قياس دور وتأثير التفاعلات الدوائية وإعادة الاستخدام في الاضطرابات العصبية التنكسية الجزء التاسع

تم إجراء دراسات للكشف عن فعالية مثبطات إنزيم فوسفودايستراز IV (روفلوميلاست، روليبرام، وPF-06266047) على النوع الفرعي CLN3 للأحداث، وقد أثبتت فعاليتها في تحسين القدرات المعرفية والحركية جنبًا إلى جنب مع المسار الليزوزومي في الفئران والذي يتم تشخيصه عن طريق فحص عينة الدم. (ألدريش وآخرون، 2016).

فوسفوديستراز (PDE) هو إنزيم موجود في الخلايا وهو المسؤول بشكل رئيسي عن تحلل أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP) وأحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي (cGMP). ويلعب دورًا مهمًا في العديد من العمليات البيولوجية، بما في ذلك تكوين الذاكرة والحفاظ عليها.

أظهر عدد كبير من الدراسات أن PDE يلعب دورًا مهمًا في عملية تكوين الذاكرة. عندما يتم تحفيز الخلايا العقدية، فإنها تفرز ناقلين عصبيين، cAMP وcGMP، مما يجعل الاتصالات بين الخلايا العصبية أقرب. ومع ذلك، يتم تفكيك هذين الناقلين العصبيين بواسطة PDE ويفقدان فعاليتهما تدريجيًا. لذلك، إذا كان نشاط PDE مرتفعًا جدًا، فإنه سيمنع تكوين الذاكرة والحفاظ عليها، مما يؤدي إلى إضعاف الذاكرة أو فقدانها.

ومع ذلك، هذا لا يعني أن PDE هو عدو الذاكرة. في المقابل، يعد نشاط PDE المعتدل ضروريًا لذاكرة صحية. يمكن أن يساعد في تنظيم محتوى ومدة عمل الناقلات العصبية، مما يجعل الاتصالات بين الخلايا العصبية أكثر استقرارًا وموثوقية. في الوقت نفسه، يمكن أن يمنع PDE أيضًا الخلايا العصبية من الإفراط في التنشيط بسبب الإثارة المستمرة.

لذلك، يجب أن نكون على دراية بنشاط PDE المعتدل بدلاً من محاولة القضاء عليه. الطريقة الصحيحة هي تنظيم نشاط PDE من خلال النظام الغذائي وممارسة الرياضة وتغييرات نمط الحياة الأخرى، وبالتالي حماية وتحسين مستوى الذاكرة لديك. إذا كنت تريد معرفة المزيد عن العلاقة بين PDE والذاكرة، يمكنك استشارة طبيب متخصص أو طبيب أعصاب. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير، لأن Cistanche deserticola يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستويات الأسيتيل كولين وعوامل النمو. هذه المواد مهمة جدًا للذاكرة والتعلم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche deserticola أيضًا تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على ما يكفي من العناصر الغذائية والطاقة، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ والقدرة على التحمل.

انقر فوق معرفة المكملات الغذائية لتحسين الذاكرة

معظم الأدوية الدوائية (المعدلات المناعية، ومضادات الأكسدة، والمواد الواقية للأعصاب، ومضادات مستقبلات NMDA، وAMPA) لها تأثيرات ضئيلة على الفيزيولوجيا المرضية الفعلية للمرض وتقتصر في الغالب على تخفيف الأعراض.

تم إطلاق Mycophenolate mofetil لإجراء تجربة سريرية في عام 2011 على الفئران لعلاج النوع الفرعي CLN3 وأثبت أن لديه تحسنًا في الأنشطة الحركية ولكن ليس له نتيجة سريرية فعالة في تعديل المرض (Augustine et al., 2018).

تيريفلونوميد، وهو مضاد للبيريميدين، يقلل من ضمور الدماغ، وفقدان الخلايا العصبية، وترقق الشبكية عن طريق التعديل المناعي. قلل بريدنيزولون مستويات الأجسام المضادة GAD65 وحسّن الأنشطة الحركية لدى المرضى الأكبر سناً المصابين بمرض باتن CLN3، ولكن لا يبدو أنه فعال في المرضى الأصغر سناً (<13 years) (Åberg et al., 2008). 

