قياس دور وتأثير التفاعلات الدوائية وإعادة استخدامها في الاضطرابات العصبية التنكسية الجزء 7

6.5.2. مرض الزهايمر

يمثل AD ND مدمرًا يؤدي إلى ضعف تدريجي لا رجعة فيه في الوظيفة الإدراكية وفقدان الذاكرة والاستقلالية والسلوك غير العادي (Vargas et al.، 2018).

إن دماغنا عضو مذهل ومعقد قادر على معالجة كميات هائلة من المعلومات وإنشاء ذكريات مذهلة. ولكن في بعض الأحيان قد ننسى أشياء مهمة أو تبدأ ذاكرتنا في التراجع، مما قد يؤثر على حياتنا وعملنا. لذلك فإن كيفية تحسين الذاكرة مشكلة يجب أن نفكر فيها ونحلها.

النمو العصبي (ND) هو النهج الذي يساهم في تطوير الدماغ البشري. مع تقدمنا ​​في العمر، تتباطأ أدمغتنا تدريجيًا، لكن هذا لا يعني أنها لا تستطيع التعافي. يمكن أن يساعدنا النمو العصبي على تعزيز الذاكرة والتركيز من خلال ممارسة وتدريب أدمغتنا.

أولاً، يمكن لنهج النمو العصبي أن يعزز مرونة الدماغ وقدرته على التكيف. من خلال مجموعة متنوعة من التدريبات المحفزة، يمكن لأدمغتنا أن تصبح أكثر مرونة وأكثر كفاءة وأسرع في معالجة المعلومات وحفظها. على سبيل المثال، القراءة والاستماع إلى الموسيقى وممارسة الآلات الموسيقية وتعلم لغات جديدة يمكن أن تحفز التغييرات في مورفولوجية الدماغ وبنيته، وبالتالي تعزيز الذاكرة.

ثانيًا، يمكن أن يؤدي التطور العصبي إلى تحسين التركيز. يعد التركيز إحدى القدرات المهمة للدماغ البشري لمعالجة المعلومات وتذكرها. قد يؤدي قلة الاهتمام إلى إضعاف الذاكرة، ولكن من خلال أساليب النمو العصبي، يمكننا تحسين قدرتنا على التركيز. على سبيل المثال، يمكن للتأمل وتاي تشي واليوجا وغيرها من الأساليب تحسين كفاءة التركيز بشكل فعال.

بالإضافة إلى ذلك، النمو العصبي يمكن أن يزيد من العتبات المعرفية. تشير العتبة المعرفية إلى العملية التي ننقل من خلالها المعلومات من الذاكرة قصيرة المدى إلى الذاكرة طويلة المدى. من خلال أساليب النمو العصبي، يمكننا تعزيز قدرات الذاكرة من خلال تدريب أدمغتنا على تحويل المعلومات إلى ذاكرة طويلة المدى بشكل أكثر كفاءة.

بشكل عام، يرتبط التطور العصبي ارتباطًا وثيقًا بالذاكرة. من خلال نهج النمو العصبي، يمكننا تعزيز ذاكرتنا عن طريق زيادة مرونة الدماغ، وتحسين التركيز، ورفع العتبات المعرفية. في الحياة الواقعية، يمكننا استخدام مجموعة متنوعة من الأساليب لتدريب وممارسة التطور العصبي لتحقيق تأثير تحسين الذاكرة. دعونا نواجه التحدي المتمثل في تعزيز الذاكرة بموقف إيجابي! يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche deserticola هي مادة طبية صينية تقليدية لها العديد من التأثيرات الفريدة، أحدها هو تحسين الذاكرة. تأتي فعالية Cistanche deserticola من المكونات النشطة المتعددة التي يحتوي عليها، بما في ذلك حمض التانيك، والسكريات، وجليكوسيدات الفلافونويد، وما إلى ذلك. ويمكن لهذه المكونات تعزيز صحة الدماغ من خلال مجموعة متنوعة من المسارات.

