الجلوكوز وغير الجلوكوز الناجم عن خلل الميتوكوندريا في مرض الكلى السكري

خلاصة:خلل في الميتوكوندريايلعب دورا هاما في التسبب والتطورمرض الكلى السكري(دكد). في هذه المراجعة، سنناقش الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا الذي لوحظ فيالنماذج قبل السريرية لـ DKDوكذلك في DKD السريرية مع التركيز علىالفسفرة التأكسدية(أوكسفوس)، الميتوكوندرياأنواع الاكسجين التفاعلية(mtROS)، التولد الحيوي، الانشطار والانصهار، الميتوفاجي والمؤشرات الحيوية للميتوكوندريا البولية. سيتم مناقشة كل من الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا الناجم عن الجلوكوز وغير الجلوكوز. فيما يتعلق بخلل الميتوكوندريا الناجم عن الجلوكوز، يحدث التحول النشط من OXPHOS إلى تحلل السكر الهوائي، والذي يسمى تأثير واربورغ، وتساهم الوسائط السامة الناتجة في استقلاب الجلوكوز فيالإصابة الناجمة عن DKD. فيما يتعلق بخلل الميتوكوندريا غير الناجم عن الجلوكوز، سنراجع أدوار تسمم الدهون ونقص الأكسجة والمسارات النشطة في الأوعية، بما في ذلك مسارات إشارات مستقبل الإندوثيلين -1 (Edn1)/Edn1 من النوع A. على الرغم من أن المساهمة النسبية لكل من هذه المسارات في DKD لا تزال غير واضحة، فإن الهدف من هذه المراجعة هو تسليط الضوء على مدى تعقيدخلل الميتوكوندريافي DKD ومناقشة كيف يمكن أن تساعدنا علامات خلل الميتوكوندريا في التقسيم الطبقيالمرضى المعرضين لخطر الإصابة بـ DKD. 

الكلمات الدالة: مرض الكلى السكري; خلل الميتوكوندريا;أنواع الأكسجين التفاعلية الميتوكوندريا; تأثير واربورغ

انقر هنا للحصول على مستخلص سيستانش عضوي طبيعي يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد و9% أكتيوسايد لوظيفة الكلى.

1 المقدمة

عدد المرضى الذين يعانون من مرض السكري آخذ في الازدياد، ومرض الكلى السكري(DKD) هو سبب مهم لالأوعية الدموية الدقيقة لمرض السكريالمضاعفات التي تشكل عامل خطر مستقل للوفيات وأحداث القلب والأوعية الدموية [1].

تعد الكلية واحدة من أكثر الأعضاء التي تتطلب الطاقة، وبعد القلب، لديها ثاني أعلى تعبير عن البروتينات المشاركة في وظيفة الميتوكوندريا واستهلاك الأكسجين [2،3]. تتطلب الكلى الطاقة بشكل أساسي لإعادة امتصاص المواد المذابة، من بين مهام أخرى بما في ذلك إزالة النفايات، والحفاظ على توازن الإلكتروليت والسوائل، والتوازن الحمضي القاعدي [4]. يعد توليد التدرج الأيوني عبر غشاء البلازما بواسطة Na+/K+ -ATPase ضروريًا لإعادة امتصاص المذاب. لذلك، من المفترض أن يلعب خلل الميتوكوندريا دورًا رئيسيًا في التسبب في أمراض الكلى وتطورها بما في ذلك DKD [5-7].

نظرًا لأن كل مكون من مكونات النيفرون له دور مميز ومتطلبات طاقة مختلفة، فقد تختلف الأسباب والأنماط الظاهرية لخلل الميتوكوندريا بين أنواع الخلايا في الكلى. في هذه المراجعة، سنناقش المسارات المرتبطة بالجلوكوز وغير المرتبطة بخلل الميتوكوندريا التي تساهم في DKD من حيث الفئات وكذلك الأسباب.

2. خلل الميتوكوندريا في DKD

نظرًا للدور الحاسم الذي تلعبه الميتوكوندريا كقوة للخلايا، يشير خلل الميتوكوندريا تقليديًا إلى تغيير في إنتاج أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) عن طريق الفسفرة التأكسدية (OXPHOS). ومع ذلك، مع توسع فهمنا للأدوار المختلفة التي تلعبها الميتوكوندريا، فإن خلل الميتوكوندريا يشمل الآن أي عملية بيولوجية غير طبيعية في الميتوكوندريا [7]. في هذا القسم، سنناقش فئات مختلفة من خلل الميتوكوندريا الذي يحدث في DKD ونناقش دورها المسبب المحتمل (الشكل 1).

