الذهاب مايكرو في مرض الكلى داء البريميات

خلاصة:داء البريميات هو مرض حيواني المنشأ وينتقل عن طريق المياه في جميع أنحاء العالم. وهو مهملالأمراض المعديةحدث بسببالبريمياتspp. ، بالإضافة إلى عودة ظهور الأمراض ومشكلة الصحة العامة العالمية المتعلقة بالمراضة والوفيات لدى البشر والحيوانات. يظهر داء البريميات كرائدسبب مرض الحمى الحادجنبا إلى جنب معإصابة الكبدفي العديد من البلدان، بما في ذلك تايلاند. في حين أن معظم الأشخاص المصابين تظهر عليهم أعراض مرض حاد، والذي يصعب دائمًا تمييزه عن أمراض المناطق الاستوائية الأخرى، إلا أن هناك أدلة متزايدة على ظهور مظاهر خفية تسبب أعراضًا مزمنة غير معروفة. الكلى هي أحد الأعضاء الشائعة التي تتأثر بالليبتوسبيرس. على الرغم من أن إصابة الكلى الحادة في طيف التهاب الكلية الخلالي هي خاصية موصوفة جيدًا لداء البريميات الحاد،فشل كلوي مزمنمن داء البريميات تمت مناقشته على نطاق واسع. يؤدي التعرف المبكر على داء البريميات الحاد إلىانخفاض معدلات الإصابة بالمرض والوفيات. وهكذا، في هذه المراجعة، نسلط الضوء علىطيف من الخصائصتشارك فيمرض الكلى داء البريمياتواستخدام المصلية والطرق الجزيئية، وكذلك علاجات داء البريميات الحاد.

الكلمات الدالة:إصابة الكلى الحاد;استجابة مناعية; التهاب الكلية الخلالي. داء البريميات

ما هي المدة التي يستغرقها عمل CISTANCHE لمرضى أمراض الكلى؟

1 المقدمة

داء البريميات هو مرض حيواني المنشأ في المناطق الاستوائية وشبه الاستوائية. يحدث انتشار عدوى داء البريميات في الغالب في المنطقة الوبائية خلال مواسم الأمطار والفيضانات. لا يزال داء البريميات يمثل مشكلة صحية عامة عالمية ضخمة مع تزايد انتشاره بسبب ظاهرة الاحتباس الحراري وتغير المناخ. تم الإبلاغ عن الأنشطة الخارجية، مثل ركوب الرمث أو التجديف أو الترياتلون أو الاستحمام في المسطحات المائية الطبيعية، كعوامل خطر للإصابة بداء البريميات [1،2]، في حين ترتبط المخاطر المهنية ببعض المهن، بما في ذلك العمل في المزرعة، والطب البيطري، العسكرية، وأبحاث العمل الميداني، والعيش بالقرب من مزرعة أشجار المطاط [2،3]. يحدث انتقال مرض داء البريميات في الغالب من خلال الاتصال المباشر (خاصة مع حاجز الجلد غير السليم للمضيف) مع الإفرازات المعدية (البول) من الحيوانات المصابة أو الناقلة وكذلك الملوثات البيئية، مثل الماء والتربة، حيث تنتشر بكتيريا البريميات المسببة للأمراض. يمكن أن يبقى على قيد الحياة لعدة أسابيع [2]. تم الإبلاغ عن العديد من الحيوانات البرية كمضيفين للخزان، ولكن الجرذ البني (Rattus norvegicus) هو الخزان الأكثر أهمية الذي تم الإبلاغ عنه في العديد من المناطق في جميع أنحاء العالم [4]. على الرغم من التسبب غير الحاسم في داء البريميات، فإن التفاعل بين الاستجابات المناعية للمضيف والسبيروشيت (سلالة اللولبية النحيفة) يعتبر أمرًا بالغ الأهمية لعرض المرض في المراحل الحادة أو المزمنة.

