الجلوكوز وغير الجلوكوز الناجم عن خلل الميتوكوندريا في مرض الكلى السكري Ⅱ

3. خلل الميتوكوندريا الناجم عن الجلوكوز في DKD

في الخلايا الكبيبية، يتم امتصاص الجلوكوز عن طريقناقلات الجلوكوز(GLUTs) عبر نقل الانتشار الميسر. نمط التعبير لكل عضو في GLUTs خاص بالخلية. تعبر الخلايا مسراق الكبيبة عن GLUT1 و4، والخلايا الرجلية تعبر عن GLUT1 و4 و8 والخلايا البطانية تعبر عن GLUT1 [32]. في المقابل، تقوم الخلايا الأنبوبية بإعادة امتصاص الجلوكوز من الترشيح الكبيبي بشكل رئيسي عن طريق ناقلات الجلوكوز المعتمدة على الصوديوم (SGLTs). يتبدد الجلوكوز الذي يعاد امتصاصه بواسطة الخلايا الأنبوبية عبر GLUTs في الغشاء البلازمي القاعدي الجانبي وينتشر في النسيج الخلالي. يمكن للخلايا الأنبوبية القريبة أيضًا إنتاج الجلوكوز عن طريق تكوين الجلوكوز، والذي يتم زيادتهداء السكري من النوع 2 [33]. ارتفاع السكر في الدم هو العامل المرضي الرئيسي وبعض المستقلبات الوسيطة للايض الجلوكوزكما تورطوا في المساهمة فيإصابة الخلايا في DKD. في الفرضية الموحدة التي قدمها براونلي وزملاؤه في عام 2000، اقترح أن الإفراط في إنتاج mtROS بسبب زيادة التدفق إلى OXPHOS ينشطإنزيم إصلاح الحمض النووي النوويبوليميريز بولي (ADP-ribose) (PARP)، مما يؤدي إلى انخفاض نشاط الجليسرالديهيد3-نازع هيدروجين الفوسفات(GAPDH) والتراكم اللاحق للوسائط السامةايض الجلوكوز [11]. ومع ذلك، أشارت دراسات لاحقة إلى أن الميتوكوندريا تعاني من خلل وظيفي وأن الآليات الأخرى، بالإضافة إلى مجرد زيادة في الركائز، تساهم في زيادة تحلل السكر والتراكم اللاحق للأيضات السامة.

انقر هنا للحصول على مستخلص سيستانش عضوي طبيعي يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد و9% أكتيوسايد لوظيفة الكلى.

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

تسوق لمزيد من تفاصيل المواصفات:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

3.1. تأثير واربورغ

بشكل عام، تعرض الخلايا السرطانية تحللًا معززًا للسكر وضعف الفسفرة التأكسدية. في حين أن التحول القصير والعكس لهذه العملية الأيضية يسمى تأثير كرابتري، فإن إعادة البرمجة الأيضية طويلة المدى تسمى تأثير واربورغ [34].

تأثير واربورغ هو المصطلح المستخدم في الأصل لوصف التحول من OXPHOS إلى تحلل السكر الهوائي (حيث يتم إنتاج اللاكتات كمنتج نهائي من الجلوكوز) في السرطان [35]. وقد أظهرت الدراسات الحديثة أن هذا التحول يحدث أيضًا في الكلى المصابة بالسكري [9،19]. الميتوكوندريا في أنسجة مرضى السكري مختلة وظيفيا، كما نوقش أعلاه. أظهر تحليل التدفق النسخي والاستقلابي والأيضي زيادة في استقلاب الجلوكوز وانخفاضهوظيفة الميتوكوندريافي قشور الكلى لدى الفئران ديسيبل / ديسيبل [9]. أظهر تحليل التمثيل الغذائي لعينات البول انخفاضًا ملحوظًا في 13 مستقلبًا في المرضى الذين يعانون من DKD مقارنةً بالضوابط الصحية، 12 منها ارتبطت باستقلاب الميتوكوندريا [19]. ما إذا كان خلل الميتوكوندريا يسبب التحول إلى تحلل السكر أو إذا كانت زيادة تحلل السكر تسبب خللًا في الميتوكوندريا فلا يزال يتعين إثباته [36].

