استنشاق سيفوفلوران لفترة وجيزة يمكن أن يقلل من تكوين الندبة الدبقية بعد إصابة الدماغ بنقص تروية الأكسجين في الفئران حديثي الولادة - الجزء 3

يقوم SPC بتنظيم تعبير HIF-1 في الحصين

في دراسة سابقة، وجدنا أن سيفوفلوران بعد التكييف يخفف من داء التنجيم وتكوين ندبة الدبقية في الحصين، ويحسن التعلم وضعف الذاكرة بعد HI.

التندب الدبقي هو مرض متعلق بالجهاز العصبي. وغالبا ما يرتبط هذا المرض بفقدان الذاكرة ويسبب ضائقة كبيرة للمرضى. ومع ذلك، يجب أن ندرك أن هناك علاقة قوية بين الندبات الدبقية والذاكرة، ولكن هذا لا يعني أن الذاكرة سوف تتراجع حتما.

أثناء علاج الندبات الدبقية، من المهم جدًا اتخاذ موقف إيجابي وطرق العلاج الصحيحة. وعلينا أن نسعى جاهدين للحفاظ على موقف متفائل، وتشجيع المرضى على الخضوع للعلاج المناسب، وتقديم المساعدة اللازمة لهم.

بالإضافة إلى ذلك، يعد النظام الغذائي المناسب وممارسة الرياضة من الطرق المهمة للمساعدة في منع وعلاج الندبات الدبقية. يمكن لنظام غذائي متوازن وغني أن يوفر العناصر الغذائية الكافية لمساعدة الجسم على التعافي. التمارين الرياضية المناسبة يمكن أن تعزز الدورة الدموية والتمثيل الغذائي وتعزز مناعة الجسم.

في الختام، على الرغم من أن الندبات الدبقية قد تؤثر على الذاكرة، إلا أن الموقف الإيجابي والعلاج المناسب يمكن أن يساعدنا في التغلب على الصعوبات والحفاظ على جسم صحي وعقل حاد. ولذلك، دعونا نواجه التحديات بموقف إيجابي ونمضي قدما بشجاعة. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو. هذه المواد مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على العناصر الغذائية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتحسين الذاكرة

تم تأكيد HIF {{0}} كعامل رئيسي في آلية الحماية العصبية هذه (يانغ وآخرون، 2019). لمزيد من التحقيق في التنظيم المحدد الناجم عن سيفوفلوران، قمنا بفحص تعبير بروتين HIF -1 في الحصين 12 و 24 و 48 ساعة بعد SPC. كشفت نتائجنا عن تغييرات ديناميكية في تعبير HIF-1: بعد 12 ساعة من العلاج، تمت ملاحظة زيادة في تعبير HIF-1 في مجموعتي HI وHIS مقارنة بالمجموعة الوهمية (P <0.0001)، ولكن لم تكن هناك اختلافات تقريبًا بين HI ومجموعاته (الشكل 7A وB).

بعد أربع وعشرين ساعة من SPC، انخفض تعبير HIF1 في مجموعة HI مقارنةً بمجموعة HIS (P < 0.001) ولكنه لا يزال يزداد مقارنةً بالمجموعة الوهمية (P <0.001؛ الشكل 7C) .

بعد ثمانية وأربعين ساعة من SPC، عاد تعبير HIF-1 في مجموعة HI إلى مستوى منخفض جدًا ولم يكن مختلفًا عن المجموعة الوهمية؛ ومع ذلك، ظل تعبير HIF-1 مستدامًا عند مستوى عالٍ جدًا في مجموعة HIS (P < 0.01؛ الشكل 7D). بعد ذلك، قمنا بفحص تعبير HIF-1 mRNA ( نسبة إلى GAPDH) في الحصين 12، 24، و 48 ساعة بعد SPC عن طريق تحليل PCR في الوقت الحقيقي.

كشفت النتائج أن تعبير HIF {{0}} mRNA بلغ ذروته بعد 24 ساعة من HI (P <0.001؛ الشكل 7E)، ولم تكن هناك فروق واضحة بين مجموعتي HI وHIS في النقاط الثلاث التي تم فحصها. وبالتالي، فإن التنظيم الديناميكي لـ HIF -1 الناجم عن سيفوفلوران ربما يشتمل على تنظيم ما بعد الترجمة، وهو ما يتماشى مع فرضيتنا.