الكلى هي الهدف الرئيسي للليبتوسبيرا في كل من المرحلتين الحادة والمزمنة من العدوى. المسار السريري لداء البريميات الوخيم هو خصائص ثنائية الطور [1-4]. أولاً، تخترق البريميات الحواجز الجلدية المخاطية للمضيف مما يؤدي إلى مرحلة مناعية تسبب إنتاجًا هائلاً للأجسام المضادة بالإضافة إلى إفراز البول. ثم، في المرحلة المناعية، يتم التخلص من البريميات من الأعضاء الجهازية ولكن ليس من الكلى [2]. ومن ثم فإن توزيع البريميات في الكلى خلال المرحلة الحادة قد يؤثر على تدهور وظيفة الكلى خلال المرحلة المزمنة. تتميز إصابة الكلى الحادة (AKI) بعد داء البريميات بالتهاب الكلية الأنبوبي الخلالي الحاد إما بسبب الاستجابة المناعية ضد الجزيئات الميكروبية أو عوامل أخرى (مثل فرط بيليروبين الدم أو بيلة الميوغلوبين العضلية الناجمة عن انحلال الربيدات)، مصحوبة بتعليمات دقيقة أنبوبية كلوية. يمكن أن يتطور العرض تحت الحاد والمزمن للبريميات في الأنابيب الكلوية القريبة في حالة الناقل إلى التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي المزمن (CTIN) والتليف [5]. وبالتالي، فإن التلاعب بالاستجابات المناعية للمضيف تجاه العامل الممرض قد يمنع مرض الكلى المزمن (CKD) وتلف الأعضاء المتعددة بسبب داء البريميات. لهذا السبب، ينبغي النظر في مرض الكلى داء البريميات عديم الأعراض للتشخيص التفريقي للتليف الكلوي ومرض الكلى المزمن لأسباب غير معروفة، وخاصة بالنسبة للمرضى الذين يعيشون في المناطق الموبوءة.

الكلى هي الهدف الرئيسي للليبتوسبيرا في كل من المرحلتين الحادة والمزمنة من العدوى. المسار السريري لداء البريميات الوخيم هو خصائص ثنائية الطور [1-4]. أولاً، تخترق البريميات الحواجز الجلدية المخاطية للمضيف مما يؤدي إلى مرحلة مناعية تسبب إنتاجًا هائلاً للأجسام المضادة بالإضافة إلى إفراز البول. ثم، في المرحلة المناعية، يتم التخلص من البريميات من الأعضاء الجهازية ولكن ليس من الكلى [2]. ومن ثم فإن توزيع البريميات في الكلى خلال المرحلة الحادة قد يؤثر على تدهور وظيفة الكلى خلال المرحلة المزمنة. تتميز إصابة الكلى الحادة (AKI) بعد داء البريميات بالتهاب الكلية الأنبوبي الخلالي الحاد إما من الاستجابة المناعية ضد الجزيئات الميكروبية أو عوامل أخرى (مثل فرط بيليروبين الدم أو بيلة الميوغلوبين العضلية الناجمة عن انحلال الربيدات)، مصحوبة بانسداد مجهري أنبوبي كلوي. يمكن أن يتطور العرض تحت الحاد والمزمن للبريميات في الأنابيب الكلوية القريبة في حالة الناقل إلى التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي المزمن (CTIN) والتليف [5]. وبالتالي، فإن التلاعب بالاستجابات المناعية للمضيف تجاه العامل الممرض قد يمنع مرض الكلى المزمن (CKD) وتلف الأعضاء المتعددة بسبب داء البريميات. لهذا السبب، ينبغي النظر في مرض الكلى داء البريميات عديم الأعراض للتشخيص التفريقي للتليف الكلوي ومرض الكلى المزمن لأسباب غير معروفة، وخاصة بالنسبة للمرضى الذين يعيشون في المناطق الموبوءة.

يعد تشخيص داء البريميات أيضًا خطوة أساسية نحو تحقيق نتيجة أفضل. على الرغم من توفر العديد من الاختبارات التشخيصية السريعة والمحسنة لداء البريميات [6]، إلا أنه لا ينبغي اعتبار النتائج السلبية لاستبعاد داء البريميات، خاصة في الحالات المشبوهة للغاية. يجب أن يبدأ العلاج التجريبي بالتزامن مع الاشتباه في تشخيص داء البريميات لأن العلاج المبكر بمضادات الميكروبات قد يمنع المرضى من التقدم إلى أشكال أكثر شدة من المرض.