انقر فوق معرفة كيفية تحسين الذاكرة قصيرة المدى

السمات الجزيئية لـ AD هي الترسب خارج الخلية للوحات أميلويد بيتا (A ) والمظهر داخل الخلايا للتشابك الليفي العصبي الذي يتكون من تاو مفرط الفسفرة (Parihar and Hemnani، 2004؛ Kumar and Singh، 2015).

يبلغ معدل انتشار مرض الزهايمر في جميع أنحاء العالم ما بين 4 إلى 8٪، وتشير التقديرات إلى أن عدد الأفراد المصابين بمرض الزهايمر سيصل إلى 100 مليون بحلول عام 2050 (Association, 2012). وهذا يدل على فشل خيارات العلاج المتاحة، والاحتياجات السريرية الكبيرة التي لم يتم تلبيتها، وبالتالي متطلبات العوامل المعدلة للمرض لعلاج مرض الزهايمر.

أدى فشل محاولات تطوير أدوية متفوقة على الأدوية الموجودة إلى جانب التجارب السريرية الفاشلة لمرض الزهايمر إلى استخدام استراتيجية إعادة استخدام الأدوية في مرض الزهايمر. ويمكن تقسيم هذه الأدوية المرشحة المعاد توظيفها ذات الأولوية العالية بناءً على المستوى الأعلى من الأدلة الداعمة إلى أدوية خافضة لضغط الدم، ومضادات حيوية، ومضادات لمرض السكر، ومضادات الاكتئاب (كوربيت وآخرون، 2012).

6.5.2.1. خافضات ضغط الدم. أبلغت دراسات مختلفة عن العلاقة بين ارتفاع ضغط الدم وزيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر مما يوضح إمكانية استهداف العلاجات ضد ارتفاع ضغط الدم وبالتالي تقليل خطر الإصابة بمرض الزهايمر (Shih et al., 2018; Carnevaleet al., 2016).

على الرغم من وجود علاقة بين ارتفاع ضغط الدم ومرض الزهايمر في نفس الوقت، فقد ورد أيضًا أن هذا الخطر المرتبط بارتفاع ضغط الدم لا يبدو أنه مهم في المراحل المتأخرة من الحياة (Qiu et al., 2005).

لقد تم اقتراح أن الأدوية الخافضة للضغط تظهر نوعًا من الآليات المستقلة للحماية العصبية ضد مرض الزهايمر إلى جانب تأثيرها المباشر على ضغط الدم. هذه الأدوية الخافضة للضغط عادة، حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARB) وحاصرات قنوات الكالسيوم (CCB) هي المسؤولة بشكل رئيسي عن التأثيرات الوقائية للأعصاب (Corbett et al.، 2012).

تظهر ARBs الحماية العصبية من خلال العمل المباشر على الدماغ أو من خلال إظهار التأثيرات الطرفية. تشمل التأثيرات المركزية لـ ARB على الدماغ حجب مستقبل الأنجيوتنسين II من النوع الأول (AT1R) داخل الدماغ أو حجب AT1R خارج الدماغ.

تم فحص العديد من حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين مثل اللوسارتان، تيلميسارتان، إربيسارتان، أولميسارتان، فالسارتان، وكانديسارتان لدراسة آثارها الوقائية العصبية في مرض الزهايمر، وبطريقة تعتمد على الجرعة، أظهرت تخفيفًا للتأثيرات المركزية للأنجيوتنسين II (كولمان وآخرون، 2002؛ رؤيا وهامل، 2020).وانغ وآخرون. فحص 55 من الأدوية الخافضة لضغط الدم المعتمدة سريريًا لنشاطها الوقائي العصبي في مرض الزهايمر بمساعدة الثقافة العصبية الأولية المتولدة من فأرة Tg2576 AD.

أظهر التحليل المختبري أن فالسارتان هو المرشح المحتمل الوحيد لتخفيف احتكار قليل الببتيدات A إلى ببتيدات قليلة القسيمات ذات وزن جزيئي مرتفع، وهي المسؤولة عن تدهور الوظيفة الإدراكية. تم العثور على هذا التوهين في قلة الببتيدات A عند جرعة أقل بمقدار 2- أضعاف مقارنة بالجرعة المستخدمة لعلاج ارتفاع ضغط الدم (Wang et al., 2007).