الشكل 1. خلل الميتوكوندريا في DKD. ما إذا كان مستوى ROS في الميتوكوندريا قد زاد أو انخفض هو أمر مثير للجدل ويمكن أن يختلف اعتمادًا على مرحلة DKD. يتم تقليل الأوكسفوس، والميتوفاجي، والتكوين الحيوي بشكل عام. تؤدي زيادة الانشطار وانخفاض الاندماج إلى تفتيت الميتوكوندريا. OXPHOS: الفسفرة التأكسدية، ROS: أنواع الأكسجين التفاعلية، f: زيادة.: انخفاض.

2.1. الفسفرة التأكسدية للميتوكوندريا (OXPHOS)

باعتبارها مركز قوة الخلايا، فإن الدور المركزي للميتوكوندريا هو إنتاج أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). يتم نقل المستقلبات من الجلوكوز والدهون والأحماض الأمينية إلى مصفوفة الميتوكوندريا، لتكون بمثابة ركائز لدورة حمض ثلاثي الكربوكسيل (ICA) ويتم إنشاء NADH وFADH2 جنبًا إلى جنب مع إلكترونات تغذية التفاعل في ComplexesI وIl من سلسلة نقل الإلكترون (ETC). . عندما يتم نقل الإلكترونات عبر، يتم ضخ أيونات H+ إلى الفضاء بين الغشائي. يستخدم المركب V أو ATP تدرج البروتون هذا لتوليد ATP (الشكل 2). تشمل مؤشرات نشاط OXPHOS واللياقة البدنية معدل استهلاك الأكسجين (OCR) وإنتاج ATP وإمكانات الغشاء وتقييم كل مجمع (النشاط والتكوين). بشكل عام، لوحظ أن التعرف الضوئي على الحروف في قشرة الكلى يزداد في DKD المبكر، يليه انخفاض مع تقدم DKD، بينما في الكبيبات والخلايا الرجلية، ينخفض ​​التعرف الضوئي على الحروف في كل من المراحل المبكرة والمتأخرة من المرض [5]. على الرغم من وجود بعض التناقض بين إنتاج الدراسات والنشاط المعقد فقد ثبت انخفاضه على الأقل في المرحلة المتأخرة من DKD (8،9). ويمكن استنتاج مساهمة انخفاض تنشيط OXPHOS إلى DKD من ملاحظة أن بعض الطفرات الجينية في OXPHOS ، مثل تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) في الإنزيم المساعد 05 (CO05) وأكسيداز السيتوكروم (COX6A1)، ترتبط بـ DKD في البشر (101. يشفر CO05 ميثيل ترانسفيراز الموجود في مصفوفة الميتوكوندريا ويشفر COX6A1 وحدة فرعية من السيتوكروم c، وهو جزء من الخ.

الشكل 2. سلسلة نقل الإلكترون (ETC) في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا. NADH وFADH2 من دورة TCA يتبرعان بالإلكترونات إلى المجمعين الأول والثاني. عندما يتم نقل الإلكترونات عبر ETC، يتم إنشاء تدرج بروتوني، والذي يقترن مركب V أو ATP سينسيز بتخليق ATP. يؤدي تسرب الإلكترون من ETC إلى إنتاج ROS. ADP، ثنائي فوسفات الأدينوزين. ATP، أدينوسين ثلاثي الفوسفات. Cyt C، مجمع السيتوكروم. ROS، أنواع الأكسجين التفاعلية؛ جامعة كوينزلاند، يوبيكوينون؛ دورة TCA، دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل.

