التعديل المناعي بوساطة Microbiota في الورم

خلاصة

تتكون مناعة الورم من أنواع مختلفة من الخلايا، والتي تلعب دورًا مهمًا في العلاج المضاد للورم. يتم استعمار الجهاز الهضمي بواسطة تريليونات من الكائنات الحية الدقيقة، التي تشكل ميكروبات الأمعاء. بالإضافة إلى الدفاع عن مسببات الأمراض والحفاظ على النظام البيئي المعوي، تلعب الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء أيضًا دورًا محوريًا في العمليات الفسيولوجية المختلفة. في الآونة الأخيرة، اجتذبت العلاقة بين هذه المتكافلات والسرطان، بدءًا من تكوين الأورام وتطور السرطان إلى المقاومة أو الحساسية للعلاجات المضادة للأورام، الكثير من الاهتمام. كشف تحليل الميتاجينوم عن وجود فرق كبير بين التركيب الميكروبي للأمعاء لدى مرضى السرطان والأفراد الأصحاء. علاوة على ذلك، فإن تعديل الميكروبيوم يمكن أن يحسن الاستجابة العلاجية لمثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs). تشير هذه النتائج إلى أن الميكروبيوم متورط في التسبب في السرطان وتطوره من خلال تنظيم المراقبة المناعية للورم، على الرغم من أن الآليات الدقيقة لا تزال غير معروفة إلى حد كبير. تركز هذه المراجعة على التفاعل بين الميكروبيوم ومناعة الورم، مع مناقشة متعمقة بشأن الإمكانات العلاجية لتعديل الكائنات الحية الدقيقة المعوية في ICIs. هناك ما يبرر إجراء مزيد من التحقيقات قبل أن يتم إدخال الكائنات الحية الدقيقة المعوية في الممارسة السريرية.

فوائد مكملات cistanche - زيادة المناعة

الكلمات المفتاحية: ميكروبات الأمعاء، مناعة الأورام، المضادات الحيوية، مثبط نقطة التفتيش المناعية

خلفية

يمكن تصنيف مناعة الورم على أنها مناعة فطرية أو مناعة تكيفية. تتضمن المناعة الفطرية أنواعًا مختلفة من خلايا النسب النقوي والخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs)، بما في ذلك العوامل المناعية التي تنتجها [1]. باعتبارها الحاجز الدفاعي الأول، تتميز المناعة الفطرية باستجابتها الفورية وواسعة النطاق، والتي تبدأ من خلال التعرف المباشر من خلال مجموعة محدودة من المستقبلات المشفرة بالسلالة الجرثومية [2]. وعلى العكس من ذلك، يمكن للمناعة التكيفية تنفيذ الهدف بشكل أكثر تحديدًا ودقة. ويبدأ بعرض مستضد الورم لمستقبل الخلايا التائية (TCR). يمكن أن تخضع المستضدات الجديدة المتولدة أثناء تكوين الورم للعرض إما عن طريق الخلايا السرطانية أو الخلايا المقدمة للمستضد (APCs)، وخاصة الخلايا الجذعية (DC) [3]. يتم تقديم الببتيد المستضد المعالج إلى TCR في شكل مجمع التوافق النسيجي الرئيسي للببتيد (pMHC) (الشكل 1). يؤدي تفاعل TCR-pMHC مع إشارة تقدير التكلفة إلى تحضير الخلايا التائية المستجيبة (الشكل 1). ثم تهاجر الخلايا التائية المنشَّطة، والتي يمكنها استهداف الخلايا السرطانية على وجه التحديد، إلى سرير الورم وتقتل الخلايا السرطانية من خلال التأثير السام للخلايا المباشر أو إنتاج السيتوكينات لتجنيد المزيد من الخلايا المناعية (الشكل 1). علاوة على ذلك، تلعب الخلايا البائية أيضًا دورًا في المناعة المضادة للأورام من خلال العمل كخلايا APCs وإفراز السيتوكينات والأجسام المضادة. هذا الأخير مطلوب من أجل السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة (ADCC) بوساطة الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) والبلاعم (الشكل 1). ومع ذلك، فإن المراقبة المناعية ضد الخلايا السرطانية ليست فعالة كما هو متوقع. يمكن للخلايا السرطانية الهروب من القضاء على المناعة وحتى تحفيز التحمل المناعي من خلال آليات متعددة مثل تخفيف مولد الضد لإخفاء الخلايا الطبيعية، وتنظيم التعبير عن MHC I وجزيئات المحاكاة. علاوة على ذلك، فإنها قد تطلق السيتوكينات المثبطة للمناعة وتحفز الخلايا التائية المنتظمة (Tregs) والخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي (MDSCs). ومن ثم، تختلف الاستجابة السريرية للعلاج المناعي للسرطان بشكل كبير بين الأفراد. ولم يتم بعد توضيح الأسباب الكامنة وراء الفعالية المختلفة. ومن بين العديد من الفرضيات، ظهرت الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء تدريجيًا إلى مرأى من الجمهور. يتم استعمار الجهاز الهضمي بواسطة تريليونات من الكائنات الحية الدقيقة، التي تشكل ميكروبات الأمعاء. يلعب المجتمع الميكروبي الصحي دورًا محوريًا في العديد من العمليات الفسيولوجية، مثل الدفاع عن مسببات الأمراض، والتغذية، والتمثيل الغذائي، والمناعة [4]. هناك أدلة متزايدة على أن التغيير التركيبي والوظيفي للميكروبات المعوية، والذي يشار إليه باسم دسباقتريوز، قد يكون متورطًا في التسبب في أمراض، مثل عدوى المطثية العسيرة، وأمراض الكبد المزمنة، والحساسية، ومتلازمة التمثيل الغذائي. لقد ثبت أن زرع الكائنات الحية الدقيقة في البراز (FMT)، وهي طريقة لإعادة بناء ميكروبيوم الأمعاء، هو تدخل علاجي واعد [5، 6]. في الآونة الأخيرة، اجتذب دور هذه المتكافلات في السرطان الكثير من الاهتمام. كشف تحليل الميتاجينوم عن وجود فرق كبير بين التركيب الميكروبي للأمعاء لدى مرضى السرطان والأفراد الأصحاء. على سبيل المثال، انخفض لدى المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم (CRC) التنوع الميكروبي وزيادة نقل بكتيريا Fusobacterium nunuary tum، وهي مقيمة شائعة في الميكروبيوم البشري عن طريق الفم ولكن نادرًا ما توجد في أمعاء صحية [7، 8]. ترتبط الوفرة العالية للـ F. tum النووي أيضًا مع ورم خبيث في العقدة الليمفاوية الإقليمية وبقاء أقصر [9، 10]. علاوة على ذلك، أظهر المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الكبدية (HCC) زيادة في العصوانيات والمكورات العنقودية، بالإضافة إلى انخفاض وفرة البيفيدوباكتريوم [11]. على الرغم من أن البيانات المتزايدة تشير إلى أن الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء تشارك في التسبب في السرطان، إلا أن الآليات الأساسية لا تزال غير معروفة إلى حد كبير. في هذه المراجعة، نركز على التفاعل بين ميكروبيوم الأمعاء ومناعة الورم، في محاولة لفك كيفية تأثير الميكروبيوم المتعايش على بدء الورم وتطوره. لقد أوجزنا أيضًا العديد من النتائج المهمة في تعديل الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء لتعزيز فعالية مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs).

الشكل 1: المراقبة المناعية للورم. يمكن تقسيم المراقبة المناعية للورم إلى قسمين، وهما المناعة الفطرية والمناعة التكيفية. يتضمن الأول أنواعًا مختلفة من خلايا النسب النخاعي والخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs)، مثل الخلايا البلعمية والخلايا القاتلة الطبيعية. يمكن للخلايا القاتلة الطبيعية أن تقتل الخلايا السرطانية من خلال السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة (ADCC)، ومسارات FAS-FASL، والبيرفورين-جرانزيم B. بالإضافة إلى ADCC والأوبسونيز، تعمل البلاعم أيضًا كخلايا مقدمة للمستضد (APC). تبدأ المناعة التكيفية بمستضد الورم الذي يتعرف عليه مستقبل الخلايا التائية (TCR)، حيث تلعب الخلايا الجذعية (DC) دورًا مهيمنًا. يتم إطلاق المستضدات الجديدة التي تم إنشاؤها أثناء تكوين الأورام والتقاطها بواسطة البلدان النامية للمعالجة. تقدم البلدان النامية ببتيدات المستضد إلى الخلايا التائية في شكل مركب الببتيد-MHC (pMHC). يؤدي تفاعل TCR-pMHC مع إشارة تقدير التكلفة إلى تحضير الخلايا التائية المستجيبة. بعد ذلك، تهاجر الخلايا التائية المنشَّطة، والتي يمكنها استهداف الخلايا السرطانية على وجه التحديد، إلى سرير الورم وتقتل الخلايا السرطانية من خلال التأثير السام للخلايا المباشر أو إنتاج السيتوكينات لتجنيد المزيد من الخلايا المناعية.