البيروفات كيناز هو الإنزيم الذي يحفز تحويل فوسفونول البيروفات إلى البيروفات، وهي الخطوة الأخيرة التي لا رجعة فيها من تحلل السكر. تم تحديد انخفاض نشاط البيروفات كيناز M2 باعتباره الآلية المحتملة لتأثير واربورغ في DKD بواسطة Qi وزملاؤه [37]. أجروا أولاً تحليل البروتينات للكبيبات المعزولة من مرضى السكري من النوع الأول الذين لم يصابوا بـ DKD لأكثر من 50 عامًا (محميين) وأولئك الذين لديهم تأكيد نسيجي لـ DKD (غير محمي). تم العثور على زيادة في بعض الإنزيمات المشاركة في استقلاب الجلوكوز ومضادات الأكسدة في الكبيبات المحمية، وعلى وجه الخصوص، تم تنظيم تعبير ونشاط البيروفات كيناز M2 (PKM2). في الدراسات الآلية التي استخدمت الخلايا البودية المعالجة بالجلوكوز العالي والفئران المحقونة بـ STZ، تم التأكيد على انخفاض نشاط PKM2 في نموذج الفأر DKD، وأن تقليل تنظيم PKM ساهم في تفاقم DKD وأن التنشيط الدوائي لـ PKM2 عكس الارتفاع في مستقلبات الجلوكوز السامة. وخلل الميتوكوندريا. وبالمثل، فإن انخفاض تنشيط البيروفات كيناز يسبب تأثير واربورغ في السرطان [38].

العوامل الأخرى المفترضة للحث على تأثير واربورغ في DKD تشمل السفينغوميلين وتراكم الفومارات [39]. كشف التصوير الطيفي الكتلي لامتصاص/تأين الليزر بمساعدة المصفوفة (MALDI-MSI) عن زيادات كبيرة في نسبة ATP/AMP وأنواع محددة من السفينغوميلين (SM(d18:1/16:0)) في الكبيبات في الفئران DKD [40]. في المختبر، أدت إضافة SM(d18:1/16:0) إلى خلايا مسراق الكبيبة إلى تنشيط تحلل السكر. تم تحديد الفومارات كعامل يتوسط الإصابة الناجمة عن أكاسيد النيتروجين في DKD [41]. أدى تحريض Nox4 الخاص بخلايا البودوسيت في الجسم الحي إلى تلخيص الإصابة الكبيبية الناجمة عن DKD، وأظهر التحليل الأيضي زيادة في فومارات، والذي تم عكسه مع تثبيط Nox1/Nox4. يمكن أن يكون الفومارات بمثابة عامل استقرار لنقص الأكسجة (HIF)، والذي يمكن أن يسبب تنشيط تحلل السكر وقمع OXPHOS.

3.2. الأيضات السامة لاستقلاب الجلوكوز

من المعروف أن أربعة مسارات رئيسية متفرعة من تحلل السكر تنتج مستقلبات وسيطة سامة: مسار البوليول، ومسار الهيكسوسامين، ومسار البوليول.المنتجات النهائية غلكأيشن المتقدمة(AGEs) المسار، ومسار البروتين كيناز C (PKC) [12] (الشكل 3). يتم تحسين تثبيط كل واحد من هذه المساراتالإصابة الناجمة عن ارتفاع السكر في الدمفي النماذج قبل السريرية [42-45]. والجدير بالذكر أن تنشيط أي من هذه المسارات يمكن عكسه على الفور من خلال استعادة سكر الدم.