لمزيد من التحقيق في فرضيتنا القائلة بأن SPC يقلل من التنجيم بعد إصابة HI في الفئران حديثي الولادة عن طريق تنظيم DJ -1 لمنع انتشار HIF -1 في كل مكان ، قمنا بفحص تعبير بروتينات VHL و DJ -1 (الشكل 8A).

يتفاعل بروتين VHL جسديًا مع DJ {{0}} (Parsanejad et al., 2014)، كما تم تحليله في شاشة قياس الطيف الكتلي غير المتحيزة وتم تأكيده في نموذج aPD. أشارت النتائج التي توصلنا إليها إلى أن DJ -1 يمكن أن يمنع الانتشار المعتمد على VHL ويثبت تعبير HIF -1. علاوة على ذلك، أظهرت نتائجنا أن تعبير VHL انخفض عندما زاد تعبير DJ -1 في مجموعة HIS مقارنة بـ مجموعة مرحبا (P <0.05؛ الشكل 8B وC).

يخفف مثبط HIF-1 YC-1 من تحسين التعلم والذاكرة الناجم عن سيفوفلوران

يؤدي HIE الوليدي إلى العديد من الآثار السلبية طويلة المدى؛ ومن أخطر الاختلالات هو ضعف التعلم والذاكرة. أثبتت الأدلة الوفيرة أن SPC يمكن أن يحمي من أضرار HI ويحسن وظيفة التعلم والذاكرة (Wang et al.، 2019a؛ Xue et al.، 2019؛ Yanget al.، 2019).

لقد حقننا YC{{0}}، وهو مثبط لـ HIF -1 للتحقق مما إذا كانت آلية الحماية للسيفوفلوران مرتبطة بـ HIF -1 . تم استخدام متاهة موريس المائية لتقييم التعلم والاعتراف في الأيام 29-34 بعد الجراحة (الشكل 9A). وكانت هناك اختلافات واضحة في زمن الهروب بين مجموعات HI وHIS (P < 0.0001). زاد العلاج YC -1 بشكل ملحوظ من زمن الهروب بعد التعرض للسيفوفلوران (P <0.01؛ الشكل 9B).

في اختبار المسبار المكاني، كان أداء مجموعة HIS أفضل من HI (P < {{0}}.01) وHIS + YC-1 (P < 0.05؛ الشكل 9C) المجموعات. ومع ذلك، لم تظهر مجموعة الحقن YC-1 تحسنًا ملحوظًا مقارنة بمجموعة HI. وبصرف النظر عن هذا، لم يلاحظ أي ضعف حركي وفقا لنتائج اختبار سرعة السباحة أو التعليق (P > 0.05؛ الشكل 9D وE).

كشفت نتائج اختبار المجال المفتوح عدم وجود اختلافات في الوقت الذي يقضيه في المركز أو المسافة الإجمالية المقطوعة بين المجموعات (P > 0.05؛ الشكل 9F–H)، مما يشير إلى عدم وجود اختلاف في النشاط الحركي أو سلوك القلق بين المجموعات الأربع.

مناقشة

تم استخدام نموذج رايس-فانوتشي الكلاسيكي في هذه الدراسة لتقييم تأثيرات SPC على HIE في فئران P7 (Jevtovic-Todorovicet al.، 2003؛ Grandvuillemin et al.، 2017). أظهرت نتائجنا أن: (1) SPC حسّن التعلم والذاكرة على المدى الطويل لدى الأطفال حديثي الولادة عن طريق تخفيف داء التنجيم المفرط في الحصين وتندب الدبقية؛ (2) قد يحفز سيفوفلوران الحماية العصبية الملحوظة عن طريق تثبيت تعبير HIF -1 من خلال تثبيط انتشاره في كل مكان؛ و (3) يمكن تثبيط تواجد HIF -1 في كل مكان بواسطة سيفوفلوران عن طريق تنظيم DJ -1، والذي ثبت أنه محمي للأعصاب في PD (Parsanejad et al.، 2014) ويتم تنظيمه بواسطة SPC.

