الجنس والقصور الكلوي: فرص لإدارتهما العلاجية؟

خلاصة:إصابة الكلى الحاد(AKI) هي مشكلة سريرية كبيرة ترتبط بزيادة معدلات الإصابة بالأمراض والوفيات. وعلى الرغم من الأبحاث المكثفة، فإن النتائج السريرية تظل سيئة، وباستثناء العلاج الداعم، لا يوجد أي علاج آخريوجد علاج محدد. بالإضافة إلى،إصابة الكلى الحاديزيد منخطر الإصابة بأمراض الكلى المزمنة(كد) والمرحلة النهائية من مرض الكلى. إصابة أنبوبية حادةيمثل السبب الجوهري الأكثر شيوعًا لـ AKI. الموقع الرئيسي للإصابة هو النبيب القريب بسبب عبء العمل الكبير والطلب على الطاقة. عند الإصابة، مجموعة سكانية فرعية داخل الأنبوب من الخلايا الظهارية القريبةيتكاثر ويستعيد السلامة الأنبوبية. ومع ذلك، وعلى الرغم من قدرتها القوية على التجدد، فإن الكلى لا تفعل ذلك دائمًاتحقيق نزاهتها السابقةووظيفةوالتعافي غير الكامل يؤدي إلى استمرار ومرض الكلى المزمن التقدمي. تظهر البيانات السريرية والتجريبية الاختلافات الجنسية في تشريح الكلى وعلم وظائف الأعضاء والقابلية للإصابة بأمراض الكلى بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصرإصابة نقص التروية - ضخه. تشير بعض البيانات إلى الدور الوقائي للهرمونات الجنسية الأنثوية، في حين يسلط البعض الآخر الضوء على التأثير الضار للهرمونات الذكرية في إصابة نقص التروية الكلوية وإعادة ضخه. على الرغم من أن الدور الهام للهرمونات الجنسية واضح، إلا أن الآليات الأساسية الدقيقة لا تزال بحاجة إلى توضيح. تركز هذه المراجعة على جمع المعرفة الحالية حول إزدواج الشكل الجنسي فيإصابة الكلىوفرص للتلاعب العلاجي، مع التركيز على الخلايا الجذعية السلفية الكلوية المقيمةالاستراتيجيات العلاجية الجديدة المحتملة. 

الكلمات الدالة:القصور الكلوي; الاختلافات بين الجنسين/الجنس؛ الهرمونات.إصابة الكلى 

انقر هنا للحصول على سيستانش عشبي جديد لأمراض الكلى

1. الخلفية

لا تعد إصابة الكلى الحادة (AKI) حدثًا محددًا ذاتيًا، لكن الأدلة المتزايدة في الأدبيات تشير إلى أن أي إصابة تؤدي إلى تطور المرض إلى درجات متفاوتة منفشل كلوي مزمن(كد) [1،2]. لم يتم بعد شرح الأسباب الفيزيولوجية المرضية، إلى جانب الآليات الخلوية والجزيئية، الكامنة وراء قدرة حدث حاد واحد، يبدو محدودًا ذاتيًا، على دفع تطور مرض الكلى المزمن. علاوة على ذلك، أظهرت الدراسات السابقة [3-5] أن شدة القصور الكلوي الحاد ومدته وتكراره ترتبط بزيادة خطر تطور مرض الكلى المزمن. تقليديا، تم إدراج الجنس الأنثوي كعامل خطر في النماذج التي تم تطويرها للتنبؤ بخطر تطور التهاب المفاصل الروماتويدي إلى مرض الكلى المزمن المرتبط بجراحة القلب والأوعية الدموية، والسمية الكلوية من استخدام المضادات الحيوية أمينوغليكوزيد، وانحلال الربيدات، وإدارة وسائل التباين لإجراء الفحوصات الإشعاعية. أظهر التحليل التلوي الذي جمع مجموعة من الدراسات التي توفر حالات الإصابة بالـ AKI الطبقية حسب الجنس أن الجنس الأنثوي يلعب دورًا وقائيًا فيما يتعلق ببداية الـ AKI. وقد دفعت نتائج هذا التحليل التلوي العالم العلمي إلى إعادة النظر في الأدلة الراسخة التي تشير إلى أن الجنس الأنثوي هو عامل خطر كبير لالتهاب المفاصل الروماتويدي. النخر الأنبوبي الإقفاري الحاد غالبًا ما يكون الجانب الأكثر شيوعًا للقصور الكلوي الحاد، وفي هذا السياق تبدو الحماية التي يوفرها الجنس الأنثوي أكثر قوة [6]. علاوة على ذلك، فقد قامت دراسة مبنية على مجموعة من المرضى في المستشفى بحجم عينة أكبر بثلاث مرات من جميع الأفواج التي تناولتها المنشورات التقليدية سابقًا، بفحص الحاجة إلى غسيل الكلى في المراحل اللاحقة من تدهور وظائف الكلى. ذكرت الدراسة أن جنس الذكر يرتبط بزيادة حالات الإصابة بالقصور الكلوي الحاد في المستشفى، وإعادة تقييم الدور الوقائي للجنس الأنثوي في الإصابة بالقصور الكلوي الحاد والتحقق من زيادة استخدام غسيل الكلى لدى الذكور مقارنة بنظرائهم من الإناث [7]. تؤكد بعض البيانات [8-10] أن الجنس الأنثوي أكثر حماية من تلف الكلى وتشير إلى الدور الوقائي للهرمونات الجنسية الأنثوية كتفسير لهذه الظاهرة، بينما يسلط البعض الآخر الضوء على التأثير الضار للهرمونات الذكرية في المساهمة في تلف الكلى. على الرغم من أن دور الهرمونات الجنسية واضح، إلا أن الآليات الأساسية التي من خلالها تمارس هذه المواد دورها الوقائي لدى النساء ودورها التفسيري لدى الرجال لا تزال بحاجة إلى توضيح. تركز هذه المراجعة على جمع المعرفة الحالية حول ازدواج الشكل الجنسي في التهاب المفاصل الروماتويدي، مع التركيز على الآليات الجزيئية والاستراتيجيات العلاجية المحتملة.