2.2. أنواع الأكسجين التفاعلي بالميتوكوندريا (mtROS)

منذ أن اقترح براونلي وزملاؤه أن أنواع الأكسجين التفاعلي الناتج عن الميتوكوندريا (mtROS) التي يسببها ارتفاع السكر في الدم كانت الآلية الموحدة لمضاعفات الأوعية الدموية الدقيقة الناتجة عن مرض السكري في عام 2000، أصبح هذا النموذج سائدًا [11،12]. في الآونة الأخيرة، أصبح مصدر ROS في DKD والدور الممرض لـ ROS مثيرًا للجدل [13،14]. على الرغم من أنه قد يكون هناك إجماع على أن الضرر الناجم عن ROS يزداد في DKD، إلا أن هناك دراسات متضاربة فيما يتعلق بالتغيير في إنتاج mtROS، والذي يمكن أن يعزى إلى الطرق المختلفة المستخدمة للكشف عن mtROS أو النماذج أو النقاط الزمنية المختلفة لـ DKD. في كل من كليتي الماوس الحية والثابتة db / db، لوحظ زيادة ROS في الميتوكوندريا باستخدام مسبار البروتين الفلوري الأخضر الحساس للأكسدة والاختزال الموضعي للميتوكوندريا [15]. على النقيض من ذلك، في فئران C57BL/6J المحقونة بالستربتوزوتوسين (STZ) وفئران Ins2- فئران أكيتا (فئران DBA/B6 F1)، لوحظ انخفاض في أكسيد الميتوكوندريا عند الإعطاء الجهازي للثنائي هيدرو إيثيديوم (DHE) في الكلى الحية والثابتة. [16]. لا تمنع الدراسة الأخيرة إنتاج ROS في حجرات الخلايا الأخرى، بما في ذلك الشبكة الإندوبلازمية (ER) أو أنظمة الإنزيمات مثل النيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد أوكسيديز فوسفات (Nox). على وجه الخصوص ، أدت استعادة التولد الحيوي للميتوكوندريا ونشاط OX PHOS عن طريق تنشيط بروتين كيناز (AMPK) المنشط بأحادي الفوسفات إلى زيادة mtROS وتحسين النمط الظاهري DKD ، بحجة ضد دور mtROS في تحريض DKD

لا يلعب ROS دورًا ضارًا بشكل حصري في بيولوجيا الخلية. هرمون الميتوكوندريا هو المفهوم القائل بأن زيادة أكسيد الميتوكوندريا المعزز قليلاً عند خط الأساس يمكن أن يقلل من التعرض لإجهاد الخلايا الأكثر شدة [13]. يلعب ROS أيضًا دورًا أساسيًا في بعض مسارات إشارات الخلايا، مما يتطلب مزيدًا من التوضيح للخصائص المعقدة لـ ROS.

2.3. النشوء الحيوي

تتعامل الخلايا مع الطلب المتزايد على الطاقة عن طريق زيادة التكاثر الحيوي للميتوكوندريا، حيث يتم إنشاء الميتوكوندريا الوظيفية عن طريق ازدواج الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) والانشطار الثنائي اللاحق. يلعب منشط مستقبلات البيروكسيسوم المنشط 1 (PGC1) دورًا مركزيًا في التكاثر الحيوي للميتوكوندريا [17]. PGC1 هو منظم نسخي لمسارات التمثيل الغذائي للميتوكوندريا مثل الفسفرة التأكسدية (OXPHOS)، ودورة TCA، واستقلاب الأحماض الدهنية. يمكن أيضًا أن تعمل مستقبلات PGC1 المنشّطة بالبيروكسيسوم (PPARs) والمستقبلات المرتبطة بالإستروجين (ERRs) كمنشط مساعد لـ PGC1 . يتضاءل PGC1 باستخدام منشطات النسخ لتنظيم نسخ الجينات النهائية، ويتضمن هؤلاء الشركاء بروتين ربط العناصر المستجيب لـ AMP الحلقي (CREB)، وعوامل الجهاز التنفسي النووية 1 و2 (NRF1 وNRF2) وPPARs وERRs المنشطة [4]. تعمل مسارات استشعار المغذيات، مثل الهدف الميكانيكي للراباميسين (mTOR)، وAMPK، والسيرتوين، وAMP الحلقي (cAMP)، وأحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي (cGMP) على تنظيم PGC1 بشكل مباشر أو غير مباشر.