تؤثر الدبقية على محاذاة الخلايا العصبية وتوليد المشابك العصبية في الدماغ النامي. هنا، وجدنا أن سيفوفلوران ينظم البروتين الواقي للدماغ DJ-1، ويقلل من مستوى انتشار HIF-1، ويحسن الندبات الدبقية، ويؤثر على وظائف التعلم والذاكرة على المدى الطويل لتوفير حماية للدماغ. معظم الأطفال الذين يولدون أحياءً يعاني الناجون من HIE من خلل عصبي شديد، مثل الشلل الدماغي والصرع، وخاصة ضعف التعلم والذاكرة على المدى الطويل (Edwards et al.,2010; Descloux et al., 2015).

ومع ذلك، فإن العلاج الحالي لمرض HIE يركز بشكل أساسي على علاج الأعراض (يوان، 2009). يمكن لعدد قليل فقط من العلاجات، مثل انخفاض حرارة الجسم المعتدل لكامل الجسم، توفير الحماية العصبية وتحسين النتائج على المدى الطويل.

يوفر تطبيق المخدر المستنشق سيفوفلوران بعد HIE لحديثي الولادة حماية عصبية يمكنها عكس الضرر الناجم عن HI، كما تم التحقق منه في الدراسات التي أجريت على الحيوانات (Lai et al., 2016; Kim et al., 2017). كان تأثير التخدير على الجهاز العصبي التنموي أيضًا موضوعًا ساخنًا للبحث لسنوات عديدة (آرتشر وآخرون، 2017).

تعتمد تأثيرات التخدير الاستنشاقي على الدماغ على التركيز. العلاجات منخفضة التركيز والعلاجات قصيرة الأمد لها تأثيرات وقائية على الدماغ المصاب، في حين أن العلاجات عالية التركيز وطويلة الأمد يمكن أن تلحق الضرر بأنسجة الدماغ. ومع ذلك، لم يتم بعد توضيح الآلية الكامنة وراء الحماية من تلف الدماغ.

لذلك، قمنا باستكشاف الآليات المحتملة للسيفوفلوران في تحسين وظيفة التعلم والذاكرة. الخلايا النجمية هي المكونات الرئيسية للجهاز العصبي المركزي في الاستجابة للإصابة، بما في ذلك اختناق الأطفال حديثي الولادة (Zhao andRempe، 2010). في المرحلة الحادة التي تلي تلف HI، تصبح هذه الخلايا الدبقية نشطة وتبدأ في التكاثر.

يعد تكاثر الخلايا الدبقية أمرًا بالغ الأهمية لإغلاق موقع الإصابة، وإعادة تشكيل بنية أنسجة الحصين، والتحكم في الاستجابة المناعية المحلية زمانيًا ومكانيًا؛ ومع ذلك، تصبح هذه الاستجابة ضارة في المرحلة المزمنة (بيكنياند نيلسون، 2005؛ بيكني وآخرون، 2014). وفي الواقع، فإن هذا التضخم المفرط للخلايا النجمية يضعف البنية التشريحية للحصين.

وبشكل أكثر تحديدًا، أظهرت نتائج التألق المناعي أن الخلايا النجمية حول الطبقة الهرمية CA1 وCA3، وكذلك في منطقة DG (خاصة الحدود بين طبقة الخلايا الحبيبية والنقير)، دمرت بشدة بنية الأنسجة الطبيعية. نمت عمليات السقالات الدبقية إلى مصفوفة الخلايا العصبية العادية.

أوضحت النتائج المورفولوجية أن هذه الخلايا الدبقية الشعاعية المفرطة التي تعبر عن GFAP وجهت عملياتها إلى شبكة كثيفة، مما شكل بنية تشبه الجدار أعاقت تطور المشبك العصبي وأضعفت بشكل مباشر التعلم والذاكرة المعتمدين على المكان (Wanner et al.، 2008). اختبار متاهة موريس المائية، تم دمج اختبار السلوك الكلاسيكي المستخدم للكشف عن التعلم والذاكرة المرتبطين بالحصين (وو وآخرون، 2018)، في هذه الدراسة مع نتائج تلطيخ التألق المناعي لتقديم دليل جديد على أن سيفوفلوران يمكن أن يحسن التعلم والذاكرة عن طريق تقليل التنجيم المفرط والتندب الدبقية.

لم تنخفض شدة التألق المناعي للخلايا النجمية الضخامية neurocan وGFAPin بعد SPC فحسب، بل انخفضت أيضًا مستويات التعبير البروتيني. وفي الوقت نفسه، كشف تلطيخ نيسل عن بنية الحصين الأكثر كثافة وانتظامًا، والسيتوبلازم المفرط اللون، وفقدان الخلايا العصبية القليل جدًا، وضمور خلوي ملحوظ بعد SPC.