على وجه الخصوص، يتم زيادة مستويات 3-ديوكسي جلوكوزون (3DG) وميثيل جليوكسال (MGO)، أعضاء أنواع الكربونيل التفاعلية (RCS) والتي يتم إنتاجها عن طريق تحلل الجليسرالديهيد في مسار AGE، مع تنشيط تحلل السكر. تحتوي RCS على مجموعات كربونيل شديدة التفاعل ويمكنها تعديل البروتين والحمض النووي. تؤدي البروتينات المتراكمة بواسطة RCS إلى تكوين AGEs. يمكن أن تزيد الأعمار خارج الخلية من تشابك المصفوفات، مما يؤدي إلى تصلب الشرايين [46]. يمكن أن ترتبط AGEs أيضًا بمستقبلات AGE (RAGE) وتنقل إشارات مختلفة إلى الخلايا، بما في ذلك تنشيط العامل النووي κB (NF-κB) الذي يؤدي إلى تكوين ROS والالتهاب والتليف [47].

الشكل 3. تحلل السكر ومسارات المتفرعة. في البيئة التي تحتوي على نسبة عالية من الجلوكوز في DKD، يزداد تحلل السكر ويقلل الأوكسفوس، مما يؤدي إلى تراكم المستقلبات السامة المنتجة في المسارات المتفرعة لتحلل السكر. AGE، المنتج النهائي لعملية التسكر المتقدمة؛ داغ، دياسيلجليسيرول؛ GAPDH، جليسرالديهيد-3-نازع هيدروجين الفوسفات؛ OXPHOS، الفسفرة التأكسدية. PKC، بروتين كيناز C؛ PKM، البيروفات كيناز M؛ دورة TCA، دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل. UDP-GlcNAc، يوريدين ثنائي فوسفات N-أسيتيل الجلوكوزامين.

4. خلل الميتوكوندريا غير الناجم عن الجلوكوز في DKD

على الرغم من أن ارتفاع السكر في الدم هو عامل رئيسي في تطور DKD، إلا أن العوامل الأخرى المشاركة في DKD يمكن أن تساهم أيضًا في خلل الميتوكوندريا. يعد اضطراب شحوم الدم وزيادة الدهون من المضاعفات الشائعة في DKD، ويحدث نقص الأكسجة في tubulointerstium بغض النظر عن سبب مرض الكلى المزمن (CKD) [48]. تم تحديد الإندوثيلين -1 (Edn1) لأول مرة كعامل تحويلي لعامل النمو- (TGF-) في نموذج تصلب الكبيبات البؤري القطاعي (FSGS) وأظهر أنه يحفز بيلة الألبومين عبر mtROS في الخلايا البطانية الكبيبية. وفي وقت لاحق، تم العثور أيضًا على نفس مسار الإشارة منتفخًا في DKD [49،50]. في هذا القسم، نناقش أدوار هذه العوامل في تطور وتطور DKD في خلل الميتوكوندريا.

4.1. السمية الدهنية

في خزعات الكلى للمرضى الذين يعانون من مرض السكري، لوحظ تراكم قطرات الدهون على نطاق واسع بواسطة المجهر الإلكتروني في الخلايا البطانية الكبيبية، والخلايا الرجلية، والخلايا الأنبوبية مقارنة بنظيراتها السليمة [51،52]. كشف التحليل الجيني لهذه العينات عن انخفاض تنظيم الجينات المرتبطة بأكسدة الأحماض الدهنية (FAO) بما في ذلك مستقبلات البيروكسيسوم المنشط المنشط (PPAR) - وكارنيتين بالميتويل ترانسفيراز 1 (CPT1) وأكسيداز أسيل-CoA وL-FABP؛ تنظيم مستقبلات الكوليسترول بما في ذلك مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، ومستقبلات LDL المؤكسدة، ومستقبلات LDL الأسيتيل؛ وتقليل تنظيم الجينات المرتبطة بتدفق الكوليسترول بما في ذلك ناقل الكاسيت المرتبط بـ ATP A1 (ABCA1) وناقل الكاسيت المرتبط بـ ATP G1 (ABCG1) والبروتين الدهني (APOE) [51]. في حين أن انخفاض تنظيم الجينات المرتبطة بمنظمة الأغذية والزراعة يشير إلى انخفاض في استقلاب الدهون في الميتوكوندريا كسبب لتراكم الدهون، فإن تراكم الدهون في حد ذاته يمكن أن يؤدي إلى خلل وظيفي في الميتوكوندريا. لقد أظهرنا سابقًا أن الخلايا الرجلية البشرية التي عولجت بمصل المرضى الذين يعانون من DKD تظهر زيادة في التعبير عن عامل نخر الورم (TNF) وأن عامل نخر الورم الموضعي وليس الجهازي يسبب تراكم الكوليسترول الحر والإصابة عن طريق قمع ABCA1 في الخلايا الرجلية [53،54]. والجدير بالذكر أن قمع ABCA1 تسبب في تراكم الكارديوليبين وبيروكسيد في الميتوكوندريا، مما أدى إلى توعية الخلايا الرجلية للإصابة [55]. إن الإفراط في التعبير عن ABCA1 أو تثبيط بيروكسيد الكارديوليبين بواسطة الإلامبريتيد أنقذ إصابة الخلايا البودوسيتية في DKD التجريبية.