في DKD، على الرغم من وجود بعض التناقض بين الدراسات ربما بسبب التحليل في مراحل المرض المختلفة، يعتبر نشاط PGC1 متزايدًا في المرحلة المبكرة من مرض السكري، كما هو موضح في 8-فئران ديسيبل/ديسيبل عمرها أسبوع، يليه انخفاض في النشاط في مراحل لاحقة، كما هو موضح في مرضى ما قبل الزراعة والفئران بعد 24 أسبوعًا من تحفيز مرض السكري بحقن STZ [8،16،18،19]. تم وصف الجين المنتظم توراين 1 (Tug1)، وهو جين طويل غير مشفر، بأنه منظم لـ PGC1 في الخلايا الرجلية في DKD [20]. لقد ثبت أن Tug1 يرتبط بعنصر أعلى Ppargc1a ويتفاعل مع PGC1 المرتبط بمروجه الخاص، وبالتالي يعزز نشاط مروج Ppargc1a.

2.4. انشطار الميتوكوندريا والانصهار

الميتوكوندريا هي عضيات ديناميكية تخضع لعمليات انشطار واندماج تخضع لرقابة مشددة. يتم التوسط في انشطار الميتوكوندريا بواسطة بروتين يشبه الدينامينات (DRP1) ومستقبلاته مثل عامل الانشطار 1 (FIS1)، وعامل انشطار الميتوكوندريا (MFF)، وبروتينات ديناميكيات الميتوكوندريا ذات 49 و51 كيلو دالتون (MID49 وMID51). يتم التوسط في اندماج الميتوكوندريا بواسطة الأشكال الإسوية الطويلة لبروتين الضمور البصري 1 (OPA1)، الذي يلعب دورًا في اندماج غشاء الميتوكوندريا الداخلي، والميتوفوسينات (MFN1 وMFN2) التي تلعب دورًا في اندماج غشاء الميتوكوندريا الخارجي [5،6].

على الرغم من أن الزيادة في انشطار الميتوكوندريا وعوامل الاندماج مثل الأشكال الإسوية الطويلة لـ OPA1 وMFN1 وMFN2 وMFF قد لوحظت في DKD المبكر، إلا أن الميتوكوندريا كانت مجزأة باستمرار طوال المراحل المبكرة والمتأخرة في الفئران المحقونة بـ STZ [8]. أظهرت خزعات الكلى البشرية للمرضى الذين يعانون من DKD أيضًا الميتوكوندريا المجزأة في الخلايا الرجلية والخلايا الأنبوبية القريبة [21،22]. تمشيا مع زيادة الانشطار وانخفاض الانصهار، تمت زيادة تعبير Drp1 وFIS1، في حين تبين أن تعبير MFN2 انخفض في الأنابيب في الدراسة الأخيرة.

2.5. ميتوفاجيا

الالتهام الذاتي هو مسار يؤدي إلى تحلل وإعادة تدوير العضيات والجزيئات الكبيرة التالفة، ويُطلق على الالتهام الذاتي الانتقائي للميتوكوندريا اسم ميتوفاجي. ميتوفاجي له دور حاسم في الحفاظ على جودة الميتوكوندريا عن طريق إزالة الميتوكوندريا التالفة. يمكن أن يتم التوسط في ميتوفاجي بواسطة الفوسفاتيز والتنسين المفترض الناجم عن كيناز 1 (PINK1) / المسار الذي يتوسطه باركين وبروتينات غشاء الميتوكوندريا الخارجية الأخرى مثل BCL2 / الفيروس الغدي E1B 19 كيلو دالتون البروتين التفاعلي للبروتين 3 (BNIP3) وNIP{{10 }}مثل البروتين X (NIX)، أو البروتين المحتوي على المجال 1 (FUNDC1) لمستقبل البلعمة FUN14.