2. علم الأوبئة

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% من عبء الكوليرا العالمي وفقًا لتقدير تقريري 2010 للعبء العالمي للمرض (GBD) [10]. على هذا النحو، يبدو أن داء البريميات هو أكبر عبء صحي مرتبط بالأمراض الحيوانية المنشأ [7]. علاوة على ذلك، مع تزايد وتيرة الفيضانات بسبب ظاهرة الاحتباس الحراري في كل من البلدان المتقدمة والنامية، لا يقتصر داء البريميات على البلدان الاستوائية. جانب آخر من المشكلة هو مسألة دلالية أو معرفية لأن أكثر من 50% من مرضى داء البريميات المصابين أو غير المصابين بإصابة الكلى لا تظهر عليهم أعراض أو تظهر عليهم أعراض خفيفة [11]. وبالتالي، من المهم النظر في معدلات الإصابة بداء البريميات في المرضى الذين يعانون من حالات العدوى المرتبطة بالقصور الكلوي الحاد أو أولئك الذين يعانون من مرض الكلى المزمن لأسباب غير مؤكدة، حيث يمكن أن يساهم داء البريميات في التسبب في المرض غير المعترف به. يمكن أن تشمل مضاعفات داء البريميات تلف الأعضاء المتعددة في 5-10% من إجمالي الحالات المصابة [12]. علاوة على ذلك، يتسبب داء البريميات في الإصابة بالقصور الكلوي الحاد، بمعدلات تتراوح بين 10-88% اعتمادًا على تعريف القصور الكلوي الحاد [13،14]. تحدد إرشادات الممارسة السريرية لتحسين النتائج العالمية لأمراض الكلى (KDIGO) الخاصة بـ AKI في عام 2012 أن AKI هو تغيير إما في كرياتينين المصل (SCr) يتجاوز 0.3 مجم / ديسيلتر خلال 48 ساعة أو زيادة في SCR إلى 1.5 مرة القيمة الأساسية خلال الفترة السابقة. أسبوع واحد مع انخفاض كمية البول (الشكل 1). في دراسة تيليس وآخرون [14] بأثر رجعي على 205 من مرضى داء البريميات المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي، تم تصنيف 55.1% من المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي على أنهم KDIGO 3، في حين تم تصنيف 16.1% على أنهم KDIGO 1 و17.6% على أنهم KDIGO 2. ومع ذلك، فقد تم ملاحظة يبدو أن البيانات تشير إلى ارتفاع معدل انتشار التهاب المفاصل الروماتويدي كما هو محدد في معايير KDIGO على الرغم من التعبير الخفيف عن داء البريميات. يمكن أن يكون هذا بسبب فرط الحساسية لمعايير KDIGO، أو ارتفاع معدل الإصابة بالقصور الكلوي الحاد في داء البريميات بغض النظر عن درجة خطورته. هناك حاجة إلى التحقق القوي من الإصابة الحقيقية للـ AKI في داء البريميات بتعريفات متنوعة. تختلف عوامل خطر الإصابة بداء البريميات وفقًا للبلد ومنطقة الدراسة، ويمكن تصنيفها على أنها عوامل خطر مهنية وسلوكية وبيئية. كاماث وآخرون. [15] أجرى دراسة الحالات والشواهد على أساس السكان في جنوب الهند حيث العوامل المهنية، مثل الأنشطة الخارجية (نسبة الأرجحية [OR] 3.95) أو وجود جروح أو جروح في أجزاء الجسم أثناء العمل (OR: 4.88) ، والعوامل البيئية، مثل الاتصال بالقوارض من خلال تلوث الغذاء (نسبة الأرجحية: 4.29) أو الاتصال بالتربة أو المياه الملوثة ببول الفئران (نسبة الأرجحية: 4.58)، وجدت أنها مرتبطة بداء البريميات. وفي الوقت نفسه، كشفت دراسة بأثر رجعي من تايلاند أن العيش بالقرب من مزارع أشجار المطاط وكذلك الاستحمام في المسطحات المائية الطبيعية قبل أسبوعين من المرض كان مرتبطًا بشكل كبير بزيادة خطر الإصابة بداء البريميات الحاد مقارنة بداء البريميات غير الحاد (نسبة الأرجحية: 12.{ {45}} و7.25 على التوالي). والجدير بالذكر أن معظم المرضى تعرضوا أثناء الاستحمام في المياه الراكدة (41.9٪)، والمياه المتدفقة ببطء (29.0٪)، والطين (29.0٪) [2]. علاوة على ذلك، تتزايد حالات الإصابة بداء البريميات من حيث العدوى المرتبطة بالسفر. يبلغ معدل الإصابة السنوي المقدر بداء البريميات المرتبط بالسفر في منطقة جنوب شرق آسيا حوالي 1.78 لكل 100 000 مسافر سنويًا مقارنة بحدوث حالات مستوطنة تبلغ 0.06 لكل 100 000 من السكان سنويًا (خطر النسبة [RR] 29.6)، والتي ترتبط في الغالب بالأنشطة المتعلقة بالمياه [16].