2. الطرق

تم تحديد التجارب السريرية في PubMed حتى 28 سبتمبر 2022. وكانت الكلمات الرئيسية للبحث هي الفروق بين الجنسين/الجنس،إصابة الكلى الحاد، وفشل كلوي مزمن. تم اختيار الدراسات وتمت مراجعة مراجعها لإدراجها المحتمل. تم استبعاد الدراسات المكتوبة بلغات أخرى غير الإنجليزية. قام اثنان من المؤلفين (PC، TC) بمراجعة جميع ملخصات الدراسة. وقد تم تحليل جميع الدراسات المختارة نوعيا.

3. مراحل تطور تلف الكلى

يتضمن تطور تلف الكلى الحاد إلى تلف كلوي مزمن مراحل مختلفة متتالية حتى عمليات إصلاح الضرر، كاملة أو جزئية اعتمادًا على شدة الضرر. تتبع هذه العمليات بعضها البعض بآليات احتمالية تعتمد على الوقت من خلال مراحل مختلفة تشمل:

• البطانة.

• الاستجابة الالتهابية للتلف البطاني.

• تطور التليف.

• إصلاح الأضرار ومحاولات التعافي الوظيفي.

من وجهة نظر فيزيولوجية مرضية، فإن سلامة الأوعية الدموية الدقيقة، والتغيرات في سلوك الكريات البيض والحوطيات، والقدرة على البقاء، ومحاولة استعادة وظيفة الخلايا الأنبوبية كلها خصائص لكل من الفشل الكلوي الحاد والفشل الكلوي المزمن. تشمل الآليات المرضية الرئيسية التي تساعد في تفسير الانتقال من AKI إلى CKD ما يلي:

(ط) ضعف بطانة الأوعية الدموية، وتضيق الأوعية، واحتقان الأوعية الدموية [11]؛

(2) الالتهاب الخلالي وما يرتبط به من تسلل للخلايا الوحيدة/الضامة، والعدلات، والخلايا التائية والبائية [12،13]؛

(3) التليف عن طريق تجنيد الخلايا الليفية العضلية وترسب المصفوفة [14،15]؛

(رابعا) تلف الظهارية الأنبوبية وإصلاح خلل التنظيم [16]. وهكذا، بعد الإصابة الإقفارية، تم وصف فقدان كتلة النيفرون مع فرط ترشيح النيفرون المتبقي، وتنشيط نظام الرينين أنجيوتنسين (RAS)، وارتفاع ضغط الدم الجهازي، وتصلب الكبيبات اللاحق، لتمهيد الطريق من AKI إلى الفشل الكلوي المزمن [17 -20].

بغض النظر عن الإهانة الأولية، فإن الأدلة على فقدان الخلايا الأنبوبية والتندب، واستبدال الكولاجين، والضامة المتسللة ترتبط بمزيد من فقدان وظائف الكلى والتقدم إلى الفشل الكلوي في المرحلة النهائية. أظهرت النماذج التجريبية أن الضرر الظهاري الانتقائي يمكن أن يؤدي إلى ندرة الشعيرات الدموية والتليف الخلالي وتصلب الكبيبات والتطور إلى الفشل الكلوي المزمن، مما يؤكد الدور المباشر للخلايا الظهارية الأنبوبية التالفة (TEC) [19]. ولذلك، جذبت الخلايا الظهارية الأنبوبية اهتماما متزايدا. غالبًا ما يتقارب التفاعل بين الخلايا البطانية والبلاعم والخلايا المناعية الأخرى والخلايا الحوطية والخلايا الليفية في الخلايا الظهارية الأنبوبية، والتي تلعب دورًا مركزيًا [19]. وقد عززت الأدلة الحديثة هذا المفهوم من خلال إظهار أن الأنابيب التالفة تستجيب للنخر الأنبوبي الحاد من خلال آليتين رئيسيتين:

تعدد بلورات الخلايا الأنبوبية.