تم التحقيق في مسارات PINK1 والمسارات التي تتوسطها الباركين على نطاق أوسع من المسارات الأخرى [23]. يحتوي PINK1 على مجال كيناز Ser/Thr ويتم إدخاله في كل من أغشية الميتوكوندريا الداخلية والخارجية. في الميتوكوندريا السليمة، ينشق PINK1 عند نقطتين بواسطة بروتياز الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى انفصاله عن غشاء الميتوكوندريا وتدهوره بواسطة نظام البروتيزوم في كل مكان. في الميتوكوندريا منزوعة الاستقطاب، يفلت PINK1 من الانقسام ويستقر بشكل ثابت في الغشاء الخارجي. بعد ذلك، يقوم PINK1 بتجانس وفسفوريتات ذاتية لتجنيد E3 يوبيكويتين ليجاز باركين ويوبيكويتين، وتوجيه الميتوكوندريا إلى مسار الميتوفاجي. في المسار المستقل عن اليوبيكويتين، تقوم بروتينات غشاء الميتوكوندريا الخارجي مثل BNIP3 أو NIX أو FUNDC1 بتجنيد البروتين المرتبط بالأنيبيبات الدقيقة 1A/1B السلسلة الخفيفة 3 (LC3) وتحفز البلعمة تحت محفزات معينة بما في ذلك نقص الأكسجة [24،25]. يتم إخراج الكارديوليبين، الموجود في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا في الظروف العادية، من خلال محفزات معينة ويتم اكتشافه بواسطة LC3، مما يسهل غمر الميتوكوندريا عن طريق البلعمة الذاتية [26]. يعد P62 علامة على شحنة الالتهام الذاتي، ويمكن أن يشير تراكمها إلى ركود التدهور عبر التدفق البلعمي الذاتي. بشكل عام، تكون مستويات التخفيف القاعدية للخلايا الرجلية مرتفعة، وهو ما يمكن أن يعزى إلى خصائصها المتباينة بشكل نهائي. على النقيض من ذلك، في الخلايا الأنبوبية يكون مستوى الميتوفاجي منخفضًا عند خط الأساس ولكن يمكن تحفيزه نتيجة للإجهاد.

يتم قمع ميتوفاجي في DKD، والذي تجلى من خلال انخفاض مستويات التعبير PINK1 / باركين في الخلايا الرجلية للفئران المصابة بداء السكري الناجم عن STZ وزيادة مستويات التعبير p62 في الخلايا الأنبوبية للخزعة التي تم الحصول عليها من المرضى الذين يعانون من DKD [27-29]. تورط البروتين التفاعلي للثيوريدوكسين (TXNIP) في قمع الالتهام الذاتي الأنبوبي والتخفيف الناجم عن ارتفاع نسبة الجلوكوز [27]. كما تبين أيضًا أن ارتفاع نسبة الجلوكوز يمنع نشاط النسخ لفئة صندوق الشوكة O1 (FoxO1) عبر الفسفرة بواسطة Akt (بروتين كيناز B)، مما يؤدي إلى تقليل تنظيم PINK1 [29]. يُعزى التأثير الوقائي للميتوكينون على DKD جزئيًا إلى استعادة PINK1 وتعبير بروتين باركين في الخلايا الأنبوبية عبر تنشيط NRF2 [30].

2.6. المؤشرات الحيوية للميتوكوندريا البولية

من المهم اكتشاف DKD في مرحلة المرض المبكرة بطريقة موثوقة، ويفضل قبل أن تصبح البيلة الألبومينية الدقيقة أو انخفاض معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) واضحًا، لمنع المزيد من التقدم إلى مرض الكلى في المرحلة النهائية. نظرًا لأنه يُعتقد أن خلل الميتوكوندريا يسبق التغيرات النسيجية العلنية في DKD، فقد تم مؤخرًا التحقيق بقوة في المؤشرات الحيوية لخلل الميتوكوندريا. على الرغم من أن هذه الدراسات قد بحثت في المرضى الذين يعانون من DKD، إلا أنها يمكن أن تكون مفيدة في تحديد المؤشرات الحيوية لدى المرضى المصابين بـ DKD. وجدت دراسة المستقلبات في البول كبتًا عالميًا في تنفس الميتوكوندريا لدى المرضى الذين يعانون من DKD مقارنة بالضوابط التي لا تحتوي على DKD [19]. بالتوافق مع فكرة أن دنا الميتوكوندريا يتم إطلاقه من الخلايا الأنبوبية التالفة، أظهرت نفس الدراسة زيادة في دنا الميتوكوندريا في البول. على الرغم من أن DNA mtDNA البولي كان له علاقة عكسية متواضعة ولكنها مهمة مع mtDNA داخل الكلى وeGFR في الأساس، فقد تم العثور على علاقة إيجابية مع التليف الخلالي. لم يرتبط mtDNA البولي أو mtDNA لعينات الخزعة بشكل كبير مع انخفاض معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) في 24 شهرًا من المتابعة [31]. هناك ما يبرر إجراء مزيد من التحقيقات لتحديد ما إذا كان من الممكن استخدام المؤشرات الحيوية للميتوكوندريا سريريًا

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

تسوق لمزيد من تفاصيل المواصفات:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop