي تغيير طفيف في سلامة BBB إلى تكوين نزيف صغير في الدماغ، ويمكن رؤية مثل هذا النزيف الدقيق بشكل متكرر في المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر (Brundel et al.، 2012). تظهر العديد من الدراسات أن تلف الشعيرات الدموية في الدماغ وتشوهات التروية الدماغية قد تكون مؤشرات حيوية مبكرة لمرض الزهايمر. الوهن الفكري والتنكس العصبي (Shams and Wahlund, 2016; Melzer et al., 2011; Nation et al., 2019).

3.7. اضطرابات التمثيل الغذائي

مع التقدم في السن بشكل مستمر، يستمر انتشار السمنة والأمراض الأيضية ومشاكل التنكس العصبي في الارتفاع، حيث إنها مترابطة بعناية.

ترتبط الأمراض الأيضية والتنكس العصبي ارتباطًا وثيقًا. أظهرت العديد من التحقيقات أن ارتفاع السكر في الدم قد يكون مرتبطًا بالفيزيولوجيا المرضية لمرض الزهايمر. عندما يتم التحكم في الفئران عند مستويات عالية من الجلوكوز، هناك زيادة في انقسام تاو وموت الخلايا المبرمج مما يؤدي إلى موت الخلايا العصبية في دماغ الفئران (كيم وآخرون، 2009).

وبالمثل، تم العثور أيضًا على ضعف في إشارة الأنسولين ومقاومة الأنسولين (IR) لدى مرضى الجهاز العصبي المركزي لمرض AD. ومن المثير للاهتمام أن نقل الجلوكوز عبر معظم أجزاء الدماغ لا يعتمد على الأنسولين. ومع ذلك، فإن بعض مناطق الدماغ، مثل الحصين (المشارك في الذاكرة)، تعبر عن قنوات GLUT4، وهي ناقلات الجلوكوز المعتمدة على الأنسولين.

يمكن أن تؤدي مقاومة الأنسولين في الدماغ إلى تعطيل توازن الطاقة/التمثيل الغذائي في الخلايا العصبية الحصينية الغنية بـ GLUT4-، لإحداث انحطاط عصبي HC كما هو الحال في أمراض مرض الزهايمر. وعلاوة على ذلك، في الآونة الأخيرة، دراسة سريرية أجراها دي لا مونتي وآخرون. تقارير عن اضطراب في CSF ومستويات الأنسولين الجهازية المحيطية لدى مرضى MCI و AD. وتؤكد الدراسة كذلك أنه لوحظ انخفاض مستوى الأنسولين في السائل الدماغي الشوكي لدى المرضى الذين يعانون من MCI/AD مقارنة بالضوابط الطبيعية.

يشير هذا الانخفاض في مستوى الأنسولين إلى أن مرض الزهايمر ليس مرضًا بروتينيًا أحادي الجزيء ولكنه مرض بروتين متعدد الجزيئات يرتبط بمخالفات التمثيل الغذائي المرتبطة بالأنسولين (de la Monte et al.، 2019). تمت مناقشة دور مقاومة الأنسولين في الأمراض المعرفية مثل مرض الزهايمر بطريقة أكثر تفصيلاً بواسطة ريا وآخرون. في مراجعتهم (ريا وآخرون، 2020).

3.8. تعقيد ND

تساهم الآليات المرضية المختلفة في التنكس العصبي، وكل هذه الآليات مترابطة مع بعضها البعض وتساهم في التعقيد الذي لوحظ في مرض ND. يوضح الشكل 2 آليات مرضية متنوعة مرتبطة بـ ND.

4. مرض واحد متعدد الجينات

تتميز العديد من NDs بتوزيعها التشريحي السريري (Dugger and Dickson، 2017). تم إحراز العديد من التطورات في العقود القليلة الماضية في فهم المسارات المرضية التي تساهم في تطور أمراض التنكس العصبي، والتي يعد علم الوراثة أحد المساهمين الرئيسيين فيها.