آليات العيوب الأنبوبية القريبة التي تسببها بكتيريا Leptospira spp. (أ) رسم توضيحي لعلم وظائف الأعضاء الطبيعي والقنوات المهمة المشاركة في تنظيم البيكربونات والفوسفات والكبريتات والجلوكوز والأحماض الأمينية داخل اللمعة عبر قناة أكوابورين (AQP)-1 ومبادل الصوديوم والهيدروجين (NHE) 3 ( أو ناقل الصوديوم-الهيدروجين المضاد 3)، وناقل الصوديوم/الفوسفات (Na/Pi). (ب) تتسبب بكتيريا البريميات في حدوث إصابة على طول الأنابيب القريبة، مما يؤدي إلى تغيير تنظيم قنوات البوابة اللمعية في كل من الأغشية القمية والقاعدية الوحشية، على سبيل المثال، انخفاض قنوات NHE3 وAQP1 وانخفاض التعبير عن -Na+ /K{{7} }ATPase على طول الأغشية القمية والقاعدية الجانبية، على التوالي. ومن ثم، في الجزء اللمعي، هناك تراكم للمياه الحرة (يسبب بوال)، وإهدار الصوديوم، وخصائص الخلل الأنبوبي في فانكوني، بما في ذلك بيلة بيكربونات، وفرط فوسفات البول، والجلوكوز.

3. الفيزيولوجيا المرضية

3.1. إصابة الكلى الحادة في داء البريميات

AKI هو مظهر شائع لداء البريميات. يختلف تورط الكلى في داء البريميات من تشوهات بولية بدون أعراض إلى التهاب الكلى الحاد الشديد الذي يتطلب غسيل الكلى الداعم. أكثر أمراض الكلى شيوعًا في داء البريميات هو التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي الحاد (ATIN)، في حين أن نقص بوتاسيوم الدم وهزال الصوديوم من النتائج المختبرية الشائعة. ومن المثير للاهتمام، أن التهاب المفاصل الروماتويدي الناجم عن داء البريميات عادة ما يكون غير قليل القلة، ويمثل نقص بوتاسيوم الدم 45-50٪ من جميع حالات التهاب المفاصل الروماتويدي [17]. يتميز ATIN من داء البريميات بالوذمة الخلالية المنتشرة وتسلل الخلايا وحيدة النواة. والجدير بالذكر أن تورط الكبيبات في داء البريميات أقل شيوعًا. يعد التهاب الأوعية الدموية الناجم عن داء البريميات نادرًا، مع نتائج كلوية غير مواتية يمكن تخفيفها عن طريق إعطاء الكورتيكوستيرويد [18-21]. تم اقتراح آليات مختلفة للقصور الكلوي الحاد غير القللي ونقص بوتاسيوم الدم في داء البريميات (نوقش أدناه).

الخلل الأنبوبي واضطرابات الإلكتروليت ذات الصلة

تم أيضًا الإبلاغ عن العديد من العيوب الأنبوبية، مثل بيلة البيكربونات، وانخفاض نسبة السكر في الدم في إعادة امتصاص الصوديوم في النبيبات القريبة، وارتفاع إفراز الفوسفات وحمض البوليك، المعروف أيضًا باسم متلازمة فانكوني [11،22،23]. التخفيضات في الشكل الإسوي لمبدل الصوديوم والهيدروجين 3 (NHE3)، والذي يتم التعبير عنه مع الأكوابورين 1 (AQP1) في الغشاء القمي للنبيب الداني، والانخفاض في -Na +/K + –ATPase [24] يسبب العديد من المضاعفات. يعزى نقص صوديوم الدم في داء البريميات إلى عدة أسباب، بما في ذلك زيادة فقدان الصوديوم في البول، والتدفق الخلوي للصوديوم من عيوب Na+/K+-ATPase، وزيادة مستويات الهرمون المضاد لإدرار البول (ADH)، وإعادة ضبط المستقبلات الأسمورية [25]. وفقًا لذلك، فإن الجمع بين الأدلة السريرية لنقص صوديوم الدم، ونقص بوتاسيوم الدم، والقصور الكلوي الحاد غير القللي (أو بوال) هي خصائص فريدة لاعتلال الكلية بسبب داء البريميات.

بالإضافة إلى ذلك، فإن تقليل تنظيم الناقل المشترك لكلوريد الصوديوم والبوتاسيوم -2- (NKCC2) في الطرف الصاعد السميك النخاعي (mTAL) من حلقة هنلي قد يفسر أيضًا فقدان الصوديوم والبوتاسيوم في البول [24، 26,27] (الشكل 2). قد يكون التبول أو القصور الكلوي الحاد غير القللي الذي يحدث خلال المرحلة الأولى من داء البريميات من الأعراض الأخرى المرتبطة بانخفاض التعبير عن الأكوابورين 2 (AQP2) وخلل في تركيز البول بسبب مقاومة قناة التجميع النخاعية الداخلية للفازوبريسين. خلال مرحلة التعافي من الـ AKI، يزداد تعبير AQP2 كآلية تعويضية [24].

نقص مغنيزيوم الدم شائع أيضًا في مرضى داء البريميات الذين يعانون من AKI بسبب هزال المغنيسيوم [28]. أفادت إحدى الدراسات التجريبية أيضًا عن إهدار المغنيسيوم الكلوي بشكل ثانوي لانخفاض NKCC2 على الغشاء القمي لـ mTAL [27] (الشكل 2). وفقًا لذلك، يجب مراقبة نقص مغنيزيوم الدم ونقص فوسفات الدم الناجم عن فرط مغنيزيوم الدم وفرط فوسفات الدم، على التوالي، عن كثب أثناء الإصابة بداء البريميات. نقص مغنيزيوم الدم الناتج عن الخلل الأنبوبي في داء البريميات قد يسبب تغيرات جذرية في توازن المغنيسيوم، والذي يحتاج إلى كميات كبيرة من استبدال المغنيسيوم، وخاصة في المرضى الذين يعانون من ألم عضلي، والخمول، وعدم انتظام ضربات القلب. من ناحية أخرى، التصحيح السريع لنقص مغنيزيوم الدم قد يؤدي عن غير قصد إلى زيادة مستويات المغنيسيوم في الدورة الدموية لأن داء البريميات قد يساهم في الإصابة بالقصور الكلوي الحاد، مما قد يقلل من تصفية المغنيسيوم. وبالمثل، نقص فوسفات الدم الشديد (المعروف باسم فوسفات المصل).<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

ومن المثير للاهتمام أن التهاب المفاصل الروماتويدي المرتبط بداء البريميات يتطلب أحيانًا علاجًا داعمًا ببدائل كلوية في المرحلة الحادة من العدوى. قد تتعافى الكلى تمامًا بعد الدورة الكاملة للعلاج المبكر بمضادات الميكروبات. العلاج الفعال لداء البريميات الخلل الأنبوبي في دراسة في المختبر [27]. يتمتع مرضى داء البريميات أيضًا بنتائج أكثر إيجابية مع التهاب المفاصل الروماتويدي غير القلة مقارنةً بـ AKI قليل القلة [17].