• تكاثر عدد صغير من السلفيات الكلوية ذاتية التجديد [19]

3.1. خلل في بطانة الأوعية الدموية واحتقان الأوعية الدموية

يتميز الخلل البطاني بفقد الآليات التي تنظم توسع الأوعية وتضيق الأوعية، بوساطة النشاط المعتمد على البطانة والتي يمارسها أكسيد النيتريك (NO)، استجابة للمنبهات الحركية الوعائية التي تنطوي على اختلاف في تدفق الدم الجهازي. يتم إنتاج NO المشتق من الخلايا البطانية من الناحية الفسيولوجية من خلال نشاط eNOS (سينثاس أكسيد النيتريك البطاني) [19،20]. يتضمن إطلاق NO استجابة متعددة المستويات عن طريق تقليل قوة العضلات الملساء الوعائية عن طريق تحفيز توسع الأوعية، وتثبيط تراكم الصفائح الدموية، وتعزيز تنشيط الكريات البيض. في التسبب في تلف الكلى، يعتبر تخلخل الشعيرات الدموية وبالتالي فقدان إنتاج NO عنصرًا مهمًا مرتبطًا بالتطور المحتمل للتلف الكلوي المزمن. في الواقع، يؤدي انخفاض إمدادات الأكسجين إلى تفاعل التهابي ونقص تروية ونخر، مما يجعل خلايا الكلى ضعيفة، والتي تفقد وظيفتها في قبضة نقص الأكسجة بسبب كتلة نشاط الميتوكوندريا بشكل رئيسي [19،21]. يؤدي التسلل الالتهابي الناتج عن هذا الضرر لاحقًا إلى إعادة وضع الخلايا النشطة وظيفيًا بأنسجة ليفية [22]. ومع ذلك، فإن تخلخل الشعيرات الدموية يؤدي بطريقة ما إلى استجابة تعويضية يتوسطها بشكل خاص عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، وهو السيتوكين الداخلي الذي تنتجه الخلايا الظهارية ويوجه إلى الخلايا البطانية. يمكن أن يشكل إنتاجه استجابة تعويضية لاختلالات الأوعية الدموية الدقيقة والتغيرات المورفولوجية في النيفرون، ولكن الآليات التي تحكم هذه العملية لم تُعرف بعد [23،24]. زيادة في إنتاج ونشاط عامل النمو التحويلي الخاص بالبطانة (TGF- ) ومن بيريسيتات عامل النمو بما في ذلك PDGF (عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية)، والأنجيوبويتين، وTGF-، وVEGF، والسفينجوزين-1- الفوسفات وقد لوحظ أنه يساهم في التليف الخلالي، وبالتالي إلى الضرر المزمن [25]. البيريسيتس هي خلايا ذات أصل لحمة متوسطة غير متمايزة، مع وظيفة مقلصة، تحيط جزئيًا بالخلايا البطانية (19). باعتبارها عناصر خلوية وسيطة غير متمايزة، يمكنها، استجابة للضرر، ترك موقعها المحيط بالأوعية يتمايز إلى خلايا ليفية عضلية وتساهم في كل من ندرة الأوعية الدموية وزيادة التليف [26].

3.2. الالتهاب الخلالي ودور الارتشاح المصاحب للخلايا الوحيدة/الضامة، والعدلات، والخلايا التائية والبائية

بعد المرحلة الأولية منإصابة الكلى الحاد, يتبع الالتهاب المبكر ارتشاح بوساطة البريسيتاتلكل من المقيمين والخلايا المنتشرة المتسللة، والتي، كما قلنا، تساهم في تطور المرض [27،28]. مع الأخذ في الاعتبار نشاطها في تنظيم الالتهاب، يمكن للعدلات، بسبب تأثيراتها على نظير الصماوي على الخلايا الظهارية الأنبوبية، والبلاعم أن تلعب دورًا مهمًا كمحددات لنتائج AKI. في الواقع، يمكن لمجموعة فرعية من الخلايا التائية التنظيمية (Treg) أن تعمل كمحفز للتسامح الذاتي وقمع الالتهاب عن طريق تحسين التوازن المناعي. يمكن أن تلعب الخلايا الليمفاوية CD4 + وCD8 + T أيضًا دورًا وقائيًا وتؤثر على التاريخ الطبيعي لـ AKI على الرغم من أن هذا قد تم إثباته فقط في نماذج الفأر [29،30]. على العكس من ذلك، تم وصف الخلايا الليمفاوية البائية والبلاعم كعناصر قادرة على تعزيز تطور تلف الكلى وجعله أكثر خطورة، مما يساهم في التقدم من تلف الكلى الحاد إلى المزمن [31]. ولذلك، فإن زيادة وجود البلاعم يرتبط أيضًا بالتليف والنتائج الضارة [32].

3.3. تليف

يعد التفاعل بين الخلايا البلعمية المنشطة والخلايا التالفة والخلايا البطانية وعوامل النمو المرتبطة بالضرر مسؤولاً عن تطوير بيئة مؤيدة للتليف. تعمل هذه البيئة على تنشيط الخلايا الحوطية لتتكاثر وتتطور إلى خلايا ليفية عضلية، مما يؤدي إلى مزيد من ترسب المصفوفة خارج الخلية، وترسب الكولاجين، والفبرونكتين، والبروتينات السكرية الأخرى، وبالتالي توسيع التليف الكلوي وتعزيز تطور CKD اللاحق [33]. على الرغم من الاعتراف به باعتباره العامل النذير الرئيسي لمرض الكلى المزمن، وفقًا للدراسات الحالية، يعتبر التليف مكتفيًا ذاتيًا في عمليته، ولم يتم بعد تحديد العلاقة السببية بين ترسب ECM والتليف والضرر في تلف الكلى المزمن [34] . وفقًا لبعض الدراسات، فإن الوجود المبكر للتليف بعد الضرر الأولي يمكن أن يكون عنصرًا إيجابيًا قادرًا على تحفيز عمليات الشفاء من خلال تمثيل منطقة ترسيم بين العناصر الخلوية التالفة وتلك التي نجت أو لم تتأثر بالضرر [35]. لذلك، يبدو أن التليف ليس عنصرًا مهمًا في الانتقال من AKI إلى CKD وأن تطور الضرر الكلوي يتطلب المزيد من الظواهر المستقلة عن استبدال الأنسجة الليفية. على أساس النماذج التجريبية، أظهر مؤلفون آخرون أن الضرر الظهاري الانتقائي الذي يسبب التليف الخلالي وتصلب الكبيبات أدى حتما إلى تطور الفشل الكلوي المزمن، مما يؤكد الدور المباشر للتليف في فقدان وظائف الكلى [19]. علاوة على ذلك، من الضروري تحديد أنه حتى دور الخلايا الليفية العضلية يكون غامضًا إلى حد ما في حالات تطور تلف الكلى. وذلك لأنه إذا كانت بشكل طبيعي العناصر الخلوية الرئيسية التي تسبب وتحكم شدة ومدى التليف، فإنها على العكس من ذلك، يمكنها اكتساب القدرة على إنتاج حمض الريتينويك، مما يدعم سلامة وإصلاح الظهارة ويقلل من النشاط الالتهابي المؤيد للخلايا. الضامة [36]. تشير بعض الدراسات [37،38] إلى أنه من الضروري فهم العمليات الخلوية والجزيئية التي تكمن وراء التليف في التهاب المفاصل الروماتويدي بشكل أفضل لتطوير استراتيجيات علاجية لوقف تطور التهاب المفاصل الروماتويدي إلى مرض الكلى المزمن. ومع ذلك، قد يكون من المفيد أولاً تحديد الدور الدقيق للتليف وأيضًا تحديد العناصر أو الآليات التي تكمن وراء مقاومة الخلايا الكلوية للضرر الحاد.

3.4. الضرر الأنبوبي وقدرة مقاومة الضرر

جميع الآليات الجزيئية والخلوية الموصوفة حتى الآن تؤدي إلى خلل في الخلايا الظهارية الأنبوبية، وهو ما يمثل السبب الحقيقي لتطور الضرر الكلوي نحو مرض الكلى المزمن [39]. في الواقع، فإن الفشل في استعادة سلامة البنية الأنبوبية يتناسب بشكل مباشر مع خطر تطور وتطور مرض الكلى المزمن، والذي يرتبط بدوره ارتباطًا وثيقًا بخطورة النوبة الحادة [39]. ومع ذلك، فإن شدة النوبة الحادة ليست هي العامل الوحيد المحدد لتطور المرضتلف الكلى. ويعتقد أن عمر الشخص المصاب قد يكون مهمًا أيضًا، خاصة في عمليات البقاء ومقاومة خلايا الكلى وكذلك استئناف النشاط الطبيعي [40]. يحدث الضرر الأكثر حدة في خلايا الكلى في الخلايا الظهارية الأنبوبية للجزء القريب S3 من شريط الحبل الخارجي. تقوم هذه الخلايا بنشاط مكثف وتتطلب إمكانات استقلابية وطاقة هائلة تأتي فقط بطريقة محدودة من إنتاج ATP، وبالتالي تستغل ركائز الطاقة التي يتم الحصول عليها في اللاهوائيات أو من مسارات التمثيل الغذائي البديلة [19]. ولهذا السبب على وجه التحديد، تكون هذه الخلايا معرضة بشدة لنقص تدفق الدم ونقص الأكسجة الكلوي وتلف الميتوكوندريا [19]. بعد الإصابة الحادة، يمكن للكلية التغلب على الإصابة واستعادة وظائفها في الحالة الصحيحة [41-43]. في الواقع، بعد التعرض لإصابة خفيفة، قد تعود الكلى إلى حالتها الهيكلية والوظيفية التي لا يمكن تمييزها عن الحالة الطبيعية. يمكن أن تكون كل من القشرة والنخاع في أنسجة الكلى شيخوخة، بما في ذلك الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية (TECs)، والخلايا الرجلية، وخلايا العضلات الملساء الوعائية، والخلايا البطانية، والخلايا الوسيطة، ومن بينها الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية هي الخلايا الأكثر شيوعًا التي تخضع للشيخوخة [41] ، 42]. ويرجع ذلك إلى القدرة التعويضية القوية لخلايا الكلى الناضجة، والتي يمكنها العودة بسرعة إلى دورة الخلية من حالة الراحة خلال 24 ساعة بعد الإصابة. إذا كانت الكلى ضعيفة أو تالفة بشدة، فسوف تسبب مجموعة متنوعة من التغيرات المرضية والتليف الخلالي [41،42]. لقد لوحظ أن العناصر الخلوية الأكثر ضعفًا، بمجرد تعرضها للتلف، تخضع لعملية عدم التمايز. وهذا يسمح لها بالعودة إلى حالة غير متمايزة، وبالتالي تكون قادرة على توليد عناصر خلوية جديدة تقوم بالإصلاح السريع في حالة الإصابات الحادة، وبالتالي منع الضرر المزمن [44]. من المعروف أن إعادة البرمجة الخلوية هي عملية إعادة الخلايا المتمايزة إلى الحالة متعددة القدرات، ويمكن تفريق الحالة متعددة القدرات إلى خلايا وظيفية مختلفة [45]. هناك طرق مختلفة لإعادة البرمجة. يمكن للخلايا أولاً أن تعود إلى حالة متعددة القدرات ثم تتمايز إلى السلالات المطلوبة. وبدلاً من ذلك، يمكن لنوع خلية واحد أن يتحول مباشرة إلى سلالة خلية أخرى عن طريق التعبير عن عوامل محددة [45]. يمكن تحسين الشيخوخة عن طريق البدء في إعادة البرمجة، والتي تلعب دورًا حاسمًا في منع تطور AKI إلى CKD. يؤدي الشيخوخة الحادة إلى انسداد دورة الخلية مؤقتًا، مما يساعد الخلايا على تجنب الانقسام غير المنضبط ويوفر المزيد من الوقت لإصلاح الحمض النووي [46]. وقد أظهرت دراسات أخرى أن شيخوخة الخلايا في عملية انتشار AKI وإصلاحها ليست عملية لا رجعة فيها، وأن النمط الظاهري للخلية يتغير ديناميكيًا. في عملية تلف الأنسجة وإصلاحها، يعد شيخوخة الخلايا بعد الإصابة عاملاً مهمًا يؤدي إلى إعادة برمجة الخلايا [47،48]. يرجع تجديد الخلايا الظهارية الأنبوبية بشكل رئيسي إلى وجود عدد أكبر من السلف الكلوي في الجزء S3 من النبيب القريب. وهذا ما يفسر التكاثر العالي للخلايا الظهارية الأنبوبية التي لوحظت في هذه المنطقة، ولكن تمت ملاحظة هذا النشاط أيضًا في الجزء S2 من النبيبات القريبة وفي المناطق الأخرى غير المصابة من النيفرون [49-51]. ومع ذلك، يبدو أن دخول هذه الخلايا إلى مرحلة الشيخوخة لا ينطوي على إعادة الاستقبال وبالتالي تكوين خليتين ابنتين متمايزتين جديدتين. ومع ذلك، فإنها تخضع لبرنامج تضاعف داخلي حيث تقوم الخلايا بتكرار الجينوم الخاص بها دون انقسام، لتصبح متعددة الصيغة الصبغية. يزيد تعدد الصبغيات من تكاثر الجينات استجابةً لمتطلبات التمثيل الغذائي المتزايدة، ويحافظ باستمرار على وظائف الخلايا المتمايزة والمتخصصة. وهذا يسمح بالتضخم والانتعاش الوظيفي [49،52].

أفاد المؤلفون أن استهداف تعدد بلورات TC (الخلايا الأنبوبية) بعد مرحلة AKI المبكرة يمكن أن يمنع انتقال AKI-CKD دون التأثير على فتك AKI. يمنع العلاج الحالة للشيخوخة مرض الكلى المزمن عن طريق منع دورات تعدد بلورات TC المتكررة [53].

4. الاختلافات بين الجنسين في تلف الكلى

لقد تم الاعتراف بإزدواج الشكل الجنسي في إصابة الكلى منذ أربعينيات القرن العشرين، وتم التحقيق بشكل مكثف في الدور المحتمل للهرمونات الجنسية في العقود الماضية [8]. لقد تم الإبلاغ عن أن التسبب في المرض والسمات السريرية والتشخيص لأمراض الكلى يختلف بين الرجال والنساء. على وجه الخصوص، قد يكون الرجال، وخاصة في سن الشيخوخة، أكثر عرضة لخطر الإصابة بالقصور الكلوي الحاد، ولكن هذا الارتباط يقتصر على حالات انخفاض معدل الترشيح الكبيبي المقدر [54]. إرشادات الممارسة السريرية للتحسينالنتائج الشاملة لأمراض الكلى(KDIGO) لإصابة الكلى الحادة أن الجنس الأنثوي هو عامل قابلية يزيد من خطر الإصابة بالقصور الكلوي الحاد، خاصة عندما يرتبط بجراحة القلب، وانحلال الربيدات، والمواد أو الأدوية السامة للكلى [55].