تتطلب الخلايا الأنبوبية كميات كبيرة من ATP لإعادة امتصاص المذاب وتعتمد على منظمة الأغذية والزراعة لأن الأحماض الدهنية تنتج كمية أكبر من ATP لكل جرام مقارنة بمصادر الطاقة الأخرى [56]. في المرحلة المبكرة من مرض السكري، تزداد منظمة الأغذية والزراعة عن طريق زيادة تدفق FA، ويعزى إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية إلى منظمة الأغذية والزراعة، وخاصة إلى تسرب الإلكترون في بروتين الفلافوبروتين الذي ينقل الإلكترون والذي ينقل الإلكترونات من نازعات هيدروجين أسيل CoA إلى الإنزيم المساعد Q [57]. ومع ذلك، انخفضت منظمة الأغذية والزراعة في نهاية المطاف في مرض السكري كما هو موضح سابقا [51،58].

من المحتمل أن تتعرض الخلايا الأنبوبية لدى المرضى الذين يعانون من DKD للألبومين المرتبط بالأحماض الدهنية نظرًا لأن دسليبيدميا والبيلة البروتينية غالبًا ما تصاحب داء السكري. في حين أن الألبومين نفسه يمكن أن يسبب تلفًا في الخلايا الأنبوبية عند إعادة امتصاصه، فقد تبين أن الألبومين المرتبط بـ FA يسبب تلفًا أنبوبيًا أكثر شدة [59،60]. تبين أن السمية الخلوية الناجمة عن FA أو الزلال السكري يتم بوساطة الامتصاص عبر مجموعة البروتين للتمايز 36 / FA translocase (CD36 / FAT) في حدود الفرشاة عند البشر، على عكس إعادة امتصاص الألبومين المعتاد عبر مركب ميغالين، cubilin و amnionless [61]. بالإضافة إلى إعادة الامتصاص، يتم أيضًا تنظيم تخليق FA [62،63]. يتم تقدير FAs بواسطة إنزيم أسيل-CoA (LC-CoA) طويل السلسلة (ACSL)، والذي يتم تنظيمه في كل من نماذج الماوس db/db وعينات الكلى DKD البشرية [64،65]. يتم نقل LC-CoA إلى الميتوكوندريا عبر CPT1 وCPT2 لإنتاج ATP عبر منظمة الأغذية والزراعة ويتم تقطيع LC-CoA غير المستقلب أو تخزينه في قطرات الدهون لمنع تسمم الدهون. عندما تكون قدرة التخزين المؤقت مشبعة، يعمل LC-CoA كمثبط لمبادل Na+/H+ 1 (NHE1) والفوسفاتيديلينوسيتول 4،5-ثنائي الفوسفات [PI(4,5)P2] الذي يسبب موت الخلايا المبرمج في الأنابيب الأنبوبية القريبة. الخلايا [66].