الشكل 2. رسم توضيحي للتسبب في نقص بوتاسيوم الدم، نقص مغنيزيوم الدم، ونقص كلس الدم في مرض الكلى داء البريميات. (أ) ناقل كلوريد الصوديوم والبوتاسيوم -2 (ناقل مشترك للكاتيونات Cl- مقترن بالكلية، NKCC2) هو ناقل مشترك مهم يحافظ على توازن الكاتيونات والأنيونات داخل اللمعة. (ب) يعمل NKCC2 مع قنوات البوتاسيوم (ROMK) وقنوات البروتين الانتقائية Paracelliar للمغنيسيوم (الرئيسي) والكالسيوم (الثانوي)، والتي تسمى كلودين 16 و19، للحفاظ على الشحنة الكهربائية الإيجابية داخل اللمعة. (C) على غرار التثبيط الدوائي لـ NKCC2 بواسطة فوروسيميد، يؤدي فقدان التحكم في NKCC2 بسبب الإصابة الأنبوبية التي تسببها الليبتوسبيرا، إلى فقدان الشحنة الكهربائية الموجبة داخل اللمعة، مما يؤدي إلى انخفاض إعادة امتصاص المغنيسيوم والكالسيوم. وبالتالي، فإن المستويات المنخفضة من كل من المغنيسيوم (نقص مغنيزيوم الدم) والكالسيوم (نقص كلس الدم) في الدورة الدموية، بدورها، توفر ردود فعل إيجابية (السهم الأخضر) وتعزز إفراز البوتاسيوم في التجويف للحفاظ على التوازن. يقع مستقبل Ca/Mg في الغشاء القاعدي الجانبي ويسمى حتى الآن مستقبل استشعار الكالسيوم (CaSR)، وهو اللاعب الجزيئي الرئيسي المشارك في نقل الصوديوم والبوتاسيوم والكلوريد عن طريق الطرف الصاعد السميك. أثناء نقص كالسيوم الدم و/أو نقص مغنيزيوم الدم، يؤدي تعطيل نشاط CaSR القاعدي إلى تعزيز ROMK. في نهاية المطاف، سيتم فقدان كمية كبيرة من البوتاسيوم في البول

3.2. داء البريميات مع متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية (SIRS)

داء البريميات الشديد معقد بسبب الإنتان والصدمة الإنتانية [29،30]. في المرحلة المبكرة، يرتبط داء البريميات بتنشيط هائل للجسيمات الالتهابية والسيتوكينات المسببة للالتهابات، مما يسبب التهاب الكلى والأضرار اللاحقة. يمكن العثور على الليبتوسبيرا في الخلايا الأنبوبية القريبة في اليوم العاشر من العدوى، ويمكن العثور عليها لاحقًا في التجويف الأنبوبي في اليوم 14 من العدوى [31]. توجد مستضداتها أيضًا في الخلايا الأنبوبية القريبة، والبلاعم، والنسيج الخلالي [32].

