الاختبارات الجينية في أمراض الكلى: أظهر نسبك!

تجربة العيادات الوراثية الكلوية في العالم الحقيقي

لقد أحدث الطب الجينومي ثورة في نهجنا تجاه المشاكل الصحية والفيزيولوجيا المرضية للأمراض. تشير الأدلة المتزايدة إلى أن اضطرابات الكلى الموروثة (IKD) تمثل السبب الرئيسي لمرض الكلى المزمن والفشل الكلوي، سواء عند الأطفال أو البالغين (1).

انقر هنا للحصول على تركيبة سيستانش العشبية لعلاج مرض الكلى المزمن

نظرًا للتعقيد العالي للغاية لبنية الكلى، فإن وراثة أمراض الكلى غير متجانسة، وعدد الجينات المسؤولة عن IKD يتزايد باستمرار (2). إن انتشار تقنيات التسلسل من الجيلين الثاني والثالث (على سبيل المثال، التسلسل المتوازي الهائل، MPS) من مختبرات الأبحاث إلى مرافق التشخيص يدفع علم الوراثة وعلم الجينوم خارج نطاق علماء الوراثة والباحثين في العلوم الأساسية نحو الأقسام السريرية (3،4). لا تتطلب مناهج MPS (على سبيل المثال، تسلسل الإكسوم الكامل للوحة الجينات المستهدفة، WES؛ تسلسل الجينوم الكامل، WGS) بشكل صارم صياغة التشخيص الوراثي الدقيق على أساس النمط الظاهري السريري، والذي قد لا يكون مضللاً في كثير من الأحيان لأنه يغطي مساحة أكبر. أجزاء الحمض النووي (5). علاوة على ذلك، فإن الانخفاض المستمر في التكاليف وأوقات التنفيذ المتعلقة بالتسلسل يعد فائدة إضافية تجعل الاختبارات الجينية مناسبة للممارسة السريرية اليومية. ونتيجة لذلك، يُطلب من الأطباء أن يصبحوا على دراية متزايدة بطلب الاختبارات الجينية وترجمة النتائج إلى رعاية المرضى (على سبيل المثال، تصميم العلاجات والتحقيقات السريرية، وتقييم أهلية المتبرعين بالكلى، وتقديم الاستشارات العائلية، وما إلى ذلك)، مما قد يقلل من عدم اليقين السريري لمرض الكلى المزمن. التشخيص (1،3،6). وبالتالي، فإن عدد المرضى الذين ينبغي أخذهم في الاعتبار لإجراء الاختبارات الجينية يتطلب بسرعة من أنظمة الرعاية الصحية معالجة الحاجة المتزايدة للطب الشخصي. إمكانية الوصول إلى الاختبارات الجينية، وترتيب أولويات البديل المناسب، وتفسير النتائج، والاندماج في عملية صنع القرار السريري، والمخاوف المتعلقة بالتكلفة يمكن أن تحد من الاستخدام الواسع النطاق للطب الجينومي في الممارسة الروتينية (3،4). ومع ذلك، ومع وضوح قيمة الاختبارات الجينية، يحاول تنفيذ نظام الرعاية الصحية مواكبة الحماس السريري. في الواقع، في السنوات القليلة الماضية، كان هناك ازدهار في نماذج تقديم الخدمة لتحسين التحقيقات الجينومية في المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى، والتي يشار إليها عادة باسم "العيادات الوراثية الكلوية" (RGCs، الجدول 1) (5-15). تهدف مجموعات RCG، المصممة عادةً كمجموعات متعددة التخصصات، إلى دمج الخبرات المختلفة في الإجابة على السؤال المعقد: هل هناك سبب وراثي وراء هذه الصورة السريرية؟ بمعنى آخر، تمثل RGCs محاولة حل السؤال "الخمسة" (من وماذا وأين ومتى ولماذا) لجمع معلومات حول السبب الجيني المحتمل لأمراض الكلى، مع آثار مهمة على الإدارة السريرية والتشخيص.