يمكن أن يمثل التعزيز الجيني والدوائي لمنظمة الأغذية والزراعة استراتيجية علاجية جديدة للمرضى الذين يعانون من DKD. أدى التعبير المعدل وراثيًا لـ PCG1 وعلاج الفينوفايبرات إلى تحسين موت الخلايا المبرمج للخلايا الأنبوبية من خلال استعادة CPTs و/أو أكاسيداز أسيل-CoA [58،67].

4.2. نقص الأكسجة

من المعروف أن نقص الأكسجة الأنبوبي الخلالي هو المسار المشترك الأخير لتطور مرض الكلى المزمن [48]. بغض النظر عن سبب المرض، يمكن أن يحدث نقص الأكسجة بسبب انخفاض إمدادات الأكسجين عبر تدفق الدم بسبب ضعف توسع الأوعية، وفقدان الأوعية الدموية، والتليف، وفقر الدم، وزيادة الطلب على الأكسجين بسبب زيادة إعادة امتصاص المذاب، وعدم كفاءة إنتاج ATP بسبب فك الميتوكوندريا. وهي الآليات المشتركة في CKD.

في الآونة الأخيرة، تم الكشف عن الآلية التي يؤدي بها نقص الأكسجة الحاد إلى إنتاج mtROS في ETC [68]. يؤدي نقص الأكسجة الحاد إلى حدوث تحول توافقي في المركب I، مما يؤدي إلى تنشيط مبادل Na+/Ca2+ في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا. يتفاعل Na+ المستورد في المصفوفة مع الدهون الفوسفاتية لتقليل سيولة الغشاء، مما يؤدي إلى عدم قدرة اليوبيكوينون الحر على التحرك بين المركب II والمركب III. وبالتالي، ينتج المركب III أنواع ROS.

لطالما اعتبر نقص الأكسجة مثبطًا مباشرًا لـ OXPHOS لأن الأكسجين لا غنى عنه كمستقبل للإلكترونات في ETC. ومع ذلك، لإبطاء OXPHOS بشكل حاد ومباشر، يجب أن يكون تركيز الأكسجين منخفضًا حتى 0.3% [69]. في نقص الأكسجة المعتدل والمطول، يعمل HIF1 كوسيط لقمع OXPHOS وزيادة تحلل السكر من أجل منع إنتاج ROS. يعدل HIF1 مجمعات ETC ويعزز التحولات الأيضية من OXPHOS الهوائية إلى تحلل السكر اللاهوائي [69]. ومع ذلك، في نقص الأكسجة المزمن، هذه التغييرات تحد من قدرة الميتوكوندريا على إنتاج ATP ويمكن أن تحفز نقص ATP، مما قد يؤدي إلى السمية الخلوية.

4.3. إشارات مستقبلات Endothelin-1 (Edn1)/Edn1 من النوع A (Endra)

تم وصف الإندوثيلين -1 (Edn1) لأول مرة على أنه جزيء إشارة تم إطلاقه بواسطة الخلايا الرجلية في TGF - - الناجم عن FSGS [49]. من المثير للدهشة أن Edn1 يسبب mtROS، ويقلل من قدرة الجهاز التنفسي الاحتياطية ويسبب تلف mtDNA في الخلايا البطانية عبر تنشيط مستقبل Edn1 من النوع A (Ednra)، ولكن هذا لا يظهر في الخلايا الرجلية. يؤدي هذا المسار إلى تدهور الجليكوزامينوجليكان في الطبقة السطحية البطانية، مما يؤدي إلى فقدان التنفذة [70]. ومن المثير للاهتمام أن تنشيط EDNRA في الخلايا البطانية مطلوب أيضًا من أجل محو عملية القدم البودوسيت وموت الخلايا المبرمج [49].