4.1. الاختلافات بين الجنسين في تشريح الكلى وعلم وظائف الأعضاء

تبدأ الاختلافات بين الجنسين في التسبب في تلف الكلى وإصلاحه اللاحق باختلاف الدساتير والهياكل التشريحية للكلية. وفي الواقع يكون حجم العضو أكبر عند الإنسان على الرغم من أن النسبة بين طول الكلية وارتفاع الجسم متجانسة بين الجنسين. هناك بيانات متضاربة حول عدد الوحدات الوظيفية، إذ أنه بالنسبة لبعض الدراسات لا توجد فروق في عدد الكبيبات، بينما بالنسبة لبعض الدراسات الأخرى هناك انخفاض في نسبة الكبيبات لدى النساء بقيمة تصل إلى 15٪ [8]. هتشينز وآخرون. [56] لاحظت أن النساء لديهن كثافة كبيبة أعلى بالنسبة لوزن العضو مقارنة بالرجال. مونجر وآخرون. [57] ذكرت أن النساء لديهن مقاومة وعائية كلوية أعلى، وانخفاض معدل الترشيح الكبيبي المطلق، وانخفاض تدفق البلازما الكلوية مقارنة بالرجال. تشير هذه البيانات إلى وجود اختلاف جنسي وظيفي في كل من ديناميكا الدم الكلوية الأساسية واستجابة الكلى لمحفزات موسع الأوعية. تم العثور على التعبير عن سينسيز NO البطاني (eNOS) وديسموتاز الفائق أكسيد ليكون أعلى في المواضيع الإناث. على الرغم من عدم توثيق ازدواج الشكل الجنسي في هذه البروتينات لدى البشر، إلا أنها قد تلعب دورًا مهمًا في التأثيرات الوقائية ضد إصابة الكلى [8]. اعتمادًا على احتياجات الكائن الحي، تمر مجموعة كبيرة ومتنوعة من المركبات عبر غشاء خلية النيفرون للوصول إلى المستوى الأنبوبي ليتم إزالتها من السائل الأنبوبي وإعادة امتصاصها في الدم، أو إطلاقها في السائل الأنبوبي ليتم إفرازها مع البول [8]. يبدو أن هذا النشاط لا يتأثر باحتياجات الكائن الحي فحسب، بل أيضًا بالأنشطة المختلفة للناقلات الأنبوبية المختلفة. من الضروري التأكيد على أنه في ذكور القوارض، يكون التعبير عن مجمعات بروتين النقل ذات الوظيفة الإفرازية أعلى، في حين يكون التعبير عن ناقلات إعادة الامتصاص أقل. يشير هذا إلى أنه عند الذكور، يسود نشاط إفرازي في الغالب على المستوى الأنبوبي، بينما في الإناث تسود وظيفة الامتصاص على المستوى الأنبوبي [8].

4.2. تأثير الهرمونات الجنسية على نشاط الكلى

تعتمد العديد من جوانب وظيفة الكلى على الهياكل الهرمونية المختلفة الموجودة بين الجنسين. الآليات المحتملة التي تنظمها الهرمونات الجنسية هي:

التغيرات في ديناميكا الدم الكلوية استجابة للأحداث الخارجية والداخلية. • ضعف إطلاق العوامل الفعالة في الأوعية المتعلقة بالاستجابة الالتهابية (عوامل النسخ، والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات، والمؤيدة للتليف) [58]؛ • إنتاج مواد ذات خصائص مضادة للأكسدة [59]؛ • إنتاج مواد لها دور وقائي ضدتلف الكلى والالتهابات

السمة المميزة للبطانة الصحية هي التوليف المناسب لأكسيد النيتريك (NO) والاسترخاء اللاحق بواسطة الخلايا البطانية الوعائية استجابةً لمحفز موسع للأوعية الدموية. في حين أن تخليق NO وتوسع NO هما المتطلبات الضرورية لوظيفة بطانة الأوعية الدموية الطبيعية، فإن الاختلافات بين الجنسين في تفاعل الأوعية الدموية endothelin-I (ET-I) تتم بوساطة، على الأقل جزئيًا، من خلال الاختلافات في التعبير وموقع مستقبل ET-I. الأنواع الفرعية. بشكل عام، لدى النساء نسبة أعلى من مستقبلات ET~R البطانية مقارنة بمستقبلات ET-1 في العضلات الملساء الوعائية، مما يفضل تمددًا أكبر لتخفيف محفزات مضيق الأوعية الجهازية. لدى الإناث تعبير أعلى عن إنزيمات الأكسدة الحلقية -2 وتنتج المزيد من البروستاجلاندين والثرومبوكسان في الطبقة النخاعية الكلوية [59]. علاوة على ذلك، على عكس عندما يكون إنتاج البروستاجلاندين حساسًا للتغيرات الفسيولوجية في هرمون التستوستيرون لدى الرجال، عند النساء، لا يوجد اختلاف فيما يتعلق بتركيز هرمون الاستروجين في الدم [60]. بالإضافة إلى ذلك، فإن إنتاج البروستانويدات هو أساس العديد من آليات التحكم في نغمة الأوعية الدموية التي تتأثر بالجنس [61]. يساهم هرمون الاستروجين بشكل كبير في تنظيم النغمة الحركية لدى النساء ويعزز إطلاق أكسيد النيتريك (NO) من خلال التنشيط البطاني لـ NO سينسيز (eNOS)؛ على العكس من ذلك، الأندروجينات غير قادرة على رفع مستوى إطلاق NO البطاني. بشكل عام، التعرض للإستراديول لدى النساء يزيد من استرخاء الأوعية الدموية وتوسع الأوعية الدموية البطانية عن طريق زيادة تدفق الدم. قد يزيد استراديول أيضًا من الحساسية لعوامل توسع الأوعية الدموية، مثل الأسيتيل كولين أو البروستاجلاندين، وبالتالي تقليل التركيزات المطلوبة لإثارة استجابات توسع الأوعية الدموية المماثلة [62]. ومع ذلك، بعد انقطاع الطمث، هناك انخفاض في التأثير المفيد للهرمونات الجنسية الأنثوية على المستقبلات الأدرينالية، مما يسبب زيادة خطر ارتفاع ضغط الدم لدى النساء بعد انقطاع الطمث [63]. ولذلك، فإن الآليات التي تساهم في زيادة استرخاء الأوعية الدموية عن طريق استراديول تتكون من التوافر البيولوجي أكبر من NO المرتبطة بزيادة حساسية الأدرينالية [63].