لقد أحدثت الدراسة الجينية ثورة منذ التسلسل الأولي للجينوم البشري (لاندر وآخرون، 2001)، يليه مشروع HapMapp الدولي و1000 مشروع جينوم.

حققت منهجية مثل الفحص عالي الإنتاجية ومصفوفات التنميط الجيني تقدمًا في توليد البيانات الجينية.

أصبحت دراسة الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) هي التصميم الرئيسي للدراسة منذ عام 2005 لدراسة علم الوراثة المعقدة، حيث يمكن تحليل الآلاف والملايين من الأشكال المتعددة النوكليوتيدات (SNPs) لفهم مرض واحد (Pihlstrom et al.,2017). . ترتبط العديد من الجينات بتطور مرض ND، والتي تتم مناقشتها أدناه:

4.1. مرض الزهايمر

مرض الزهايمر هو شكل مميت من الخرف وهو السبب الرئيسي السادس للوفاة في الولايات المتحدة (تايلور وآخرون، 2017). أحد عوامل الخطر الرئيسية لتطور مرض الزهايمر هو الوراثة أو طفرة الجينات.

بناءً على البداية، ينقسم المرض إلى بداية مبكرة لمرض الزهايمر (EOAD) والذي يحدث غالبًا قبل سن 65 عامًا ويمثل حوالي 10٪ من إجمالي حالات الزهايمر والأخير هو بداية متأخرة لمرض الزهايمر (LOAD) وهو أكثر شيوعًا وفي الغالب يحدث بعد سن 65 عامًا (جيري وآخرون، 2016).

يتضمن عامل الخطر لـ EOAD بشكل أساسي ثلاث طفرات نادرة في APP و PSEN1 و PSEN2. يتم موضعة APP واستنساخه على الكروموسوم 21. مرضى متلازمة داون الذين لديهم ازدواجية جزئية أو كاملة للكروموسوم 21 مما يؤدي إلى تضاعف جين APP يكونون أكثر عرضة للإصابة بالبداية المبكرة. المرض (هنتر وبرين، 2018).

لاحقًا، لوحظ أنه ليس كل العائلات التي لديها EOAD أظهرت ارتباطًا بالكروموسوم 21. وجدت الدراسات اللاحقة الارتباط مع الكروموسوم 14 المرتبط بالطفرة في PSEN1 والكروموسوم 1 الذي يتضمن تماثل PSEN1، والذي كان PSEN2 مسؤولًا أيضًا عن البداية المبكرة لمرض الزهايمر ( نجد شيلينبرج وآخرون، 2017).

إن البروتين الدهني E (ApoE) الموجود على الكروموسوم 19q13.2 هو العامل الوراثي الرئيسي الوحيد المرتبط بـ LOAD الموجود حتى الآن، والذي وجد أن ApoE4 هو السبب الرئيسي لـ AD وApoE3 بدرجة أقل. قامت دراسة الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) بإصلاح الدراسة الجينية، وقد وجد التحليل المتعدد المراحل المرتبط بـ SNP ما يقرب من 10 جينات مرتبطة بـ AD: ABCA7، BIN1، CD33، CLU، CR1، CD2AP، EPHA1، MS4A وPICALM (ميسرا وآخرون، 2018).

وفقًا للوظائف الخلوية التي ينفذها البروتين المترجم، يمكن تصنيفها إلى: i) استقلاب الدهون: ABCA7 وCLU (Jun et al., 2010; Hollingworth et al., 2011)، ii) الاستجابة المناعية والالتهابات: CR1، EPHA1، CD33 ، TREM (Jun et al.، 2010؛ Hollingworth et al.، 2011؛ ​​Jin et al.، 2015) and iii) الالتقام الخلوي والوظيفة التشابكية: BIN1، CD2AP، EPHA1، PICALM (Jin et al.، 2015؛ Naj et al. ،2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com