تم وصف الدور المماثل لـ mtROS وEDNRA في الخلايا البطانية وEdn1 أيضًا في DKD [50]. تم زيادة تعميم Edn1 في البشر والفئران المصابة بالسكري [50،71]. والجدير بالذكر أن Ednra لم يكن قابلاً للاكتشاف في كبيبات الكلى البشرية السليمة أو الفئران C57BL/6J المقاومة لـ DKD ولكنه كان موجودًا في تلك الخاصة بكلى DKD البشرية وفئران DBA/2J المصابة بالسكري. يمكن تحفيز Ednra في الخلايا الرجلية المعالجة بالجلوكوز، لكن هذه الخلايا لم تعبر عن Edn1، مما يشير إلى أنواع خلايا أخرى أو محفزات في سلسلة الإشارات هذه [50]. وبالتالي، تعد إشارات Edn1/Ednra أمرًا بالغ الأهمية في الحديث المتبادل بين الخلايا الرجلية والخلايا البطانية عبر خلل الميتوكوندريا في FSGS وDKD.

من المعروف أيضًا أن هناك مسارًا آخر فعالًا في الأوعية، وهو نظام الرينين أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS)، والذي يشارك في تطور مرض الكلى المزمن، بما في ذلك مرض الكلى المزمن. وبصرف النظر عن الآثار الضارة لزيادة ضغط الدم الجهازي وداخل الكبيبات، فقد وجد أن علاج الأنجيوتنسين II يؤدي إلى تفاقم إنتاج mtROS وتفتيت الميتوكوندريا في الخلايا الرجلية سواء في الجسم الحي أو في المختبر، والذي يمكن عكسه بواسطة الميتوكوينون، وهو أحد مضادات الأكسدة التي تستهدف الميتوكوندريا [72].

5. الاستنتاجات

يلعب خلل الميتوكوندريا دورًا رئيسيًا في تطور وتطور DKD. وبالتالي، فإن استهداف الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا في DKD يمكن أن يمثل استراتيجية علاجية جديدة للمرضى الذين يعانون من DKD. ومع ذلك، كما يمكن تعلمه من الدراسات التي تبحث في التأثير المفيد لإدارة مضادات الأكسدة الجهازية كعلاج لـ DKD، يبدو أن التدخل في خلل الميتوكوندريا يجب أن يكون خاصًا بنوع الخلية وسياقها. هناك منظور آخر مثير للاهتمام وهو الاختلافات المرتبطة بالعمر والجنس في خلل الميتوكوندريا في DKD. على الرغم من أن العمر عامل مهم يؤثر على وظيفة الميتوكوندريا وتطور مرض DKD، إلا أنه لا يُعرف الكثير عن الآليات الدقيقة. فيما يتعلق بالجنس، لوحظ اختلاف كبير بين الذكور والإناث في الميتوكوندريا في أنسجة معينة، ويمكن للإستروجين وربما التستوستيرون أن يتوسط الطاقة الحيوية للميتوكوندريا الكلوية.73]. هناك حاجة إلى مزيد من التحقيقات لتوضيح الآليات الدقيقة التي تؤدي إلى خلل الميتوكوندريا في DKD، إلى الحد الذي يمكن من خلاله تطبيق النتائج سريريًا على المرضى وتغيير تشخيصاتهم.

الكاتب الاشتراكات:التصور، MI، MZG وAF؛ إعداد المسودة الأصلية للكتابة، MI؛ مراجعة الكتابة والتحرير، MI، SM، وAF لقد قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل:يتم دعم MI من قبل مؤسسة مانبي سوزوكي للسكري. يتم دعم AF وSM من خلال منح المعاهد الوطنية للصحة R01DK117599 وR01DK104753 وR01CA227493. يتم دعم التركيز البؤري التلقائي أيضًا بواسطة U54DK083912 وUM1DK100846 وU01DK116101 وUL1TR000460 (معهد ميامي لعلوم الترجمة السريرية).

بيان مجلس المراجعة المؤسسية:غير قابل للتطبيق

.Iبيان الموافقة المدروسة:غير قابل للتطبيق.

بيان توفر البيانات:غير قابل للتطبيق.