تحتوي بروتينات الغشاء الخارجي (OMPs) للليبتوسبيرا على مركبات مستضدية وخبيثة، بما في ذلك البروتينات الدهنية، والسكريات الدهنية الدهنية (LPS)، والببتيدوغليكان، التي تحدد استجابات المضيف. في النماذج الحيوانية للإنتان، يسبب LPS أو الذيفان الداخلي تأثيرات ضارة على المضيف [33،34]. يبدو أن الليبتوسبيرا LPS، الموجود على OMP، هو المستضد الرئيسي الذي يؤثر على مناعة الليبتوسبيرا، ويعتقد أن وظائفه ذات صلة بالتفاعلات بين المضيف ومسببات الأمراض التي تحدد الفوعة والتسبب في المرض. لتوضيح آليات الإصابة الخلالية النبيبية التي تسببها اللولبية النحيفة، تم استخراج OMPs اللولبية النحيفة من الخلايا الظهارية الكلوية المزروعة في الفأر، والتي أظهرت التعبير عن مجموعة متنوعة من الجينات المرتبطة بإصابة الخلايا الأنبوبية والالتهابات [35]. تقوم OMPs Leptospiral بتنشيط عامل النسخ النووي kappa B (NF-KB)، والبروتين المنشط -1، والعديد من الجينات النهائية المعبر عنها في خلايا الأطراف الصاعدة السميكة النخاعية [35]. LipL32، وهو البروتين الدهني الممرض الرئيسي على OMP، يستحث التعبير الجيني بوساطة التهاب الكلية الخلالي الأنبوبي في الخلايا الأنبوبية القريبة من الفأر وهو مناعة بارزة أثناء عدوى داء البريميات في البشر [36]. بالإضافة إلى ذلك، LipL32 هو انحلال الدم الذي يسبب انحلال الدم في كريات الدم الحمراء أثناء عدوى البريميات [37]، ويؤثر بشكل مباشر على الخلايا الأنبوبية القريبة عن طريق زيادة كبيرة في التعبير الجيني والبروتيني للعديد من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، بما في ذلك أكسيد النيتريك المحفز (iNOS)، وحيدات الخلية. بروتين الجاذب الكيميائي -1 (MCP -1)، وعامل نخر الورم- (TNF- ). ولذلك، فإن تحديد OMPs الجديدة لبكتيريا البريميات ينبغي أن يظل محور التركيز الأساسي لزيادة المعرفة بإمراض داء البريميات وعلاجه.

مستقبلات Toll-like (TLRs) هي بروتينات تتعرف على أنماط جزيئية محددة من مسببات الأمراض وتمثل الخط الأول من آليات الدفاع المناعي في الاستجابة المناعية الفطرية. تم تقييم تأثيرات TLRs لتحديد ما إذا كانت TLRs يمكنها التوسط في الاستجابة الالتهابية الناجمة عن Leptospiral OMP في الخلايا الأنبوبية القريبة من الكلى. ومن المثير للاهتمام أن TLR2 فقط وليس TLR4 زاد من تعبير iNOS وMCP-1. وفقًا لذلك، تشير النتائج إلى أن تحفيز iNOS وMCP-1 الناجم عن OMPs الليبتوسبيرال المسببة للأمراض، وخاصة LipL32، في الخلايا الأنبوبية القريبة يتطلب TLR2 (يتم التعبير عنه عادةً مع TLR1) للاستجابة الالتهابية المبكرة [5].

بعد ذلك، يتم تنشيط سلسلة من الالتهابات في الخلايا الأنبوبية الكلوية، حيث يحفز داء البريميات إفراز الإنترلوكين (IL)-1 وIL-18 من الخلايا البلعمية البشرية من خلال أنواع الأكسجين التفاعلية وتنشيط الجسيم الالتهابي NLRP3 بكاثيبسين ب. [38]. يتم أيضًا إنتاج السيتوكينات والكيموكينات الدورة الدموية الأخرى، بما في ذلك IL-6، وIL-10، وبروتين الجاذب الكيميائي أحادي الخلية -1 (MCP-1)، وTNF- [39]، أثناء داء البريميات. عدوى. يمكن أن تسبب طفرات السيتوكينات والكيموكين الحادة التي تحدث في مرضى داء البريميات متلازمة ضارة للإنتان والإنتان الشديد بسبب عدم التوازن بين الاستجابات المؤيدة والمضادة للالتهابات. تحدث مستويات متزايدة من MCP -1، IL -11، والسيتوكينات الصغيرة المحفزة A2 أثناء داء البريميات مع نقص الصفيحات [40]. تستنتج هذه النتائج دور إنتاج السيتوكين والكيموكين خلال المراحل الحادة وتحت الحادة من عدوى داء البريميات. على العكس من ذلك، قد يكون تنشيط الالتهاب المزمن هو المسار الذي يؤدي إلى تليف الحمة الكلوية أو CKD [41].

