استكشاف دور أبريل في التسبب في اعتلال الكلية ايغا
May 10, 2024
مع عبء المرض الثقيل وخيارات العلاج المحدودة، يحتاج اعتلال الكلية بالغلوبيولين المناعي (IgA) إلى حل عاجل.
في البداية، شرح البروفيسور لو جيتشنغ أولاً عبء المرض وحالة علاج اعتلال الكلية بالغلوبيولين المناعي (IgA) من الحالة الحالية للمرض. وذكر أن اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) هو مرض الكبيبات الأولي الأكثر شيوعًا في العالم، مع ترسب الجلوبيولين المناعي (IgA) في منطقة مسراق الكبيبة كميزة مرضية [1-4]. على الرغم من أن اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) غالبًا ما يكون بدون أعراض سريريًا، إلا أن ما يقرب من 25-30% من المرضى يتطورون ببطء إلى الفشل الكلوي خلال 20-25 سنة [5]. يوجد في بلدي حوالي 4.59 مليون مريض بالغ مصاب باعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA)، وقد تم تشخيص حوالي 570 منهم 000. يحدث هذا المرض في الغالب عند الشباب، حيث تتراوح أعمار حوالي 80٪ من المرضى بين 20 إلى 59 عامًا. يتراوح متوسط العمر عند التشخيص الأول بين 30.5 و40 عامًا. لا يوجد فرق كبير في نسبة الجنس [6،7].
فيما يتعلق بالعلاج، لا يوجد حاليًا علاج لاعتلال الكلية بالغلوبيولين المناعي (IgA)، وتُستخدم التدابير الداعمة بشكل أساسي في الممارسة السريرية. بناءً على نتائج دراسة TESTING، يزداد خطر الفشل الكلوي لدى المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) والذين يتلقون رعاية داعمة بنسبة 7.8% سنويًا، وقد يصاب ما يقرب من 80% من المرضى بالفشل الكلوي خلال 1{{17 }} سنين. العلاج الهرموني يمكن أن يقلل من خطر الفشل الكلوي بنسبة 40٪، ولكن 50٪ من المرضى قد يصابون بمرض الكلى في المرحلة النهائية (ESKD) في غضون 10 سنوات [8]. وبالإضافة إلى ذلك، أكد البروفيسور لو جيتشنغ أن مستوى البيلة البروتينية هو عامل رئيسي يؤثر على تشخيص المرض. ولكل زيادة بنسبة 20% في مستوى بروتينية الدم، يزيد خطر الفشل الكلوي أو الوفاة بنسبة 26%، ولكل زيادة بنسبة 40%، يزيد الخطر بنسبة 58% [9]. بالمقارنة مع المرضى الذين يعانون من مستويات بروتينية أقل من 0.3 جم / يوم، فإن المرضى الذين يعانون من مستويات بروتينية أعلى من 2.0 جم / يوم لديهم خطر أعلى بمقدار 38- أضعاف لأحداث نقطة النهاية المركبة الكلوية [10].
إيلاء اهتمام متساو للنظرية والبحث لاستكشاف دور APRIL في التسبب في اعتلال الكلية IgA
في السنوات الأخيرة، استمرت الأبحاث حول التسبب في اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) في إحراز تقدم جديد. في الوقت الحالي، فإن التسبب الأكثر شيوعًا عالميًا لاعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) هو نظرية "الضربات الأربع". يلخص هذا الرأي عوامل الحدوث، وعملية التطور، وعوامل التدهور، وعملية التشخيص، والتشخيص لهذا المرض، ويوجه بشكل فعال الممارسة والممارسة السريرية.
قدم البروفيسور لو جيشنغ تفسيرا مفصلا لهذه النظرية [11]. أول "الضربات الأربع" هو تداول مستويات عالية من Gd-IgA1 في جسم المريض، وهو العامل المبدئي في مسار المرض. تتضمن الضربة الثانية Gd-IgA1 كمستضد ذاتي، مما يحفز إنتاج الأجسام المضادة الذاتية في الجسم. الضربة الثالثة هي أن الأجسام المضادة للسكر المتكونة و IgA1 الناقص في الجالاكتوز تشكل مجمعات مناعية منتشرة وتترسب في الكلى. الضربة الرابعة هي أن هذه المجمعات المناعية المسببة للأمراض تمر عبر نوافذ الخلايا البطانية الكبيبية وتترسب في الميزانجيوم الكبيبي، وبالتالي تنشيط المسار التكميلي والتسبب في تلف الكبيبات [11].