من الذي يجب اختباره؟ يبرز اختيار المريض وإحالته إلى RGCs باعتباره أمرًا بالغ الأهمية لضمان تحسين نماذج تقديم الخدمة للتشخيص الوراثي لـ IKD. إن استهداف المجموعة السكانية المناسبة للفحص له في الواقع تأثير عميق على نتائج التشخيص، والتي تتراوح من 27% إلى 57% في الدراسات المنشورة حتى الآن (الجدول 1). وقد أصبح هذا الأمر ذا أهمية خاصة لأن وعي الأطباء حول مرض الكلى المزمن ينتشر، ويعتبر الاختبار الجيني بشكل متزايد أداة في المسار التشخيصي للمرضى الذين يعانون من أمراض الكلى. يتولى أطباء الكلى، وعلماء الوراثة، والمستشارون الوراثيون مسؤولية اختيار المرضى، وتقديم المشورة للاختبار المسبق، وتقديم الاختبارات الجينية، وفقًا للسياسات والقوانين المحلية. عادة ما تحيط البداية المبكرة للنمط الظاهري السريري، والتاريخ العائلي لأمراض الكلى، والتورط خارج الكلى بمعايير سريرية أكثر تحديدًا للأمراض (على سبيل المثال، مقاومة المنشطات لدى المرضى الذين يعانون من المتلازمة الكلوية، ومرض الكلى المتعدد الكيسات، وما إلى ذلك) لإعطاء الأولوية للوصول إلى الاختبارات الجينية. (1،3،4). يمثل مرض الكلى المزمن مجهول المصدر، والذي يُقال إنه يمثل 10% إلى 40% من مرضى مرض الكلى المزمن لدى البالغين، مؤشرًا إضافيًا للاختبارات الجينية في العديد من الدراسات (16). تجدر الإشارة إلى أن الاختبارات الجينية يُطلب غالبًا في المرضى الذين لديهم اشتباه سريري غير محدد في مرض IKD (أي "الإحالة إلى RGC،" انظر الجدول 1) وتمثل خبرة الأطباء وحساسيتهم المعيار التوجيهي. ولذلك، فإن المعايير السريرية القوية والقابلة للتطبيق على نطاق واسع والمحددة مسبقًا لا تزال موضع نقاش، مما قد يمنع الأطباء غير الخبراء من إحالة المرضى بشكل مناسب للفحص الجيني؛ في الآونة الأخيرة، تم اقتراح مؤشرات عامة للاشتباه في وجود مرض وراثي (الشكل 1) (1،3،4).

ما الاختبار الذي يجب استخدامه؟

أدى ظهور عصر الجينوم إلى تعزيز تحسن مثير للإعجاب في معرفة الأساس الجزيئي لأمراض الكلى، والذي يمكن أن يكون ناجما عن متغيرات النوكليوتيدات المفردة، والاختلالات الجينية (اختلافات عدد النسخ، أو عمليات إعادة الترتيب الأخرى)، وفي حالات نادرة، تشوهات الكروموسومات ( 2). ونتيجة لذلك، فإن اختيار النوع المناسب من الاختبارات الجينية للتأكد من التشخيص الوراثي لمرض IKD يعد أمرًا محوريًا بقدر ما هو حساس، وله تأثير ذو صلة على معدل التشخيص. على الرغم من أن علماء الوراثة على دراية بالحاجة إلى تكييف التحقيقات الجينية مع الأسئلة السريرية، إلا أن أطباء الكلى عادة لا يعرفون ذلك. وبالتالي، يوجد في RGCs تعاون وثيق بين أطباء الكلى وعلماء الوراثة لمعالجة هذه النقطة ويتم استخدام فحوصات مختلفة (الجدول 1). على الرغم من استخدام تسلسل الجين المفرد ولوحة الجينات المستهدفة بشكل شائع (5،7-12،15،17)، فإن WES (التي تشتمل على اللوحات المستندة إلى WES، وWES السريرية، وWES الكامل) تحل تدريجياً محل الأساليب التي تركز على النمط الظاهري (6،10). ) ، وخاصة بالنسبة لـ IKD قليل المنشأ. من المحتمل أن يؤدي الانخفاض التدريجي في التكاليف إلى تمكين WES كنهج وراثي للخط الأول، مما يزيد من الحاجة إلى اعتماد استراتيجيات للتعامل مع النتائج غير المتوقعة والمتغيرات ذات الأهمية السريرية غير المعروفة. تم اقتراح مؤشرات أكثر تفصيلاً حول الاختبار الذي يجب استخدامه وفقًا للاشتباه السريري (3). تجدر الإشارة إلى أنه نادرًا ما يتم الإبلاغ عن اختبارات غير مستهدفة لاختلافات أرقام النسخ في RGCs، مما قد يؤدي إلى التقليل من تقدير معدل التشخيص. ونظرًا للعبء الاقتصادي الكبير والقضايا الفنية، لم يستخدم سوى عدد قليل من الدراسات WGS. في المستقبل، ستكون WGS بمثابة أداة إضافية لاستكشاف المناطق الجينومية المكشوفة ولزيادة أداء التحقيقات الجينية.

أين يتم إجراء الاختبارات الجينية؟

إن تزويد المرضى والعائلات بتشخيص وراثي قاطع لا يمكن تحقيقه من خلال التسلسل وحده. يزيد MPS بشكل ملحوظ من خطر النتائج غير المتوقعة، مما يتطلب استراتيجيات مناسبة للتعامل مع الأهمية السريرية لنتائج التسلسل. عادةً ما يتم وضع الأنماط الظاهرية العميقة، والفصل المتنوع داخل العائلة، واستجواب قاعدة البيانات لتفسير المتغيرات وتسجيل درجات المرضية. في مرضى محددين، يمكن النظر في الاختبارات الوظيفية (على سبيل المثال، دراسات التعبير) ونمذجة الأمراض في الجسم الحي وفي المختبر للوصول إلى تشخيص قاطع، وفقًا لتوافر البنى التحتية البحثية والتمويل. يمكن أن تسمح هذه التحليلات الإضافية بتحديد أولويات المتغيرات والحصول على تشخيص وراثي قاطع ومراجعة التحليل السريري (5-7،14). تحدث إعادة تصنيف المرض بتردد يتراوح بين 13% إلى 39% في الدراسات التي أبلغت عن تجربة RGCs حتى الآن، وهي تتماشى مع التقارير السابقة حول استخدام الاختبارات الجينية في مجموعات سكانية مختلفة لأغراض البحث (16). إن إعادة تصنيف وتحديد الظواهر بسهولة لها آثار مهمة على الإدارة السريرية، بما في ذلك التنبؤ بالتشخيص والعلاجات المفصلة (5-8،11-13). يتم اعتماد الانضمام إلى خبرات مختلفة في مجالس متعددة التخصصات لمعالجة هذه المشكلات وتحديد النتائج الجديرة بالإبلاغ عنها للمرضى وعائلاتهم من خلال الاستشارة بعد الاختبار. يمكن أن يكون تكوين المجالس متعددة التخصصات متغيرًا تمامًا (الجدول 1). إن توفر جميع الخبرات المطلوبة، والحاجة إلى التنفيذ التكنولوجي المستمر، والتدريب المهني يفرض تصميم مراكز التعليم العالي التي يمكنها تحمل تكاليف عمل المجموعات متعددة التخصصات والحفاظ عليها في RGCs. على الرغم من أن العديد من الشركات تقدم اختبارات جينية عند الطلب للعديد من مرض IKD، إلا أن دمج النتائج في السياق السريري المناسب أمر لا جدال فيه.

متى يتم الاختبار؟

IKD هو السبب الرئيسي لمرض الكلى المزمن لدى الأطفال. ومع ذلك، تشير الأدلة المتزايدة إلى أنه يمكن تشخيصها في جميع الفئات العمرية، مما يشير إلى فرصة خفض تصنيف العمر باعتباره أمرًا بالغ الأهمية للتشخيص الوراثي (1). شملت العديد من الدراسات التي أبلغت عن نماذج RGC المرضى البالغين في مجتمع الدراسة (5-9،14،15،17)، وعدد قليل من الأطفال المستبعدين (11-13). ومن المثير للاهتمام أن معدل التشخيص لم يختلف بشكل كبير في المجموعتين السكانيتين، مما يدعم الحاجة إلى النظر في الاختبارات الجينية بشكل مستقل عن العمر عند ظهور مرض الكلى، كلما تم الاشتباه في مرض الكلى المزمن على أساس الصورة السريرية. تعزز هذه الملاحظة مدى ملاءمة إنشاء نماذج تقديم الخدمات التي تمكن الخبرات والتقنيات والأدوات المطلوبة، بغض النظر عن المهمة لمقدم الرعاية الصحية للأطفال أو البالغين.