كما قدم تلطيخ جولجي دليلاً على أن SPC يمكن أن يرفع عدد الأشواك التغصنية. اكتشاف جديد آخر لهذه الدراسة هو أن SPC قام بتنظيم التعبير عن العلامات المتشابكة PSD95 وGAP43 في الحصين مقارنة بمجموعة HI.

تشير هذه الظاهرة إلى أنه بصرف النظر عن تخفيف الندبات الدبقية، فإن سيفوفلوران قد يسهل تكوين المشبك العصبي الحصين، مما يحسن بشكل مباشر وظائف التعلم والذاكرة (Zhanget al., 2015; Lu et al., 2017).

SPC يخفف من تندب الدبقية وانتشار الخلايا النجمية المفرط في HIE حديثي الولادة أثناء النمو. يمكن رفع أعداد Dendritespine بعد SPC، وبالتالي تقديم دليل على أن سيفوفلوران يمكن أن يحفز تكوين المشبك بعد HI (روبرتس وآخرون، 2010). أدى تطبيق YC-1، وهو مثبط HIF1، إلى عكس التأثير العلاجي الناجم عن SPC، مما يشير إلى أن حماية تكوين المشبك العصبي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بـ HIF-1 .

باعتباره عامل نسخ حاسم، يحتوي HIF-1 على العديد من الجينات المستهدفة التي تؤدي وظائف متميزة، مثل العمليات التي تنطوي على بقاء الخلية ونقل الجلوكوز والتمثيل الغذائي وتولد الأوعية بعد نقص التروية (Ostrowski and Zhang, 2020). بالإضافة إلى ذلك، HIF{{ 2}} يتم تنظيم التعبير بإحكام بواسطة آليات مختلفة. أظهرت الدراسات السابقة أن HIF -1 لا يمكن أن يتواجد بشكل ثابت في أنسجة المخ بمستوى عالٍ وفعال بسبب مسار التحلل المعتمد على الأكسجين (Hirayama and Koizumi، 2017).

لذلك، فإن إيجاد طريقة للحفاظ على مستويات التعبير HIF يمكن أن يزيد من آثاره الوقائية بعد HI. في الآونة الأخيرة، تم اقتراح طريقة علاج جديدة، حيث يتم تطبيق التكييف اللاحق لنقص التأكسج الخفيف بعد فترة من إصابة HI للتخفيف من تلف الدماغ (Zhan et al., 2012). تم التحقق من أن التكييف اللاحق لنقص التأكسج يقلل من تنشيط الدبقية، بما في ذلك الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة.

علاوة على ذلك، فقد لوحظ انخفاض في علامات الالتهاب بعد التكييف اللاحق لنقص التأكسج (Teo et al., 2015). لقد ثبت أن الآلية المحتملة الكامنة وراء هذه الحماية ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالحفاظ على تعبير HIF -1 (Zhu et al., 2014). في الوقت الحاضر، يكاد يكون من المستحيل تقريبًا تطبيق التكييف اللاحق لنقص الأكسجة في الممارسة السريرية كعلاج ضار تقليدي و لديها العديد من المخاطر المحتملة. بالإضافة إلى ذلك، فإن الاختلافات الفردية في تحمل نقص الأكسجة تجعل من الصعب توحيد التحكم في الجرعة لعلاج نقص الأكسجة بعد التكييف (Zhan et al., 2012).

بالنسبة لمرض نقص الأكسجة عند الأطفال حديثي الولادة، من المحتمل جدًا أن يؤدي التكييف غير الدقيق بعد علاج نقص الأكسجة إلى إصابة ثانوية. في المقابل، يعتبر سيفوفلوران أكثر أمانًا وأكثر اعتدالًا ويمكن التحكم فيه بشكل أكبر في الممارسة السريرية، وكما هو موضح في بحثنا، يمكنه أيضًا تنظيم تعبير HIF-1.

على غرار دوره الوقائي العصبي في مرض باركنسون، يبدو أن DJ-1 يلعب دورًا أساسيًا في مرض باركنسون في بحثنا. أفضل ركيزة محددة لـ VHL، وهو مجمع E3 ubiquitin ligase المعروف على نطاق واسع، هي HIF -1 (Zhang et al.، 2018). تم التحقق من أن DJ-1 يتفاعل مع VHL ويمكنه تقليل تعبير VHL بشكل فعال، مما يؤدي إلى تثبيت HIF-1 (Parsanejad et al., 2014).