في عام 1998، حدد العلماء APRIL باعتباره العضو الثالث عشر في فصيلة عامل نخر الورم (TNF)، وجين الترميز الخاص به هو TNFSF13 [12]. بعد ذلك، في تحليل دراسة الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS)، تم العثور على TNFSF13 ليكون موضعًا مرشحًا رئيسيًا مرتبطًا بالآفات الكبيبية في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية IgA [13]. بالإضافة إلى ذلك، من منظور "الضربات الأربع"، تلعب APRIL دورًا رئيسيًا في المرحلة الأولى، أي أنها تؤثر على عملية المرض بأكملها في المراحل الأولية. على وجه التحديد، يعمل APRIL على زيادة إنتاج Gd-IgA1 بشكل ملحوظ في الجسم عن طريق تعزيز تنشيط الخلايا البائية. Gd-IgA1 هو المستضد الذاتي الرئيسي في اعتلال الكلية IgA، وإنتاجه المفرط وتجمعه غير الطبيعي هما العاملان المبدئيان اللذان يؤديان إلى تكوين مركب مناعي لاحق وتلف الكلى [14].
بالإضافة إلى الدعم النظري، تدعم الدراسات ذات الصلة أيضًا الدور الهام لـ APRIL في التسبب في اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA). جمعت دراسة أجراها مستشفى جامعة بكين الأول عينات من 166 مريضًا مصابًا باعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) و77 من الأصحاء في الفترة ما بين يناير وأغسطس 2014. تم الكشف عن مستوى APRIL في البلازما لديهم بواسطة تقنية ELISA، وتم اكتشاف تعبير mRNA لـ APRIL ومستقبله باستخدام طريقة PCR الكمية النسبية. تظهر نتائج الأبحاث أن مستويات APRIL لدى المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية IgA أعلى بكثير من الأشخاص الأصحاء، وترتبط مستوياتهم بشكل إيجابي مع نسبة Gd-IgA1/IgA1. علاوة على ذلك، أظهر تحليل البيانات أن المرضى الذين لديهم مستويات أعلى من APRIL غالبًا ما أظهروا مستويات أعلى من البروتين البولي وانخفاض معدل الترشيح الكبيبي (eGFR)، مما يشير إلى أنهم قد يكونون في مراحل أكثر تقدمًا من مرض الكلى المزمن (المرحلة 4-5 CKD) [15]. تسلط هذه النتائج الضوء على إمكانات APRIL كهدف علاجي جديد، وقد يؤدي تثبيطه إلى فتح مسارات جديدة لمنع تطور اعتلال الكلية بالغلوبيولين المناعي A.
تم إصدار نتائج البحث عن الأدوية التي تستهدف APRIL، والتي تظهر فعالية مثيرة للإعجاب
استنادًا إلى نظرية "الضربات الأربع"، حقق مجال علاج اعتلال الكلية بالغلوبيولين المناعي (IgA) طفرة جديدة. قدم البروفيسور لو جيتشنغ في المؤتمر أن الأدوية المستهدفة لمناعة الغشاء المخاطي المعوي ومثبطات BAFF/APRIL والعلاجات التي تستهدف المسار التكميلي النهائي أصبحت نقاطًا بحثية ساخنة حاليًا. في الوقت الحالي، تم تطوير أربعة أدوية تستهدف APRIL لعلاج اعتلال الكلية بالغلوبيولين المناعي (IgA)، ومن بينها دواء Sibeprenlimab (VIS-649) الذي يلفت الانتباه بشكل خاص.
Sibeprenlimab هو جسم مضاد وحيد النسيلة IgG2 متوافق مع البشر، يمنع إنتاج IgA1 الممرض عن طريق الارتباط بنشاط APRIL وتحييده، مما يوفر خيارًا علاجيًا جديدًا لعلاج اعتلال الكلية IgA. في التجارب على الحيوانات، 16 6-تم تقسيم إناث الفئران المصابة باعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي A البالغة من العمر أسبوع إلى مجموعتين. تلقت إحدى المجموعتين علاجًا بـ Sibeprenlimab، وتلقت المجموعة الأخرى علاجًا بالأجسام المضادة للتحكم في النظير، والذي تم حقنه عن طريق الوريد مرة واحدة في الأسبوع لمدة 4 أسابيع. أظهرت النتائج أن Sibeprenlimab يمكن أن يقلل بشكل كبير من مستويات IgA في الدم ويقلل من رواسب المناعة الكلوية [16].
في الدراسة السريرية، قامت دراسة المرحلة 2ب السريرية لـ Sibeprenlimab بتقسيم 155 مريضًا مصابًا باعتلال الكلية بالغلوبيولين المناعي (IgA) بشكل عشوائي إلى 4 مجموعات. تلقت ثلاث مجموعات علاج سيبيبرينليماب بجرعات 2 ملغم/كغم (38 شخصًا)، و4 ملغم/كغم (41 شخصًا)، و8 ملغم/كغم (38 شخصًا)، وحصلت المجموعة الأخيرة المكونة من 38 شخصًا على دواء وهمي، يُعطى مرة واحدة في الشهر. عن طريق الحقن في الوريد لمدة 12 شهراً، وكانت مدة المتابعة 16 شهراً.