قد ينشأ التهاب المفاصل الروماتويدي الحاد بعد داء البريميات بسبب النخر الأنبوبي الحاد (ATN) الناتج عن نقص التروية وضعف تروية الأنسجة الكلوية نتيجة للإنتان والصدمة الإنتانية. بالإضافة إلى ذلك، من الممكن أيضًا حدوث التهابات حادة حادة حادة (AKI) مرتبطة بالإنتان (sepsis-AKI) في داء البريميات، خاصة في المرضى الذين يعانون من نوبة انخفاض ضغط الدم. تظهر الأدلة المستمدة من كل من الدراسات التجريبية والسريرية أن الصدمة الإنتانية تتطور إلى حالة كبت المناعة المرتبطة بالإنتان، مما يؤدي إلى وفاة المضيف بسبب اضطرابات المناعة الفطرية والتكيفية [42]. ولذلك، فإن السيتوكينات والكيموكينات المنتشرة قد تتداخل مع الاستجابة المناعية في داء البريميات الحاد؛ على سبيل المثال، قد ترتبط مستويات العدلات المنخفضة في الدورة الدموية بضعف نشاط مضادات الميكروبات [43-45].

3.3. مرض الكلى المزمن في داء البريميات

تشمل عواقب ATIN الناجمة عن عدوى داء البريميات ضمور أنبوبي والتهاب الكلية الخلالي في حالة عدم نجاح العلاج أو الشفاء غير الكامل. في محاولة لتوضيح العلاقة السببية بين الليبتوسبيرا والتليف الكلوي، تم استكشاف تأثيرات OMP من الليبتوسبيرا المسببة للأمراض على إنتاج وتراكم المصفوفة خارج الخلية [46]. أدى ارتباط Leptospiral OMP بالخلايا الأنبوبية القريبة، خلايا HK -2، إلى زيادة الكولاجين من النوع الأول والنوع الرابع بطريقة تعتمد على الجرعة. وبالمثل، تمت زيادة إفراز عامل النمو التحويلي النشط (TGF)- 1 مرتين بعد إضافة Leptospira OMP، في حين أن الأجسام المضادة المعادلة لـ TGF- 1- خففت من زيادة إنتاج النوع الأول والنوع الرابع من الكولاجين، مما يشير إلى مشاركة TGF- 1 في السلسلة. تم تأكيد هذه الظاهرة من خلال زيادة الإزاحة النووية لـ SMAD3 بعد إعطاء Leptospiral OMP، والإفراط في التعبير عن SMAD3 السلبي السائد يمنع الزيادة التي يسببها Leptospiral OMP في إنتاج الكولاجين من النوع الأول والرابع دون أي آثار على نشاط البروتين المعدني [46]. أظهر هذا تأثيرات Leptospiral OMP من حيث تعزيز تخليق المصفوفة خارج الخلية بوساطة مسار TGF - 1 / SMAD.

على الرغم من أن البيانات المستمدة من الدراسات المختبرية والحيوية تشير إلى احتمال الإصابة بمرض الكلى المزمن والتليف الكلوي بسبب عدوى داء البريميات [46-48]، فإن نتائج التحليل التلوي [49] والمتابعة طويلة المدى لمدة ثلاث سنوات. الدراسة غير متسقة، حيث لم يتم الإبلاغ عن أي مرضى داء البريميات الذين يعتمدون على غسيل الكلى [50]. التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي المزمن (CTIN) هو آفة شائعة مرتبطة بداء البريميات طويل الأمد والذي قد يؤدي إلى مرض الكلى المزمن مجهول السبب والفشل الكلوي اللاحق. قد يكون تسلل الخلايا الليمفاوية الأنبوبية الخلالية المستدام عاملاً رئيسياً يؤدي إلى تطور مرض الكلى المزمن [50]. ربما، قد تشارك TLRs في سلسلة AKI-CKD في داء البريميات لأنه من المعروف أن TLRs هي عامل رئيسي في الاستجابة الأولية لكل من المناعة الفطرية والتكيفية [47] وكذلك إصابة نقص التروية، والتهاب كبيبات الكلى، والإنتان-AKI. . ولذلك، ينبغي أن تسعى المزيد من الدراسات إلى تحديد العوامل الجزيئية التي قد تكون بمثابة إشارة خطر عن طريق تحفيز الاستجابة الالتهابية لمختلف المحفزات الضارة الخارجية والداخلية.