لقد افترضنا أن سيفوفلوران يحمي الدماغ من أضرار نقص الأكسجة من خلال تنظيم DJ -1 وتثبيط نشاط الانتشار في كل مكان لـ VHL. تدعم نتائجنا الجديدة التي تم الحصول عليها من تحليل PCR في الوقت الحقيقي وتحليل اللطخة الغربية هذه الفرضية. أولاً، لم ينجم الاختلاف في HIF-1 بين مجموعات SPC وHIgroup عن تعديلات النسخ.

ثانيًا، انخفض تعبير VHL بينما زاد تعبير DJ-1 في مجموعة SPC. ثالثًا، تثبيت HIF-1 المحمي لتكوين التشابك العصبي ووظيفة التعلم والذاكرة والتندب الدبقي العكسي. وبالتالي، من المرجح أن ينظم سيفوفلوران HIF-1 من خلال تثبيط الانتشار في كل مكان بواسطة VHL عبر تفاعل DJ-1. أظهرت دراسة سابقة أن HIF-1 يلعب أدوارًا أساسية في تنظيم الخلايا الجذعية العصبية السلفية وفي تعزيز الاستجابات. لنقص الأكسجة (كننغهام وآخرون، 2012).

HIF-1 هو منظم جوهري لتعدد قدرات الخلايا الجذعية العصبية والنتائج التنموية عند التمايز. أظهر المزيد من التحقيقات أن HIF-1 عزز تمايز الخلايا الجذعية العصبية إلى خلايا عصبية ومنع تمايزها إلى خلايا دبقية من خلال تنظيم مسارات إشارات Notch وWnt في المنطقة تحت البطينية (Lie et al.,2005; Morris et al., 2007; كوابارا وآخرون، 2009؛ مازومداريت آل، 2010).

في قرن آمون الفئران الوليدية، قد يوفر HIF-1 أيضًا حماية عصبية عن طريق تعديل نتائج تمايز الخلايا السلفية العصبية للتخفيف من داء النجم النجمي المفرط. ومع ذلك، لم يتم بعد توضيح الآلية المحددة وتتطلب مزيدًا من البحث. كان للدراسة الحالية العديد من القيود. أولاً، لم يتم ملاحظة أو تسجيل التغيرات الديناميكية في تنشيط الخلايا النجمية.

ثانيًا، لم يتم التحقيق في الآلية النهائية التي يقلل بها HIF1 من التنجيم. ثالثًا، على الرغم من ملاحظة حدوث تنشيط الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة في وقت واحد، فقد ركزت دراستنا على الخلايا النجمية بدلاً من تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة أو التفاعل الالتهابي اللاحق، والذي سيكون من المفيد للغاية التحقيق فيه.

ثانيًا، كان أداء إناث الجرذان في اختبار السلوك أفضل قليلاً من أداء ذكور الجرذان، وكانت زيادة الخلايا الدبقية لدى إناث الجرذان أيضًا أقل بقليل من تلك الموجودة في الذكور.

ومع ذلك، أظهرت نتائج اختبار السلوك لكلا الجنسين عدم وجود فروق إحصائية بعد التكييف اللاحق للسيفوفلوران. سيتم دراسة الآلية المحددة الكامنة وراء التأثيرات الخاصة بالجنس على التطور بعد الإصابة بالمرض في أبحاثنا المستقبلية. بالإضافة إلى ذلك، فإن الطرق الجينية مثل تعطيل الجين المشفر DJ-1 ستكون مفيدة في توضيح ما إذا كانت التأثيرات الوقائية العصبية لعلاج SPC ناتجة عن تثبيط انتشار HIF-1 في كل مكان.

بغض النظر، تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن سيفوفلوران يخفف من داء الدبقية وتكوين الندبات الدبقية في قرن آمون الفئران، ويقلل من ضعف التعلم والذاكرة بعد الإصابة بـ HI عن طريق تثبيت تعبير HIF-1. قد تكون هذه الآلية مرتبطة بالتنظيم الناجم عن السيفوفلوران للبروتين الواقي للأعصاب DJ-1، وبالتالي تقليل VHL، وهو إنزيم ubiquitinligase لـ HIF-1 . توفر هذه النتائج أهدافًا جديدة لعلاج اعتلال الدماغ الإقفاري بنقص التأكسج الوليدي.