تم تصعيد الدراسة بشكل أكبر إلى نموذج Tg2576 AD للفئران حيث قاموا بإعطاء فالسارتان بجرعات تبلغ 10 ملجم / كجم / يوم إلى عمر 6- شهرًا أو 40 ملجم / كجم / يوم حتى عمر 11.5- شهرًا. -الفئران القديمة.

لاحظت نتائج الدراسة أن الفائدة المحتملة عند جرعة 40 ملغم/كغم/يوم (وانغ وآخرون، 2007). وقد لوحظت النتيجة الأكثر بروزاً في الدراسة التي أجراها دانيليان وآخرون، حيث لاحظوا حماية فالسارتانين في APP/ نموذج الفأر المعدل وراثيا PS1 للميلاد بعد إدارته عبر الأنف.

في هذه الدراسة، قاموا بإعطاء فالسارتان عن طريق الأنف بجرعة 10 ملجم/كجم/يوم للفئران APP/PS1 لمدة شهرين، مما أدى إلى تقليل اللويحات A بمقدار 3.7-أضعاف مقارنة بالفئران المعالجة بالمركبات.

أظهرت الفئران المعالجة بالفالسارتان أيضًا انخفاضًا في مستويات مصل السيتوكينات الالتهابية المختلفة وأظهرت زيادة في مستويات مصل IL-10 المسؤول عن قمع الالتهاب.

بالإضافة إلى ذلك، زاد اللوسارتان أيضًا من تعبير التيروزين هيدروكسيلاز في الجسم المخطط وكذلك الموضع الأزرق (Danielyan et al.، 2010). وقد أدت النتائج قبل السريرية الواعدة لـ ARBs كعوامل وقائية عصبية في مرض الزهايمر إلى التحقيق السريري لبعض هذه ARBs. تم تلخيص مجموعة التجارب السريرية المكتملة والمستمرة في الجدول 2.

في ضوء النماذج المختلفة قبل السريرية في الجسم الحي وفي المختبر، أظهرت خيارات علاجية واعدة للوسارتان وفالسارتان كمرشحين محتملين للوقاية العصبية في مرض الزهايمر. ولكن لا تزال النتائج السريرية لمختلف مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين متضاربة عند مقارنتها بنتائج الدراسات قبل السريرية في المختبر.

حاصرات قنوات الكالسيوم (CCBs) هي فئة أخرى من الأدوية الخافضة للضغط والتي تستخدم بشكل رئيسي للسيطرة على ضغط الدم والذبحة الصدرية (Eisenberg et al.، 2004). وجد أن هذه الأدوية تعبر الحاجز الدموي الدماغي بسهولة، مما يؤدي إلى توسع الأوعية الدماغية ويسبب زيادة تدفق الدم إلى الدماغ (لاندمارك وآخرون، 1995؛ هانيو وآخرون، 2007؛ فورسمان وآخرون، 1990).

أنيكوندا وآخرون. دراسة تأثير أربعة حاصرات قنوات الكالسيوم من النوع L بما في ذلك ديلتيازيم، إسراديبين، فيراباميل، ونيموديبين للتحقيق في آثاره العلاجية في مرض الزهايمر.

أجريت هذه الدراسة على خطوط الخلايا العصبية البشرية/MC65. تُظهر جميع المركبات الأربعة تأثيرات وقائية على خطوط الخلايا هذه ضد السمية العصبية الناجمة عن جزء C- الطرفي من سلائف بروتين الأميلويد (APP-CTF).

تم العثور على الإسراديبين ليكون أكثر فعالية مقارنة بالمركبات الثلاثة الأخرى التي أظهرت تأثيرات وقائية ضد السمية العصبية لـ APP-CTF في تركيز النانومولار (Anekonda et al.، 2011). في دراسة أخرى أجراها باريس وآخرون. دراسة تأثير خافضات ضغط الدم مثل ثنائي هيدروبيريدين وغير ثنائي هيدروبيريدين CCBs على إنتاج A.