يمكن لسياسات السداد، وبرامج التمويل، ومؤسسات نظام الرعاية الصحية أن تؤثر على الوصول إلى الاختبارات الجينية وتوقيتها. على الرغم من أن شركات التأمين تدرك بشكل متزايد قيمة الاختبارات الجينية في الاشتباه في الإصابة بمرض IKD، إلا أن التغطية لا تزال تمثل مشكلة تحد من التشخيص الجيني. وهذا مهم بشكل خاص، على سبيل المثال لا الحصر، لأنظمة الرعاية الصحية الخاصة الكاملة أو القائمة على التأمين. يجب على الأطباء إبلاغ المرضى حول "الفائدة غير التقليدية" للاختبارات الجينية، بما في ذلك الآثار النفسية والاجتماعية والأخلاقية والقانونية (18). في الواقع، يمكن أن يكون للاختبار الجيني الإيجابي آثار على التصور اللاحق لنوعية الحياة وتغيير شروط الوصول إلى التأمين. بالنسبة للأطفال، على وجه الخصوص، لا يزال التوقيت موضع نقاش بالنسبة لتلك الأمراض التي لا تتوفر فيها علاجات فعالة، أو عندما لا يمكن البدء في الإجراءات الوقائية قبل سن البلوغ (3،19). في المقابل، قد يوفر اختبار ما قبل الأعراض اقتراحات وخيارات إنجابية لمنع انتقال المرض إلى أجيال جديدة (على سبيل المثال، التشخيص قبل الولادة أو الاختبار الجيني قبل الزرع) (1). ومن هذا المنظور، تعتبر الاستشارة الوراثية أمرًا محوريًا لدعم المرضى وأسرهم في عملية صنع القرار.

لماذا الاختبار؟ إن التشخيص الجيني القاطع لديه القدرة على إعادة تحديد المسارات السريرية من خلال إنهاء "الملحمة التشخيصية"، وتعزيز الوعي بالخيارات العلاجية وتحديد العمل المناسب، وبالتالي تقديم مجموعة من الفوائد للمرضى وعائلاتهم. تمت المطالبة بالفائدة السريرية للاختبارات الجينية من جميع الدراسات التي أبلغت عن تجربة RGCs في الإعدادات السريرية (الجدول 1).

يتم تمثيل خطوة أخرى في دمج RGCs في الممارسة السريرية اليومية من خلال تقييم فعالية التكلفة. ويعطي صناع السياسات ومقدمو الرعاية الصحية الأولوية لتخصيص الموارد، وتحقيق التوازن بين فوائد تشخيص الأمراض والجهود الاقتصادية التي يتعين استدامتها. ويتوازي الانخفاض الكبير في تكاليف خدمات MPS مع زيادة مرهقة في الوقت والنفقات الاقتصادية لإدارة مجموعات البيانات الكبيرة والتفسير المتغير، وبالتالي التشكيك في القدرة على تحمل التكاليف.

هناك حاجة إلى دراسات طولية لأفواج كبيرة من الأفراد الذين يعانون من مرض IKD المؤكد وراثيا لإجراء تقييم قاطع لتأثير ترجمة النتائج الجينية إلى تحسين رعاية المرضى، وتأثير أنظمة الرعاية الصحية، والنتائج. وفي الختام، فإن التجارب الأولى للمجموعات التنظيمية الإقليمية تدعم بقوة فوائد نماذج تقديم الخدمات المتكاملة التي يمكنها تحقيق التوازن بين الاحتياجات الاقتصادية والتنظيمية والمنفعة السريرية. يعد طلب الاختبارات الجينية، وتفسير البيانات الجينية، والإبلاغ عن النتائج، والاستشارة أمرًا مرهقًا، ويطالب بتحسين الموارد، وتحديد مؤشرات الأداء الرئيسية للنشاط، وتقديم أدلة مستمرة على الفائدة السريرية للنتائج الجينية في إعدادات أمراض الكلى في العالم الحقيقي.

الإفصاحات

جميع المؤلفين ليس لديهم ما يكشفون عنه. التمويل لا يوجد. شكر وتقدير يعكس محتوى هذه المقالة التجربة الشخصية ووجهات نظر المؤلف (المؤلفين) ولا ينبغي اعتبارها نصيحة أو توصية طبية. لا يعكس المحتوى آراء أو آراء الجمعية الأمريكية لأمراض الكلى (ASN) أو Kidney360. تقع المسؤولية عن المعلومات والآراء الواردة هنا بالكامل على عاتق المؤلف (المؤلفين). مساهمات المؤلف قام F. Becherucci وL. Cirillo بوضع تصور للدراسة؛ وكان F. Becherucci وL. Cirillo مسؤولين عن المنهجية؛ قدم F. Becherucci الإشراف. كان L. Cirillo مسؤولاً عن التصور. كتب L. Cirillo المسودة الأصلية؛ قام F. Becherucci بمراجعة المخطوطة وتحريرها.

مراجع

1. Torra R، Furlano M، Ortiz A، Ars E: أمراض الكلى الوراثية مثلسبب غير معروف لمرض الكلى المزمن: المفتاحدور تقارير التسجيل الدوليةكلين الكلى J14: 1879– 1885، 2021 https://doi.org/10.1093/ckj/sfab056

2. بولاك إم آر، فريدمان دي جي: الهندسة الوراثية للكلىمرض.كلين جي آم سوك نيفرول15: 268–275، 2020 https://doi.org/10.2215/CJN.09340819

3. كنورز إن، أنتيجناك سي، بيرجمان سي، داهان كيه، جيجليو إس، هيديتإل، ليبسكا-زيRتكيويتش بي إس، نوريس إم، ريموزي جي، فارغاس بوسوR، Schaefer F: الاختبارات الجينية في تشخيص الكلى المزمنةالمرض: توصيات للممارسة السريرية.نيفرولطلب زرع37: 239–254، 2022 https://doi.org/10.1093/ndt/جي إف إيه بي 218

4. المشاركون في مؤتمر KDIGO: علم الوراثة في الكلى المزمنةالمرض: استنتاجات من مرض الكلى: تحسين عالمينتائج (KDIGO) مؤتمر الجدل.كثافة العمليات في الكلى101: 1126–1141، 2022 https://doi.org/10.1016/j.kint.2022.03.019.تم الوصول إليه في 15 يوليو 2022

5. بينتو إي فايرو إف، كيمباينن جيه إل، ليسكي جيه سي، هاريس بي سي، هوجانMC: إنشاء عيادة أمراض الكلى الوراثية.كثافة العمليات في الكلى100: 254–259، 2021 https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.008 See More

6. جاياسينغ كيه، ستارك زي، كير بي جي، جاف سي، مارتين إم، ويتلام جيه،كريتون ب، دونالدسون إي، هانتر إم، جارمولوفيتش أ،جونستون إل، كرزيسينسكي إي، لونكي إس، لينش إي، نيكولز كيه، باتلC، Prawer Y، Ryan J، See EJ، Talbot A، Trainer A، Tytherleigh R،فالينتي جي، واليس إم، واردروب إل، غرب خ، وايت إس إم، ويلكنزE، Mallett AJ، Quinlan C: التأثير السريري للاختبارات الجينية فيالمرضى الذين يشتبه في إصابتهم بمرض الكلى أحادي المنشأ.جينيت ميد23: 183–191، 2021 https://doi.org/10.1038/s41436-020-00963-4

7. الحسن إي، موراي إس إل، كونوتون دي إم، كينيدي سي،S كورميكان، ج كوهيج، ج ستابلتون، ليتل ما، ك كيد، بلييرأ ج،
زيفنأ م، كموتش إس، فينلي إن كيه، دويل بي، دورمان أ،جريفfifiن إم دي، كاسرلي إل، هاريس بي سي، هيلدبراندت إف، كافاليري جي إل،بنسون كا، كونلون بيجاي: فائدة مرض الكلى الوراثيتستخدم العيادة مجموعة واسعة من منصات الاختبارات الجينية:تجربة مشروع جينات الكلى الأيرلندية.ي نيفرول35: 1655–1665، 2022 https://doi.org/10.1007/s40620-021-01236-2

8. توماس سي بي، فريز مي، أوندا أ، جيتون جي جي، هوليدا إم،نور الدين إل، سميث آر جيه: تجربة أولية من علم الوراثة الكلويةتوضح العيادة دورًا متميزًا في إدارة المرضى.جينيت ميد22: 1025–1035، 2020 https://doi.org/10.1038/s41436-020-0772-y 

9. تانوديساسترو إتش إيه، هولمان كيه، هو جي، فارنسورث إي، فيسك كيه،جاياجاي تي، هاكيت إي، جينكينز جي، كريشناراج آر، لاي تي، وونج كيه،باتيل سي، مالاواراشتشي أ، ماليت إيه جيه، بينيتس بي، ألكسندرSI، McCarthy HJ: لوحة الجينات الكلوية في أستراليا ونيوزيلندااختبار في الممارسة السريرية الروتينية لـ 542 عائلة [منشورةيظهر التصحيح فيجينيت ميد, 23: 2017–2019, 2021]. NPJالجينوم ميد6: 20، 2021 https://doi.org/10.1038/s41525-021-00184-x 

10. بود شاكيد ب، بن موشيه واي، باريل أو، ريجيف إل سي، كاجان إم،إلياهو أ، ماريك ياجيل د، أتياس فارون د، لاهاف إي، إيسلر إن،شلوموفيتز أو، سيمو أوز آر، كول إن، مور إن، بار-جوزيف الأول،