أظهرت النتائج أنه من حيث الفعالية، بعد 12 شهرًا من العلاج، 24-نسب البروتين/الكرياتينين في البول لمدة ساعة لمجموعات سيبيبرينليماب 2 ملجم/كجم، 4 ملجم/كجم، 8 ملجم/كجم، ومجموعة الدواء الوهمي كانت في المتوسط مقارنة مع خط الأساس. تم تخفيضه بنسبة 47.2±8.2%، 58.8±6.1%، 62.0±5.7%، و20.0±12.6%، مما يدل على وجود علاقة تعتمد على الجرعة.
بعد 12 شهرًا من العلاج، انخفض متوسط معدل الترشيح الكبيبي بمقدار 7.4 مل/دقيقة/1.73 ميكرومتر مقارنةً بالعلاج الوهمي. ومع ذلك، فإن متوسط معدل الترشيح الكبيبي للمرضى في مجموعة Sibeprenlimab 4mg لم ينخفض بسرعة فحسب، بل زاد أيضًا. اختلف متوسط معدل الترشيح الكبيبي للمجموعتين بمقدار 7.6 مل/دقيقة/1.73㎡.
فيما يتعلق بالديناميكيات الدوائية، قام Sibeprenlimab بقمع مستويات APRIL في المصل بشكل شبه كامل ومستمر بطريقة تعتمد على الجرعة في كل من مجموعتي 4 mg و 8 mg Sibeprenlimab. بعد التوقف عن استخدام سيبيبرينليماب، عاد متوسط مستويات أبريل إلى خط الأساس مع ملف تعريف حرائك دوائي يعتمد على الجرعة. من حيث السلامة، يتمتع Sibeprenlimab بملف أمان جيد، مع انخفاض معدل حدوث الأحداث السلبية الخطيرة وعدم زيادة خطر الإصابة بالعدوى [17].
وأشار البروفيسور لو جيتشنغ إلى أن خيارات علاج اعتلال الكلية بالغلوبيولين المناعي (IgA) محدودة حاليًا. ولذلك، فإن التقدم البحثي لـ Sibeprenlimab قد لا يغير حالة العلاج الحالية فحسب، بل يوفر أيضًا الأساس العلمي الجديد لاستراتيجيات إدارة المرض في المستقبل. حاليًا، تجري المرحلة الثالثة من التجارب السريرية للدواء، بهدف إجراء تقييم شامل لسلامته وفعاليته على مجموعة أكبر من المرضى. وتخطط هذه الدراسة واسعة النطاق لتوظيف ما مجموعه 470 مريضًا باعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA)، بما في ذلك المرضى الصينيين، لضمان تنوع البيانات وتمثيلها. وقال البروفيسور لو إنه يتطلع بشدة إلى النتائج النهائية لهذا البحث. ويعتقد أن نتائج الأبحاث هذه توضح أهمية البحث الطبي في تحسين نتائج المرضى ونوعية الحياة، كما تلهم الأبحاث العالمية لمواصلة استكشاف المزيد من المجالات غير المعروفة.
وفي نهاية الاجتماع، ألقى البروفيسور ليو هونغ كلمة ختامية. وأشارت إلى أن التطبيق الاستراتيجي لـ "مصدر الأهداف" أمر بالغ الأهمية لعلاج العديد من الأمراض. أظهرت الدراسات السريرية لـ Sibeprenlimab، خاصة في علاج اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA)، أنه يمكن أن يتدخل في المراحل الأولى من تطور المرض، وبالتالي تحقيق تأثيرات علاجية سريرية جيدة. وفقًا لبيانات الأبحاث السريرية، لا يقلل Sibeprenlimab من نسبة البروتين إلى الكرياتينين في البول 24-في الساعة فحسب، بل يؤخر أيضًا الانخفاض في معدل الترشيح الكبيبي بشكل فعال. وفي الوقت نفسه، يوفر تكرار الجرعات الشهرية لـ Sibeprenlimab وملف السلامة الجيد الراحة للتطبيق السريري. باختصار، يتمتع Sibeprenlimab بإمكانيات كبيرة في علاج اعتلال الكلية بالغلوبيولين المناعي (IgA)، ومن المتوقع أن يتم تنفيذ العلاج الدقيق لاعتلال الكلية بالغلوبيولين المناعي (IgA) بشكل أكبر في المستقبل.