يعد الإجهاد التأكسدي هو السمة البارزة في مرض باتن، حيث يقلل CLN3 المتحور من مستويات الأرجينين الليزوزومي مما يؤدي إلى دورات استقلابية مختلفة، مما يؤدي إلى إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) التي تؤدي في النهاية إلى تلف الحمض النووي.

أظهر N-أسيتيل سيستين نتائج إيجابية كمضاد للأكسدة في تقليل الإجهاد التأكسدي لدى هؤلاء المرضى. كان للريسفيراترول تأثير يعتمد على الجرعة على علامات موت الخلايا المبرمج وأيضًا على الإجهاد التأكسدي لدى المرضى الذين يعانون من مرض باتن (Kauss et al.,2020).

الأدوية الأخرى المعاد استخدامها والتي توفر تخفيف أعراض مرض باتن هي فلوبيرتين، وهو دواء مضاد لموت الخلايا المبرمج، وهيدروكسيلامين N- (ثالثي بوتيل)، وهو أحد مضادات الأكسدة التي أظهرت زيادة في الأنشطة الحركية والمعرفية في الفئران الطافرة Ppt1 (Dhar et al.، 2002). ؛ ساركار وآخرون، 2013).

6.5.5.4. العلاج ببدائل الانزيم. هذه هي الاستراتيجية الأكثر فعالية في علاج اضطرابات تخزين الليزوزومات، حيث يتم استبدال الإنزيمات الليزوزومية الناقصة بأنزيمات مؤتلفة منقاة يتم إعطاؤها عبر القراب، أو داخل البطينات، أو عن طريق الوريد الذي يتم توصيله الآن إلى حجرة المستقبل عن طريق الامتصاص بوساطة المستقبل.

CLN1 و CLN2 و CLN10 و CLN13 هي الأنواع الفرعية التي تنتج بشكل رئيسي بسبب نقص الإنزيمات الليزوزومية مثل PPT1 و TPP1 و CTSD و Cathepsin F (Mole and Cotman، 2015).

تم تطوير TPP1 المؤتلف لعلاج نوع CLN2 ويتم إعطاؤه داخل البطينات بجرعة 300 ملغ. أظهرت النتائج أن تطور المرض يكون أبطأ بكثير لدى 78% من المرضى، ويتم مراقبة بعض المرضى لدراسة الآثار طويلة المدى لهذا العلاج فيما يتعلق بالسلامة والفعالية (Schulz et al., 2018).

تم تسجيل الدرجات السريرية الأساسية (بما في ذلك مقياس هامبورغ CLN2 (مقاييس تصنيف NCL-2) ومقياس وايل كورنيل للجهاز العصبي المركزي، الذي يقيس فقدان اللغة والنوبات والقدرات البصرية والحركية)، والعلامات الحيوية، وتخطيط كهربية القلب، وتخطيط كهربية الدماغ، ونتائج التصوير بالرنين المغناطيسي من قبل. الزرع الجراحي للقنية والخزان في البطين الجانبي لنصف الكرة الأيمن.

يتم جمع عينات الدم والسائل الدماغي الشوكي ومراقبتها للتأكد من المناعة والخصائص الصيدلانية الحيوية والملف الحركي.

7. الخاتمة

التنكس العصبي هو عملية مسببة تقدمية ومعقدة ومتعددة العوامل ترتبط بمعدلات مراضة ووفيات كبيرة في جميع أنحاء العالم. في السيناريو الحالي، يعد مرض الزهايمر ومرض باركنسون من أكثر أشكال ND شيوعًا التي تؤثر على سكان العالم.

بداية هذا ND غير منتظمة ويصعب التنبؤ بها لأنها تعتمد على التأثير التراكمي لعوامل متعددة مثل الوراثة والبيئة والنظام الغذائي والعمر وما إلى ذلك. ونتيجة لذلك، يتأخر تشخيص هذا المرض ولا يتم تأكيده إلا بعد ظهور الأعراض السريرية.

توفر الأدبيات الموثقة الحالية في مجال ND أدلة ملموسة تدعم مشاركة الآليات الفيزيولوجية المرضية المتعددة في التنكس العصبي.

ومع ذلك، يمكن الافتراض أنه خلال المرحلة الأولية من تطور المرض، تكون هناك آلية فيزيولوجية مرضية واحدة فقط هي السائدة على الأخرى، وبالتالي، قد يكون التشخيص المبكر والتدخل العلاجي المبكر قادرين على إطالة تطور التنكس العصبي. يتكون النظام العلاجي الحالي من مختلف الروابط أحادية الهدف التي يتم إعطاؤها إما بمفرده أو بالاشتراك مع الآخرين.