مساهمات المؤلف: تصور الدراسة وتصميمها: PZ وQSG؛ التنفيذ التجريبي: QSG، YHZ، وZYW؛ تحليل البيانات: QSG؛ توفير الكواشف/المواد/أدوات التحليل: HX، CL؛ الكتابة الورقية: QSG؛ الخبرة الإحصائية والحصول على التمويل والدعم الإداري والفني والمادي والإشراف: PZ. وافق جميع المؤلفين على النسخة النهائية من الورقة.

تضارب المصالح: يعلن المؤلفون أنه ليس لديهم أي تضارب في المصالح. الدعم المالي: تم دعم هذه الدراسة من قبل المؤسسة الوطنية لعلوم الطبيعة في الصين، رقم 81671311، 81870838؛ وبرنامج البحث والتطوير الرئيسي في مقاطعة لياونينغ الصينية، رقم 2018225004؛ والصندوق العلمي المتميز لمستشفى شينغجينغ في الصين، رقم 201708 (جميعها لـ PZ). لم يكن لمصادر التمويل أي دور في تصور الدراسة وتصميمها، أو تحليل البيانات أو تفسيرها، أو كتابة الأوراق، أو اتخاذ قرار بتقديم هذه الورقة للنشر.

اتفاقية ترخيص حقوق الطبع والنشر: تم التوقيع على اتفاقية ترخيص حقوق الطبع والنشر من قبل جميع المؤلفين قبل النشر. بيان مشاركة البيانات: مجموعات البيانات التي تم تحليلها أثناء الدراسة الحالية متاحة من المؤلف المقابل بناءً على طلب معقول. فحص الانتحال: تم التحقق منه مرتين بواسطة iThenticate. مراجعة النظراء: تمت مراجعته خارجيًا .

بيان الوصول المفتوح: هذه مجلة ذات وصول مفتوح، ويتم توزيع المقالات بموجب شروط Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0 الترخيص، الذي يسمح للآخرين بإعادة مزج العمل وتعديله والبناء عليه بشكل غير تجاري، طالما تم منح الائتمان المناسب وتم ترخيص الإبداعات الجديدة بموجب الشروط نفسها.

مراجع

1. Aleyasin H, Rousseaux MW, Phillips M, Kim RH, Bland RJ, Callaghan S, SlackRS, Through MJ, Mak TW, Park DS (2007) جين مرض باركنسون DJ-1هو أيضًا منظم رئيسي للسكتة الدماغية – الأضرار الناجمة. Proc Natl Acad Sci US A104:18748-18753.

2. Aleyasin H، Rousseaux MW، Marcogliese PC، Hewitt SJ، Irrcher I، Joselin AP، Parsanejad M، Kim RH، Rizzu P، Callaghan SM، Slack RS، Mak TW، Park DS(2010) DJ-1 يحمي المحور الأسود المخطط من تعديل السم العصبي MPTP لمسار AKT. Proc Natl Acad Sci USA 107:3186-3191.

3. Archer DP, Walker AM, McCann SK, Moser JJ, Appireddy RM (2017) التخدير العصبي في السكتة الدماغية التجريبية في القوارض: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. التخدير 126:653-665.

4.Barkhuizen M, van den Hove DL, Vles JS, Steinbusch HW, Kramer BW,Gavilanes AW (2017) 25 عامًا من الأبحاث حول الاختناق العالمي في دماغ الفئران غير الناضج. Neurosci Biobehav القس 75:166-182.

5. Berra E, Benizri E, Ginouvès A, Volmat V, Roux D, Pouysségur J (2003) HIFprolyl-hydroxylase 2 هو مستشعر الأكسجين الرئيسي الذي يضبط مستويات الحالة المستقرة المنخفضة لـ HIF-1alpha في نورموكسيا. إمبو ج 22:4082-4090.

6. بوردا جي إي، سوفرونيو إم في (2014) الدباق التفاعلي والاستجابة متعددة الخلايا لتلف الجهاز العصبي المركزي ومرضه. العصبون 81:229-248.

7. Choudhury GR, Ding S (2016) الخلايا النجمية التفاعلية والسكتة الإقفارية المعلوماتية المحتملة العلاجية. نيوروبيول ديس 85:234-244.

For more information:1950477648nn@gmail.com