فيما يتعلق بالاستجابة الالتهابية والمؤيدة للتليف وإنتاج مضادات الأكسدة، أظهرت بعض الملاحظات في حيوانات التجارب وفي البشر أن معدل تطور مرض الكلى يتأثر بالجنس. يكون تدهور وظائف الكلى لدى المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن أسرع عند الرجال منه عند النساء. تشمل الآليات المحتملة الكامنة وراء هذه الظاهرة التأثيرات التي تتوسطها مستقبلات الهرمونات الجنسية على ديناميكا الدم الكبيبية، وتكاثر خلايا مسراق الكبيبة، وتراكم المصفوفة، بالإضافة إلى التأثيرات على تخليق وإطلاق السيتوكينات، والعوامل النشطة في الأوعية، وعوامل النمو. علاوة على ذلك، يمكن أن يمارس هرمون الاستروجين إجراءات قوية مضادة للأكسدة في البيئة الدقيقة لمسراق الكبيبة، والتي يمكن أن تساهم في التأثير الوقائي ضدتلف الكلىنموذجي فقط للجنس الأنثوي [64]. يؤدي تناول الاستراديول أيضًا إلى تخفيف استجابات الأوعية الدموية ضد الأسيتيل كولين لدى النساء، كما تعمل مكملات الإستروجين على تحسين التمدد المرتبط بالبطانة من خلال زيادة مستوى النتريت / النترات لدى النساء. ولم يتم ملاحظة هذه النتائج عند الذكور [59].

إن إعطاء الاستراديول يخفف من تصلب الكبيبات والتليف الخلالي الأنبوبي وبالتالي يكون له تأثير مفيد في الحد من تطور المرض.تلف الكلى المزمن[65]. علاوة على ذلك، يمكن أن يكون الإستروجين وقائيًا أثناء العمليات المعدية الحادة. في المقابل، تم الافتراض بأن التستوستيرون له خصائص مؤيدة للتليف ومؤيدة للاستماتة من خلال تعزيز زيادة نشاط وحساسية خلايا الكلى لـ TNF- وقد يؤدي إلى تفاقم أعراض العملية الالتهابية الحادة بسبب آثاره المثبطة للمناعة، على عكس تأثيره المثبط للمناعة. الإناث اللاتي يظهرن استجابة مناعية أكثر كفاءة في حالة الالتهابات الشديدة [66-68]. في دراسة حديثة، كانت أعداد الوفيات في وحدة العناية المركزة والوفيات في المستشفيات قابلة للمقارنة بين الرجال والنساء المصابين بالقصور الكلوي الحاد المرتبط بالإنتان الجهازي، مما يشير إلى الدور البسيط للاختلافات بين الجنسين في التأثير على المسار السريري للمرضى المصابين بأمراض خطيرة والذين يعانون من انخفاض في وظائف الكلى المرتبطة بالإنتان. الإنتان [69].

4.3. موت الخلايا المبرمج والجنس

يعد موت الخلايا الأنبوبية الكلوية عملية رئيسية خلال التهاب المفاصل الروماتويدي ويرتبط بفقد وظائف الكلى [70]. كما أشرنا سابقًا، يرتبط موت الخلايا الأنبوبية في نفس الوقت باختلاف التمايز والتضاعف الذاتي للخلايا الأنبوبية الباقية [70]. تم وصف موت الخلايا المبرمج بأنه الشكل الرئيسي لموت الخلايا المستمر في AKI. ومع ذلك، على مدى العقد الماضي، أظهرت الأدلة المتزايدة أن التهاب المفاصل الروماتويدي يعتمد أيضًا على آلية النخر المنظم [70]. موت الخلايا المبرمج والنخر مترابطان، وتثبيط أحدهما يمكن أن ينشط الآخر [70]. بشكل عام، يساهم النخر المنظم في تلف الكلى ويمكن أن يوجه الانتقال من AKI إلى CKD، ولكنه أيضًا الخطوة الأولى في إصلاح الحمة الكلوية جنبًا إلى جنب مع موت الخلايا المبرمج. علاوة على ذلك، فإن عمليات موت الخلايا المبرمج والنخر المبرمج يمكن أن تخضع لبعض التأثيرات الجنسية، التي تنظمها الآليات الهرمونية. في الواقع، ثبت أن هرمون التستوستيرون يعزز موت الخلايا المبرمج في الخلايا الأنبوبية الكلوية عن طريق تحفيز تنشيط كاسباس، وتنظيم فاس، وتعبير رابطة فاس [71،72]. لقد تم اقتراح أن تنشيط مسار فسفاتيديلينوسيتول 3- كيناز/أكت يحمي الأعضاء أو الخلايا من الإصابة الحادة ونقص الأكسجة من خلال قمع آلية موت الخلايا وهو وسيط مهم لبقاء الخلية في العديد من المسارات الجزيئية [73] . لاحظ بعض المؤلفين أن مستويات Akt القاعدية تكون أعلى عند الإناث وبالتالي فهي وقائية للغاية أثناء تلف الكلى الشديد. علاوة على ذلك، استجابة للإصابة الحادة، يتم تحفيز التنشيط المطول لـ Akt بواسطة هرمون الاستروجين ويتناسب بشكل مباشر مع تركيزه في الدم، في حين يتم تقليله بواسطة هرمون التستوستيرون [74،75].