يمكن للعلاج الدوائي أحادي الاستهداف عند البدء به خلال المراحل المبكرة أن يعدل نتيجة المرض ولكنه يفشل في القيام بذلك في المراحل اللاحقة من المرض. ونتيجة لذلك، كان هناك تركيز متزايد على روابط الأدوية متعددة الأهداف التي تكون أكثر من قادرة على الاستهداف. آليات مرضية متعددة في نفس الوقت.

مثل هذه الأدوية من خلال العمل على أهداف متعددة قد تؤخر تطور المرض بشكل فعال مقارنة بعامل مستهدف واحد يستخدم بمفرده. بالإضافة إلى ذلك، تُظهِر MTDLs امتثالًا أفضل للمريض ويمكنها التغلب على مشكلة مقاومة الأدوية التي يواجهها نظام الأدوية التقليدي.

تمثل إعادة استخدام الأدوية مجالًا ناشئًا لمكافحة الأمراض المذكورة لتوفير خيارات تعديل المرض.

تقدم هذه الأنظمة العلاجية الأحدث حاليًا خيارات متعددة من الأدوية بالإضافة إلى علاجات ميسورة التكلفة. تتمتع المجالات المذكورة أعلاه بمستقبل أكثر إشراقًا وتوفر أيضًا فرصًا لاستكشاف هذه المجالات بطريقة أوسع لتحقيق النجاح السريري في إدارة ND.

بيان مساهمة التأليف الائتماني

دارميندرا كومار خاتري: التصور والكتابة – المراجعة والتحرير والمراجعة والتحرير والإشراف. آمي كدبهان: الكتابة – المراجعة والتحرير. مونيكا باتل: الكتابة – المراجعة والتحرير. شويتانين: الكتابة – المراجعة والتحرير.

سريفيديا أتماكوري: الكتابة – المراجعة والتحرير. سوراب سريفاستافا: الكتابة – المراجعة والتحرير، المراجعة والتحرير، الإشراف، التصور. شاشي بالا سينغ: الإشراف والتصور.

إعلان المصالح المتنافسة

يعلن المؤلفون أنه ليس لديهم مصالح مالية متنافسة معروفة أو علاقات شخصية يمكن أن يبدو أنها تؤثر على العمل المذكور في هذه الورقة.

مراجع

1. عبد المنعم، AE، 2015. التأثير الوقائي العصبي للبربارين في السمية العصبية الناجمة عن الزئبق في الفئران. متعب. ديس الدماغ. 30 (4)، 935-942.

2.Aberg، ..، وآخرون، 2008. البريدنيزولون المتقطع والأجسام المضادة الذاتية لـ GAD65 في داء الليفوفوسيني السيرويدي العصبي الشبابي. علم الأعصاب 70 (14)، 1218-1220.

3.Aboukhatwa, M., Dosanjh,L., Luo, Y., 2010. مضادات الاكتئاب هي علاج تكميلي عقلاني لعلاج مرض الزهايمر. مول.، المولد العصبي.5 (1)، 1 17.

4.Abrous، DN، Koehl، M.، Le Moal، M.، 2005. تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين: من السلائف إلى الشبكة وعلم وظائف الأعضاء. فيزيول. القس 85 (2)، 523-569.

5.Aguiar، S.، van der Gaag، B.، Cortese، FAB، 2017. آليات RNAi في علاج مرض هنتنغتون: siRNA مقابل shRNA. ترجمة، المولدات العصبية.6 (1)، 1-10.

6.Albertini, C., et al, 2020. من المجموعات إلى الروابط الموجهة متعددة الأهداف: استمرارية في علم الأدوية المتعددة لمرض الزهايمر. ميد. الدقة. القس.

7.Alcina, A., et al., 2012. يرتبط متغير خطر التصلب المتعدد HLA-DRB1*1501 بالتعبير العالي عن جين DRBl في مجموعات بشرية مختلفة. بلوس واحد 7 (1)،e29819.

8.Aldrich، A.، Kielian، T.، 2011. يرتبط تليف الجهاز العصبي المركزي بالخلايا الليفية. مثل infltrates.Am.J. Pathol.179 (6)،2952-2962.

For more information:1950477648nn@gmail.com