أجريت هذه الدراسة على خلايا مبيض الهامستر الصيني التي تم نقلها بواسطة APP751 البشري. أظهرت نتائج الدراسة المختبرية أن جميع مركبات الديهيدروبيريدين (DHP)، والأملوديبين، والنيترينديبين، والنيلفاديبين التي تم اختبارها أظهرت تثبيطاً لإنتاج A في حين أن البعض الآخر لم يخفض مستويات A ولا يزيد من مستوياته.

في الجسم الحي، أظهرت دراسات النترينديبين والنيلفاديبين في نموذج الفأر المعدل وراثيًا لمرض الزهايمر (TgPS1/APPsw) انخفاضًا حادًا في مستويات الدماغ A إلى جانب تحسين إزالة A عبر حاجز الدم في الدماغ.

من بين DHPs الأخرى، وجد أن nilvadipine هو الدواء الأكثر فعالية الذي أظهر انخفاض حمل A في Tg APPsw (Tg2576) وTg PS1/APPsw أدمغة الفئران جانبية مما يحسن قدرات التعلم والذاكرة المكانية (Paris et al., 2011).

شجعت النتائج الواعدة لبعض مركبات CCBs في المختبر وفي الجسم الحي على مشاركة مركبات CCB هذه في مرضى AD من البشر. يوضح الجدول 3 ملخصًا للتجارب السريرية لـ CCBs التي أجريت على مرضى AD.

أظهرت الدراسات المختلفة التي أجريت على مركبات ثنائي الفينيل متعدد الكلور ضد مرض الزهايمر الإمكانات القوية لهؤلاء المرشحين في خفض حالة مرض الزهايمر أو الخرف. هناك تجربة سريرية واحدة فقط لمركبات CCBs، أي مع نيلفاديبين، وجدت أنها فعالة ضد مرض الزهايمر.

أظهرت الدراسات التجريبية قبل السريرية والسريرية فعالية النيترينديبين والنيلفاديبين والنيموديبين عند الجرعات الموصوفة في العيادة. تُظهر هذه الأدلة الإمكانات الواعدة لمركبات ثنائي الفينيل متعدد الكلور في العلاج وكذلك الوقاية من مرض الزهايمر.

6.5.2.2. الأدوية المضادة لمرض السكر. أحد عوامل الخطر لتطور مرض السكري هو داء السكري من النوع الثاني. العلاقة بين داء السكري من النوع 2 معقدة للغاية والمكونات الحاسمة هي مقاومة الأنسولين بالإضافة إلى مسارات الإشارات الالتهابية (Mittal andKatare، 2016).

كشفت الأدبيات المتاحة أن حالات مرض الزهايمر المختلفة المرتبطة بداء السكري من النوع 2 أظهرت فرط فسفرة بروتينات الأوتاو، وزيادة تركيز IL-6 القشري، وتنظيم غير طبيعي في تصفية مستويات A عند مقارنتها بالأفراد غير المصابين بالسكري (Kulstad et al., 2006؛ فرويد وآخرون، 2005).

هذه الأدلة المتزايدة التي تظهر روابط متعددة بين داء السكري من النوع 2 ومرض الزهايمر، تشجع على استخدام الأدوية المضادة لمرض السكر لعلاج مرض الزهايمر. وقد أبلغت دراسات مختلفة عن الروابط المحتملة بين إشارات الأنسولين وتطور مرض الزهايمر. ويبدو أن هذا الارتباط بالغ الأهمية لدرجة أن مرض الزهايمر يُشار إليه غالبًا باسم اضطراب الغدد الصم العصبية أو داء السكري من النوع 3.

كشفت الدراسات عن ضعف في الأنسولين وكذلك عامل النمو الشبيه بالأنسولين من النوع الأول والثاني، والإشارات في أدمغة مرضى AD (Steen et al.، 2005). يُظهر الأنسولين وعوامل النمو الشبيهة بالأنسولين الحماية العصبية وهي مسؤولة عن تنظيم فسفرة بروتينات تاو التي تعد المكونات الرئيسية للتشابكات الليفية العصبية التي تظهر في مرض الزهايمر (Carro and Torres-Aleman، 2004).

أظهرت الإدارة داخل البطينات للأنسولين طويل المفعول (detemir) في نموذج الفئران الستربتوزوتوسين (STZ) لمرض الزهايمر تأثيرات وقائية عصبية في مرض الزهايمر من خلال تحسين السلوك المعرفي والقدرة على التعلم (Shingo et al.، 2013).

أظهرت العديد من الدراسات قبل السريرية للأنسولين عن طريق الأنف في النماذج الحيوانية AD نتائج واعدة (تشابمان وآخرون، 2018). أدى نجاح الدراسات قبل السريرية إلى اختبار التجارب السريرية للأنسولين من أجل إدارة AD.

يوجد حاليًا 57 دراسة تجريبية سريرية حول التأثيرات الوقائية للأعصاب لمختلف نظائر الأنسولين لدى مرضى الزهايمر، منها 30 دراسة مكتملة والباقي مستمر (وزارة الصحة). وقد أظهر الدواء المضاد لمرض السكر الموصوف بشكل شائع، الميتفورمين وهو أبيجوانيد، زيادة في حساسية الأنسولين.

ومع ذلك، فإن استخدام الميتفورمين في مرض الزهايمر لا يزال مثيرًا للجدل بسبب الدراسات قبل السريرية التي كشفت عن توهين بروتينات تاو بواسطة الميتفورمين (Kicksteinet al., 2010; Li et al., 2012) بينما لاحظت بعض التجارب السريرية زيادة طفيفة في خطر الإصابة بمرض الزهايمر. م بعد العلاج بالميتفورمين (Imfeldet al.، 2012؛ Moore et al.، 2013).

فئة أخرى من الأدوية المضادة لمرض السكر الاصطناعية التي تم استكشافها لإعادة استخدامها في مرض الزهايمر هي الثيازيدوليدين ديون. يرجع الأساس المنطقي لاستخدام هذه الأدوية في مرض الزهايمر إلى علامات زيادة التعبير عن مستقبلات غاما المنشط بالبيروكسيسوم (PPAR) في مرضى مرض الزهايمر (Kitamuraet al.، 1999).

وقد أظهرت الدراسات قبل السريرية مع هذه العوامل توهين بعض الآليات المرضية لمرض الزهايمر، وبشكل أساسي تقليل التعبير الجيني الالتهابي وعبء لوحة الأميلويد (جيانغ وآخرون، 2008).

لا تعمل هذه الأدوية على مستقبل PPAR فحسب، بل لديها أيضًا العديد من آليات العمل الأخرى وبالتالي تحسين التنكس العصبي (Perez and Quintanilla، 2015). كشفت نتائج التجارب السريرية للروزيجليتازون والبيوجليتازون عن نتائج واعدة فقط للبيوجليتازون في مرضى الزهايمر الخفيف إلى المتوسط ​​(تشنغ وآخرون، 2016).

تعد ببتيدات GLP-1 مثل exenatide وliraglutide فئة إضافية من الأدوية المضادة لمرض السكر التي تعمل على تحسين إفراز الأنسولين. أبلغت دراسات مختلفة عن إمكانات هذه الببتيدات كعوامل وقائية عصبية في مرض الزهايمر (Cheng et al.، 2016). أظهرت الدراسات قبل السريرية السلوك الوقائي العصبي لهذه الببتيدات عن طريق تقليل العلامات المرضية لمرض الزهايمر مثل حمل البلاك، وتقليل تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة، وتحسين سلوك الذاكرة (McClean et al., 2011; Li et al.,2010b).

أظهرت الدراسة التجريبية (NCT01255163) على مرضى الزهايمر سلامة وتحمل عقار إكسيناتيد لدى مرضى الزهايمر.

لكن إكسيناتيد لم يظهر أي فرق كبير بالمقارنة مع الدواء الوهمي في التدابير السريرية والمعرفية، وحجم القشرية، والسمك في فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي والمصل، والبلازما، والسائل الدماغي الشوكي، والحويصلات العصبية البلازمية خارج الخلية (EV) بصرف النظر عن الانخفاض في A 42 في EVs (مولينز وآخرون) آل، 2019). تجري حاليًا التجربة السريرية لليراجلوتايد (NCT01843075) على عدد كبير من المرضى في كلية إمبريال كوليدج لندن.

6.5.2.3. مضادات حيوية.

تشير الأدلة الحديثة إلى وجود علاقة بين دسباقتريوز الميكروبات في الأمعاء وتطور مرض الزهايمر (Jianget al.، 2017). أدت الأدلة المتزايدة على العلاقة بين ميكروبات الأمعاء والدماغ إلى دراسة استخدام المضادات الحيوية في علاج مرض الزهايمر.

ومع ذلك، أظهرت بعض المضادات الحيوية فقط بعض الأمل في أن تقليل الالتهاب العصبي المرتبط بخلل العسر الحيوي يمكن أن يوفر تأثيرات مفيدة في مرض الزهايمر. أظهرت المضادات الحيوية مثل الريفامبيسين (Yulug et al.، 2018)، والمينوسكلين (Budni et al.، 2016)، والراباميسين (Wang et al.، 2014) في نموذج ADanimal انخفاضًا في مستويات A في الدماغ، والالتهابات. السيتوكينات، وتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة.

على الرغم من أن هذه المضادات الحيوية أظهرت تأثيرات مضادة للالتهابات وتحسنًا في الوظائف الإدراكية في النماذج الحيوانية لمرض الزهايمر إلا أنها أظهرت نتائج مثيرة للجدل في مرض الزهايمر (Angelucci et al., 2019).

6.5.2.4. مضادات الاكتئاب. ذكرت دراسات مختلفة أن الاكتئاب هو عامل خطر لتطور مرض الزهايمر خاصة عندما يتم ملاحظة الاكتئاب خلال عامين من تشخيص الخرف (أونبي وآخرون، 2006).

وقد لوحظ أن نسبة انتشار الاعتلال المصاحب للاكتئاب مع مرض الزهايمر هي 30-50% (Aboukhatwa et al., 2010). تم افتراض العديد من الآليات المرضية التي قدمت العلاقة الآلية بين هذين المرضين. وتشمل هذه الخلايا العصبية المستنفدة للموضع الأزرق ونواة الرفاء العلوي المركزي (Aboukhatwa et al.، 2010؛ Zweig et al.، 1988).

وفي حالة الاكتئاب، فإنه يؤدي إلى إطلاق كميات عالية من الجلايكورتيكويدات التي لها آثار ضارة على الحصين وتسبب ظهور أعراض الخرف (سابولسكي، 2000).

قد يكون الاكتئاب والتوتر مسؤولين عن انخفاض تكوين الخلايا العصبية (Warner-Schmidt and Duman، 2006). يؤدي انخفاض تكوين الخلايا العصبية إلى ظهور أعراض تشبه مرض الزهايمر مثل الحصول على المعلومات وتخزينها (Verret et al.، 2007).

أظهرت العديد من الدراسات دور مضادات الاكتئاب في تكوين الخلايا العصبية في الدماغ وخاصة في منطقتي التلفيف المسنن في الحصين. المنطقة تحت الحبيبية والمنطقة تحت البطينية التي تلعب دورًا حيويًا في التعلم والذاكرة (Abrous et al., 2005; Pechnick et al., 2011; Dumanet al., 2001; Malberg et al., 2000).

تم تقسيم مضادات الاكتئاب إلى فئات مختلفة مثل مثبطات أوكسيديز أحادي الأمين، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، ومثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، ومثبطات إعادة امتصاص السيروتونين والنوربينفرين. أظهرت أدوية مختلفة من كل فئة من مضادات الاكتئاب تكوينًا عصبيًا في نماذج حيوانية مختلفة من خلال آليات عمل مختلفة (كيم وآخرون، 2013).

تمثل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية فئة مثيرة للاهتمام من مضادات الاكتئاب مقارنة بمضادات الاكتئاب الأخرى بسبب مشاركة نظام هرمون السيروتونين في الاحتفاظ بالذاكرة بالإضافة إلى تحسين القدرة على التعلم. ثبت أن الأدوية الموجودة ضمن فئة SSRIs تؤخر ظهور مرض الزهايمر (Mdawar et al., 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com