كيف يعالج Cistanche أمراض الكلى؟
سيستانشهو دواء عشبي صيني تقليدي يستخدم لعدة قرون لعلاج الحالات الصحية المختلفة، بما في ذلككليةمرض. وهو مشتق من السيقان المجففة منسيستانشديزيرتيكولاوهو نبات موطنه صحاري الصين ومنغوليا. المكونات النشطة الرئيسية للcistanche هيفينيليثانويدجليكوسيدات, إشنكوسيد، وcom.acteoside، والتي وجد أن لها آثار مفيدة علىكليةصحة.
يشير مرض الكلى، المعروف أيضًا باسم مرض الكلى، إلى حالة لا تعمل فيها الكلى بشكل صحيح. وهذا يمكن أن يؤدي إلى تراكم النفايات والسموم في الجسم، مما يؤدي إلى أعراض ومضاعفات مختلفة. قد يساعد سيستانش في علاج أمراض الكلى من خلال عدة آليات.
أولاً، وجد أن السيستانش له خصائص مدرة للبول، مما يعني أنه يمكن أن يزيد إنتاج البول ويساعد في التخلص من الفضلات من الجسم. وهذا يمكن أن يساعد في تخفيف العبء على الكلى ومنع تراكم السموم. من خلال تعزيز إدرار البول، قد يساعد سيستانش أيضًا في تقليل ارتفاع ضغط الدم، وهو أحد المضاعفات الشائعة لأمراض الكلى.
علاوة على ذلك، فقد ثبت أن السيستانش له تأثيرات مضادة للأكسدة. يلعب الإجهاد التأكسدي، الناتج عن عدم التوازن بين إنتاج الجذور الحرة ودفاعات الجسم المضادة للأكسدة، دورًا رئيسيًا في تطور مرض الكلى. تساعد على تحييد الجذور الحرة وتقليل الإجهاد التأكسدي، وبالتالي حماية الكلى من التلف. كانت جليكوسيدات الفينيليثانويد الموجودة في السيستانش فعالة بشكل خاص في التخلص من الجذور الحرة وتثبيط بيروكسيد الدهون.
بالإضافة إلى ذلك، وجد أن السيستانش له تأثيرات مضادة للالتهابات. الالتهاب هو عامل رئيسي آخر في تطور وتطور أمراض الكلى. تساعد خصائص Cistanche المضادة للالتهابات على تقليل إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وتمنع تنشيط مسارات الالتهاب الإلزامية، وبالتالي تخفيف الالتهاب في الكلى.
علاوة على ذلك، فقد ثبت أن السيستانش له تأثيرات مناعية. في أمراض الكلى، يمكن أن يكون الجهاز المناعي غير منظم، مما يؤدي إلى التهاب مفرط وتلف الأنسجة. يساعد Cistanche على تنظيم الاستجابة المناعية عن طريق تعديل إنتاج ونشاط الخلايا المناعية، مثل الخلايا التائية والبلاعم. يساعد هذا التنظيم المناعي على تقليل الالتهاب ومنع المزيد من الضرر للكلى.
علاوة على ذلك، تم العثور على سيستانش لتحسين وظائف الكلى من خلال تعزيز تجديد الأنابيب الكلوية بالخلايا. تلعب الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية دورًا حاسمًا في ترشيح وإعادة امتصاص النفايات والإلكتروليتات. في أمراض الكلى، يمكن أن تتلف هذه الخلايا، مما يؤدي إلى تلف وظائف الكلى. تساعد قدرة Cistanche على تعزيز تجديد هذه الخلايا على استعادة وظائف الكلى المناسبة وتحسين صحة الكلى بشكل عام.
بالإضافة إلى هذه التأثيرات المباشرة على الكلى، وجد أن السيستانش له تأثيرات مفيدة على أعضاء وأنظمة أخرى في الجسم. هذا النهج الشامل للصحة مهم بشكل خاص في أمراض الكلى، حيث أن الحالة غالبًا ما تؤثر على أعضاء وأنظمة متعددة. وقد ثبت أن تشي له آثار وقائية على الكبد والقلب والأوعية الدموية، والتي تتأثر عادة بأمراض الكلى. من خلال تعزيز صحة هذه الأعضاء، يساعد cistanche على تحسين وظائف الكلى بشكل عام ومنع المزيد من المضاعفات.
في الختام، سيستانش هو دواء عشبي صيني تقليدي يستخدم لعدة قرون لعلاج أمراض الكلى. مكوناته النشطة لها تأثيرات مدرة للبول، ومضادات الأكسدة، ومضادة للالتهابات، ومعدلة للمناعة، وتجديدية، مما يساعد على تحسين وظائف الكلى وحماية الكلى من المزيد من الضرر. ، cistanche له آثار مفيدة على الأعضاء والأنظمة الأخرى، مما يجعله نهجا شاملا لعلاج أمراض الكلى.