4.4. الشيخوخة والجنس

في الكلى، الشيخوخة الخلوية هي عملية موصوفة في العديد من حالات إصلاح وتجديد الكلى، بما في ذلك القصور الكلوي الحاد المبكر، والانتقال من القصور الكلوي الحاد إلى مرض الكلى المزمن، وتطور مرض الكلى المزمن. وفقا لبعض الدراسات، الخلايا شيخوخةتتراكم في أمراض الكلى، ويؤدي تنشيط آليات الشيخوخة في الخلايا الأنبوبية إلى فشل التجدد بعد انتقال AKI أو AKI إلى CKD [76،77]. بالنسبة لمؤلفين آخرين [78]، كما رأينا أعلاه، فإن الشيخوخة هي بدلاً من ذلك عملية تهدف إلى إعادة برمجة الخلايا الأنبوبية المعرضة للتلف من أجل المساهمة في الإصلاح الخلوي. من المحتمل أن يؤدي إيقاف دورة الخلية للخلايا الأنبوبية بعد حدوث ضرر حاد إلى توفير حماية مهمة عن طريق منع انقسام الخلايا التي يحتمل أن تكون تالفة مما يعزز إصلاح الحمة الكلوية من خلال وجود خلايا سلفية كلوية مقيمة كسلائف وخلايا جذعية وخلايا هرمة [70]. لقد لاحظنا أن اختلاف الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية يعد شرطًا أساسيًا للتكاثر التجديدي بعد الإصابة الحادة. أثناء عملية التعافي، اختلفت خلايا الكلى الباقية إلى النمط الظاهري الوسيطي ثم تكاثرت وهاجرت لتحل محل الخلايا المفقودة، والتي يتم قبولها بشكل شائع باعتبارها عملية انتقال اللحمة المتوسطة-الظهارية [49،52]. لقد درس بعض المؤلفين في نماذج الفئران تباين التعبير عن علامتين لإعادة تشكيل الأنسجة أو تجديدها، وهما الفيمتين والمستضد النووي للخلايا المتكاثرة (PCNA)، مع ملاحظة الحد الأقصى للذروة بعد يومين من تلف الكلى الحاد وإظهار نشاط تخفيفي مكثف. ولوحظ أيضًا أن التعبير عن PCNA والفيمتين كان أعلى في ذكور الجرذان منه في إناث الجرذان، مما ربط هذه النتيجة بضرر كلوي أكبر [79،80]. تدعم هذه النتائج الفرضية القائلة بأن إعادة تشكيل الأنسجة الرئيسية السائدة في ذكور الجرذان ترتبط بخطورة الإصابة الكلوية. ولكن من المثير للدهشة أنه بعد خمسة عشر يومًا من الضرر في مجموعة الإناث، لوحظ انخفاض في العلامتين وتحسنًا متفقًا عليه في الوظيفة الأنبوبية، بينما ظلت هذه العلامات مرتفعة عند الذكور بالنسبة لاستمرار الاضطرابات الأنبوبية الرئيسية. وهذا يؤكد الاختلافات بين الجنسين في التغيرات الأنبوبية الكلوية وإعادة تشكيل الأنسجة بعد إصابة الكلى الحادة [80]. هناك أدلة متزايدة على أن الميتوكوندريا تلعب دورًا مركزيًا في الآليات التعويضية بعد القصور الكلوي الحاد، بينما بالارتباط مع تعبير الفيمتين، يكون نشاط إنزيم الميتوكوندريا الفيمتين والبروتين المترجم (TSPO) أكثر وضوحًا أيضًا في الأنابيب القريبة من ذكور الجرذان بعد 24 ساعة من ضخه [80]. يبدو أيضًا أن هذا النشاط الأكبر الموجود في ذكور الجرذ يعزى إلى شدة الضرر الكلوي مقارنة بالإناث، دون تأثير الإعدادات الهرمونية المختلفة الموجودة بين الجنسين [80].

وقد لوحظ مؤخرًا أنه في AKI، يرتبط عامل النمو المحول - 1 (TGF- 1)، بعد إطلاقه، بمستقبله وينشط SMAD2 وSMAD3 في اتجاه مجرى النهر لتنظيم الجينات المرتبطة بالتليف الكلوي. يؤدي تناول هرمون الاستروجين إلى تثبيط مسارات إشارات TGF من خلال تعزيز تدهور Smad2 وSmad3، مما يحسن الاستجابة لـتلف الكلى[81]. ومع ذلك، فإن دور TGF- 1 في القصور الكلوي الحاد الكلوي لا يزال غير واضح. وجد بعض الباحثين أن TGF- 1 يلعب دورًا وقائيًا في الإصابة الحادة، بينما أظهر آخرون أن تراكم TGF- 1 يحفز التهاب المفاصل الروماتويدي [82-84]. في رأينا، وبالنظر إلى الأدلة الموصوفة حتى الآن، فإن الدور الوقائي للهرمونات الجنسية الأنثوية في الحد من تلف الكلى الحاد والحد من النشاط الالتهابي والتليفي للحمة التالفة يبدو واضحًا. تبدو الأدلة المتعلقة بالاختلافات بين الجنسين فيما يتعلق بالعمليات التعويضية أضعف وتستبعد حاليًا المشاركة الهرمونية في هذه العملياتتوقفات.

الخدمة الداعمة:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop