قياس دور وتأثير التفاعلات الدوائية وإعادة استخدامها في الاضطرابات العصبية التنكسية الجزء 3
May 14, 2024
4.1.1. الجينات المرتبطة باستقلاب الدهون
يتم التعبير بشكل كبير عن الجين ABCA7 (ناقل الكاسيت الملزم A7) الموجود على الكروموسوم 19p13.3 في الخلايا العصبية والخلايا الدبقية الصغيرة في الحصين CA1 ويشفر ABCA7 لنقل البروتين الدهني في الخلية.
الخلايا الدبقية الصغيرة هي خلايا عصبية مهمة مسؤولة عن الحفاظ على الوظائف الطبيعية للجهاز العصبي وتؤثر على الإدراك البشري والذاكرة. تظهر مجموعة متزايدة من الأبحاث أن وظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة لها تأثير إيجابي على صحة الإنسان ورفاهيته.
أولاً، يمكن للخلايا الدبقية الصغيرة أن تعزز الذاكرة. تنقسم الذاكرة إلى ذاكرة قصيرة المدى وذاكرة طويلة المدى، وتشارك الخلايا الدبقية الصغيرة بشكل أساسي في العملية المعرفية للذاكرة طويلة المدى. عندما يقوم البشر بأداء ذاكرة طويلة المدى، تطلق الخلايا الدبقية الصغيرة ناقلات عصبية إلى الخلايا العصبية لتعزيز الترابط بين الخلايا العصبية، وبالتالي تسريع عملية الذاكرة. لذلك، بالنسبة لأولئك الذين يرغبون في تعزيز ذاكرتهم، من المهم جدًا الحفاظ على صحة الخلايا الدبقية الصغيرة في الدماغ.
بالإضافة إلى ذلك، يمكن للخلايا الدبقية الصغيرة أن تبطئ الضرر الإدراكي المرتبط بالشيخوخة. مع تقدمنا في السن، تتراجع أيضًا القدرات المعرفية البشرية تدريجيًا، وهو ما يرتبط غالبًا بموت خلايا الدماغ وضمورها وتعطيل نشاطها. ومع ذلك، تظهر الأبحاث أن الخلايا الدبقية الصغيرة يمكن أن تعزز تجديد وحماية الخلايا العصبية وتقليل حدوث الضعف الإدراكي. وهذا يوضح أيضًا أهمية الحفاظ على الوظيفة الطبيعية للخلايا الدبقية الصغيرة في الوقاية من أمراض مثل مرض الزهايمر.
بشكل عام، ترتبط الخلايا الدبقية الصغيرة ارتباطًا وثيقًا بالإدراك والذاكرة البشرية. إن حالتهم الصحية ليس لها تأثير إيجابي على نوعية حياة الناس، وتطوير حياتهم المهنية، والجوانب الأخرى فحسب، بل يمكنها أيضًا تقليل الضرر المعرفي المرتبط بالشيخوخة وتحسين صحة كبار السن. جودة الحياة. ولذلك، ينبغي لنا أن نولي المزيد من الاهتمام لصحة الخلايا الدبقية الصغيرة واعتماد أسلوب حياة مناسب وعادات غذائية وأساليب ممارسة التمارين الرياضية لتعزيز وظيفتها الطبيعية. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو. هذه المواد مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على العناصر الغذائية والطاقة الكافية، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.
انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتحسين الذاكرة
في GWAS، وجد أن أليل G rs3764650 SNP هو عامل الخطر لمرض الزهايمر لأنه يرتبط بضمور الحصين والقشرة والعجز المعرفي لدى المرضى (Almeida et al., 2018).
4.1.2. الجين المرتبط بالاستجابة المناعية والالتهابات
يعد التهاب الأعصاب أحد السمات الأساسية لمرض الزهايمر وهو استجابة الجهاز المناعي. يقع CR1 على الكروموسوم 1q32 والذي يتم التعبير عنه على نطاق واسع في خلايا الدم. رموز CR1 للبروتينات التنظيمية التكميلية.
وجدت دراسة rs6656401، وهو متغير SNP يرتبط بقوة بـ LOAD (لامبرت وآخرون، 2009). يقع EPHA1 على الكروموسوم 7q34 وهو عضو في عائلة التيروزين كيناز. ويشارك هذا الجين في وظيفة المناعة، والالتهاب المزمن، واللدونة التشابكية، وعمليات الغشاء الخلوي. ارتبط TheSNP، rs11767557 بانخفاض خطر الحمل (Hollingworth et al.، 2011).
جين TREM2 (مستقبل التحفيز المعبر عنه في الخلية النخاعية 2) المعزول على الكروموسوم 6q21.1، والذي يتم التعبير عنه بشكل كبير على سطح الخلية من الخلايا الدبقية الصغيرة وفي جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي، ويشفر الغشاء من النوع 1 ذو التمرير الفردي (جيري وآخرون، 2016).
ريبلوغلي وآخرون. تم الإبلاغ عن أن المتغير G rs6910730 مرتبط بالتدهور المعرفي. ارتبط متغير خطأ TREM2 النادر T rs75932628 بقوة بعلم الأمراض AD (Replogle et al.، 2015).
4.1.3. الجينات المرتبطة بالالتقام الخلوي والوظيفة التشابكية
يقع CD2AP على الكروموسوم 6p12، ويتم التعبير عنه في الدماغ ومرضى الزهايمر، ويقوم بتشفير البروتين المرتبط بالقرص المضغوط 2- والذي يعد جزيءًا داعمًا وينظم الهيكل الخلوي للأكتين. ويشارك وظيفيا في الالتقام الخلوي بوساطة المستقبلات، وموت الخلايا المبرمج، والتصاق الخلايا، والاتجار داخل الخلايا. يُشتبه في أن SNP rs9296559 وrs9349407 في CD2AP معرضان لخطر التحميل.
يرتبط SNP rs9349407 باللوحة العصبية (Shulman et al.، 2013). يرتبط جين CD2AP بقوة بمخاطر LOAD ويلعب دورًا مهمًا في الالتقام الخلوي بوساطة المستقبلات، والذي يُعتقد أنه تعطل خلال المراحل الأولى من مرض الزهايمر (Dunstan et al.، 2016). تم عزل PICLAM (بروتين تجميع Clathrin المرتبط بالفوسفاتيديلينوسيتول) على الكروموسوم. 11q14، يتم التعبير عنه في جميع الأنسجة وبشكل بارز في الخلايا العصبية.
تشارك PICLAM في الالتقام الخلوي بوساطة الكلاثرين ويبدو أيضًا أنها متورطة في تهريب VAMP (Harold et al.,2009). يرتبط SNP rs3851179 بسماكة القشرة المخية الأنفية وانحطاط الحصين ويرتبط rs3851179 و APOE ε4 بقوة بضمور الدماغ والتدهور المعرفي (Biffi et al.، 2010).
4.2. مرض الشلل الرعاش
يعد مرض باركنسون ثاني أكثر أنواع مرض باركنسون تقدمًا وتعقيدًا وانتشارًا بعد مرض الزهايمر، والذي يؤثر على ما يقرب من 2-3٪ من إجمالي السكان فوق سن 65 عامًا. تشمل السمة المرضية العصبية فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء ومجموعات السينوكلين (Poewe et al., 2017). من عام 1990 إلى عام 2016، زادت حالات مرض باركنسون بمقدار 2.4 مرة تقريبًا (Collaborators and GBDPsD, 2018).
تم اعتبار مرض باركنسون في البداية اضطرابًا غير وراثي وذو أصل "متفرق" فقط، ولكن في العقود القليلة الماضية، وجد أنه يرتبط بقوة بالخلفية الوراثية. إلى جانب العوامل البيئية، فإن العوامل الوراثية مسؤولة بنفس القدر عن خطر الإصابة بداء باركنسون. المواقع الجينية المتعددة والجينات المرتبطة بـ PD هي كما يلي: يتم تعيين موضع PARK1 وPARK4 على الكروموسوم 4q21 ويرتبطان بـ SNCA، وهو الجين الذي يشفر لـ -synuclein.
تحدث ثلاث طفرات نادرة: A53T، وA30P، وE46K في SNCA، والتي تم العثور على A53T منها في أغلب الأحيان. يعتبر تضاعف PARK4 وتضاعفه ثلاث مرات من المواد السامة. يشبه ازدواج الجينات PD مجهول السبب، في حين أن ثلاث نسخ هي المسؤولة عن البداية المبكرة والتقدم السريع للمرض (Lesage and Brice، 2009).
تعتبر الطفرات (التضاعف/التضاعف) مسؤولة مرضيًا عن التدهور المعرفي، والخلل الوظيفي اللاإرادي، وفقدان الخلايا العصبية في المناطق السوداء والحصين (فارر، 2006). يتم رسم مواضع PARK2 على الكروموسوم 6q25.2 وترتبط بجين باركين، وقد تكون الطفرات يؤدي إلى شكل جسمي متنحي من PD.Parkin هو إنزيم يوبيكويتين e3 الذي يعمل جنبًا إلى جنب مع PINK1 في تنظيم البلعمة.
ذكرت دراسة أن الطفرات غير المتجانسة المركبة في PARK2 مع طفرة نقطة واحدة لـ G403C وطفرة الحذف لـ exon 6 قد تساهم في تطور EOPD (فانغ وآخرون، 2019). وترتبط المواقع بأمراض جسم ليوي وتاو وكذلك مع فقدان الخلايا العصبية. في المنطقة النيجيرية.
PARK5: يقع جينون PARK5 UCHL1 (Ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1) على الكروموسوم 4p14، ويشفر لإنزيم ubiquitinthiolesterase. يتواجد بروتين UCHL1 بكثرة في الخلايا العصبية في جميع أنحاء الدماغ. يرتبط هذا البروتين بنظام اليوبيكويتين-البروتيزوم، الذي يساعد في إزالة البروتينات غير الطبيعية والمختلطة.
يحدث طفرة خاطئة في هذا الجين عن طريق استبدال الحمض الأميني الليوسين بالميثيونين عند الموضع 93 (I93M)، مما يؤدي إلى اضطراب في الأداء الطبيعي لنظام اليوبيكويتين-البروتيزوم. ترتبط هذه الطفرة بالـ PD الجسيمي السائد (Selvaraj and Piramanayagam, 2019). PARK6: يقع موضع PARK6 على الكروموسوم 1p 36 المرتبط بجين PINK1 (كيناز 1 الناجم عن PTEN)، وهو بروتين كيناز سيرين/ثريونين في الميتوكوندريا، ويرتبط بالجسمية بداية متنحية مبكرة لمرض باركنسون.
تتمثل وظيفة PINK1 في تحديد الميتوكوندريا التالفة لمنع تراكمها داخل الخلية. تم العثور على طفرة PINK1 p.I3689 متورطة في PD الذي يؤثر على نشاط الكيناز وتنشيط PARKIN (Ando et al., 2017). PARK7: مواضع PARK7 المرتبطة بجين DJ-1 الموجود على الكروموسوم 1p36.23، مسؤول أيضًا عن PD المتنحية.
ومن المعروف أنه يشارك في حماية الدماغ من الإجهاد التأكسدي. Takahashi-niki K et al. عثر على 4 طفرات مرتبطة بـ DJ -1 منها اثنتان منها عبارة عن طفرات متماثلة الزيجوت (L166P، M26I 0) وطفرتين متغايرتي الزيجوت (R98Q، D1498) (تاكاهاشي نيكي وآخرون، 2004). بعد الطفرة، يتم فقدان الوظيفة الطبيعية مثل تأثيرات البروتين المضادة للأكسدة والحماية العصبية.
PARK8: تم تحديد موضع PARK8 على الكروموسوم 12q12، المرتبط بـ LRRK2 (كيناز 2 المتكرر الغني بالليوسين). فهو يساعد في النقل الحويصلي، والتفاعل بين البروتين والبروتين، وكذلك في الالتهام الذاتي (Selvaraj and Piramanayagam، 2019). هناك العديد من الطفرات في LRRK2 والتي يمكن أن تكون مسؤولة عن فسفرة -synuclein وtau، وهو عامل رئيسي مرتبط بتجميع وتراكم البروتين غير المطوي في العديد من ND (Zimprich et al.، 2004). PARK9: يقع على الكروموسوم 1p36 ويرتبط بـATP13A2 ( أتباز 13A2) الجين.
من المعروف أن العديد من الطفرات الخاطئة تسبب إمراض PD ولكن الآلية الدقيقة لا تزال غير معروفة (Klein and Westenberger، 2012). لا ترتبط الطفرة في ATP13A2 بـ PD فحسب، بل ترتبط أيضًا بـ NDs الأخرى مثل متلازمة Kufor-Rabef والفوسينات الشحمية السيرويدية العصبية. وبالمثل، يظل PARK10 المحدد على الكروموسوم 1p32 مرتبطًا بالجين. بالإضافة إلى كل جينات PD المسببة، تم تحديد العديد من مواضع PARK بواسطة GWAS للتسبب في الإمراض لدى مرضى PD.
في التحليل التلوي الأخير، وجد أكثر من 800 GWAS مواضع متعددة مرتبطة بـ PD مثل CCD62/H1P1R، ACMSD/THEMI63، DGKQ/GAK، HLA، MCCC1/LAMP3، ITGA8، STK39، وSYT11/RAB25 (Zhang et al. ، 2018 أ).غيرها من ND التي تنطوي على طفرات جينية متعددة في علم الأمراض هي:
4.3. تصلب متعدد
مرض التصلب العصبي المتعدد هو اضطراب التهابي مزمن في المناعة الذاتية يؤثر على الجهاز العصبي المركزي. يعد Th1 وTh17 العامل الممرض الرئيسي حيث أنهما ينتجان السيتوكينات والكيموكينات المؤيدة للالتهابات مثل IL-6، IL-9، IL-12، IL-17، IL{{7} }، IL-22، IL-23، IL-26، TNF-، TNF-، وINF- (جديدي-نياراغ وميرشافيي، 2011).
يقع الجين الوظيفي IL-6 على الكروموسوم 7p21؛ وهو مسؤول عن تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية، وتحفيز جزيئات الالتصاق الوعائية الدماغية، ونقل الخلايا الليمفاوية B والخلايا الليمفاوية عبر BBB إلى الجهاز العصبي المركزي. تم العثور على SNP في rs1800975 كعامل خطر لمرض التصلب العصبي المتعدد. تم العثور على جين آخر مهم لعامل الالتهاب IL-7 موجود على الكروموسوم 5p13.2، والذي يشفر بروتين CD127.
إنه يلعب دورًا حاسمًا في تعديل الخلايا الليمفاوية. ولوحظ أيضًا وجود تباين سببي في الجين SNP rs6897932 في exon6 يؤثر على مرض التصلب العصبي المتعدد. وبالمثل ، قد تشارك المتغيرات IL7RA rs3194051 و rs6897932 و rs987107 و rs11567686 في المساهمة في القابلية الوراثية لمرض التصلب العصبي المتعدد (Benesova et al.، 2018). أيضًا، يعد HLA (مستضد الكريات البيض البشرية) DRB1*1501 أحد الجينات الرئيسية التي يُعتقد أنها متورطة في مرض التصلب العصبي المتعدد (Alcina et al.، 2012).
4.4. التصلب الجانبي الضموري
التصلب الجانبي الضموري هو مرض ND قاتل وتقدمي. هناك عدد كبير من الجينات المرتبطة بمرض التصلب الجانبي الضموري: يقع جين SOD1 على الكروموسوم 21q22.1، وقد تم توثيقه بأنه يحتوي على أكثر من 150 طفرة منتشرة في جميع أنحاء البروتين المترجم.
مثل هذه التجمعات البروتينية الشاذة عندما تتراكم، قد تؤدي إلى موت الخلايا العصبية الحركية مما يؤدي إلى تطور النمط الظاهري لمرض التصلب الجانبي الضموري. من بين جميع الجينات، فإن الطفرة الجينية في SOD1 وحدها تمثل ما يصل إلى 20٪ من النوع العائلي من التصلب الجانبي الضموري.
الجين المهم الثاني المرتبط بمرض التصلب الجانبي الضموري هو TARDBP الموجود على الكروموسوم 1 ورموز بروتين TDP-43 الذي يلعب دورًا مهمًا في تنظيم ربط الحمض النووي الريبي (RNA) ونقله. في الخلايا العصبية غير المنتظمة / المرضية ، تم العثور على TDP -43 في كل مكان في المجاميع المكونة للسيتوبلازم (Jeon et al.، 2019).
في إحدى الدراسات، وجد أن تغيير الزوج الأساسي في الموضع 1028 (A1028G) في TDP-43 يتأثر بمرض التصلب الجانبي الضموري (Yokoseki et al., 2008). الجينات المتحولة الأخرى المشاركة في تطور مرض التصلب الجانبي الضموري هي ANG وFUS وVCP وOPTN وC9Oorf72 وUBQLN2 وSQSTM1 وMATR3 وTBK1 (تايلور وآخرون، 2016).
4.5. مرض هنتنغتون
HD هو اضطراب مميت أحادي الجين يتضمن طفرة في تكرار CAGثلاثي النسخ عند نقطة بداية الإكسون في جين HTT على الكروموسوم 6. تم ربط ما يقرب من 10-35 تكرارًا غير طبيعي بـ HD (Ghosh and Tabrizi، 2018).
مثل هذا الجين عند ترجمته يشكل بروتينًا سامًا للخلايا (في هذه الحالة هنتنغتين) بمساحات طويلة من متعدد الجلوتامين. باختصار، يمكن استنتاج أن جميع الأمراض العصبية، بطريقة أو بأخرى، ترتبط بجينات متعددة ولها أصل متعدد العوامل. قد تكون الطفرة الجينية في أحد الأمراض هي عامل الخطر للمرض الآخر.
ونتيجة لذلك، لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث في مجال علم الوراثة لفهم الدور المرضي للجينات المرتبطة بـ ND بطريقة أفضل. يتم تلخيص الجينات المذكورة أعلاه بإيجاز في الجدول 1.
5. علم الأدوية المتعددة
كل جزيء دوائي متوفر في سوق الأدوية هو مركب كيميائي يتكون من العديد من السقالات الحلقية غير المتجانسة المستبدلة بمجموعات وظيفية مختلفة.
تحدد المجموعات الوظيفية جنبًا إلى جنب مع الكيمياء المجسمة الألفة المستهدفة لجزيء الدواء. التفاعل النوعي بين الدواء والهدف ينتج عنه تأثير علاجي، وفي الوقت نفسه قد يؤدي التفاعل غير المقصود بين الدواء والهدف إلى بعض الآثار الجانبية الخطيرة.
علم الأدوية المتعددة هو مصطلح واسع يشير إما إلى دواء واحد يعمل على أهداف متعددة أو مجموعة من الأدوية التي يمكنها تعديل أهداف متعددة في وقت واحد لحل الأعراض المسببة للأمراض لمرض معين (Reddy and Zhang, 2013; Jalencasand Mestres, 2013; Albertini et al. ، 2020). كان برنامج اكتشاف الأدوية في السنوات السابقة يركز بشكل رئيسي على "استراتيجية هدف واحد لدواء واحد".
ومع ذلك، فإن فشل أي دواء مستهدف أحادي الوظيفة في إظهار فوائد علاجية كبيرة في حالات التنكس العصبي المعقدة مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون يؤدي إلى تحول تدريجي نحو اكتشاف الأدوية المتعددة الأدوية.
كما أن الطبيعة المتعددة العوامل لـ ND والفضول لاكتشاف الأهداف المحتملة للأدوية العلاجية الحالية (إعادة استخدام الأدوية) بمثابة عامل تحفيز إضافي للتحرك نحو نهج متعدد الأدوية لعلاج ND.
5.1. نهج متعدد الأدوية متعدد الأهداف
تسمى الأدوية المصنفة ضمن هذه المجموعة أيضًا بروابط/أدوية متعددة الأهداف (MTDL) أو ببساطة بروابط/أدوية متعددة الأهداف (Albertini et al.,2020). يمكن لـ MTDLs عند مقارنتها بالأدوية المستهدفة أحادية الوظيفة الموجودة بالفعل أن تستهدف مسارات إشارات متعددة في نفس الوقت، ونتيجة لذلك، تظهر MTDLs فعالية علاجية أكبر بسبب آلياتها التآزرية أو الإضافية.
كما يتم تقليل فرص مقاومة الأدوية عن طريق آليات التعويض البيولوجي الأخرى والطفرات الجينية (Van der Schyf، 2011). MTDLs هو مصطلح خارجي ويمكن تصنيفه أيضًا إلى 1) الروابط المشتركة و 2) الروابط الهجينة.
يظهر الشكل 3 مقارنة فنية بين كلا فئتي الروابط. وتتم مناقشة عدد قليل من MTDLs التي لم تتم الموافقة عليها بعد ولكنها قد تظهر فائدة علاجية في حالات ND المختلفة في القسم التالي.
For more information:1950477648nn@gmail.com