الأدوار المحتملة للميكروبات في مناعة الورم

في العقد الماضي، أكدت الأبحاث الكبيرة دور الكائنات الحية الدقيقة في المناعة. كاواهارا وآخرون. أظهر أن تناوله عن طريق الفم مع Bifidobacterium longum يمكن أن يمارس تأثيرًا مضادًا لفيروس الأنفلونزا في الفئران عن طريق إحداث زيادة في أنشطة الخلايا القاتلة الطبيعية والتعبير الجيني لـ IFN-، IL-2، IL-12، و IL{{ 4}} في الرئتين[12]. حتى في الفئران غير المصابة، أدى إعطاء البروبيوتيك أيضًا إلى تعزيز كبير في كل من إنتاج الإنترفيرون ونشاط خلايا NK الطحالية [12]. أظهرت الأدلة الحديثة أن الميكروبيوم يمكن أن يؤثر أيضًا على الاستجابة المضادة للأورام، مما قد يوفر منظورًا جديدًا لتحسين فعالية العلاج المناعي للسرطان.

فوائد cistanche tubulosa-تقوية جهاز المناعة

المناعة الفطرية

البلاعم

باعتبارها عنصرًا أساسيًا في المناعة الفطرية، تتمتع البلاعم بقدرات متنوعة مثل البلعمة المباشرة والسمية الخلوية وعرض المستضد والتعديل المناعي. ومع ذلك، فمن المقدر بشكل متزايد أن الخلايا البلعمية في البيئة المكروية للورم (TME) تظهر قدرة محدودة على تحفيز المناعة المضادة للأورام وحتى تعمل كخلايا مثبطة للمناعة [13]. يمكن للخلايا الوحيدة المحيطية المعينة في سرير الورم أن تستقطب أنماطًا ظاهرية مختلفة استجابةً للمحفزات من TME [14]. يُطلق عليها بشكل جماعي اسم البلاعم المرتبطة بالورم (TAM)، والتي يتم تصنيفها إلى ثنائية M1 (مضادة للورم) وM2 (مؤيدة للورم). في بدء الورم، يمارس TAM بشكل أساسي نشاطًا مبيدًا للأورام، وبمجرد إنشاء الورم، تميل الخلايا إلى عرض نمط ظاهري يشبه M2- تحت تأثير TME [15]. أظهرت الأدلة الناشئة أن تعطيل الكائنات الحية الدقيقة أدى إلى كبت المناعة عن طريق تحفيز M2- مثل TAM. لي وآخرون. اقترح أن خلل الجراثيم الناجم عن المضادات الحيوية سهّل تنشيط IL -25- الناجم عن البلاعم M2، مما عزز تطور سرطان الكبد عن طريق إفراز CXCL10 وتعزيز الانتقال الظهاري الوسيط (EMT) [16]. وجد المزيد من التحقيقات أن دسباقتريوز أدى إلى تضخم خلايا الخصل الظهارية المعوية، والتي تم اشتقاق IL -25 منها [16]. حددت دراسة منشورة أخرى كاثيبين K (CTSK) كوسيط أساسي بين دسباقتريوز والتطور الخبيث [17]. لي وآخرون. وجد أن ديسبيوسيس المعوي زاد من إطلاق عديد السكاريد الدهني (LPS)، مما ساهم في التعبير عن CTSK في خلايا CRC [17]. ارتبط الإفراط في التعبير عن CTSK بالأنماط الظاهرية العدوانية لخلايا CRC بالإضافة إلى سوء التشخيص لدى المرضى [17]. أظهر المزيد من التحقيقات أن CTSK المفرز من CRC قام بتنشيط مسار mTOR عبر التفاعل مع مستقبل Toll-like 4 (TLR4) على غشاء البلاعم، مما أدى إلى استقطاب M2 وإنتاج السيتوكينات، مثل IL- 4 وIL{{27 }} [17]. وبالتالي، قد يكون التحويل من البلاعم M2 إلى M1 هدفًا واعدًا في العلاج المناعي للسرطان. من المحتمل أن يسهل الميكروبيوم المناسب عملية إعادة الاستقطاب هذه. وجدت تجربة في المختبر أن العصوانيات الهشة عززت بلعمة الخلايا البلعمية واستقطابها نحو النمط الظاهري M1 [18].

مدسك

عادة، تتمايز الخلايا النخاعية غير الناضجة المشتقة من النخاع العظمي (IMC) إلى بلاعم، وعدلات، وDC [19]. في وجود التهاب مزمن مثل الالتهاب الذي يتوسطه السرطان، يكون التمايز ضعيفًا، مما يؤدي إلى تراكم IMC مع الوظائف المثبطة للمناعة، وهي MDSC [20]. إنها تساهم في TME المثبط للمناعة عبر آليات متعددة، والتي تم وصفها بالتفصيل في مراجعة حديثة [19]. تم الإبلاغ عن أن بعض الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء تساهم في تكوين الأورام وتطور الورم بطريقة تعتمد على MDSC. على سبيل المثال، تم التأكد من أن استعمار الفئران باستخدام البكتيريا المعوية ذات السمية الهشة يؤدي إلى تجنيد الخلايا النقوية المعتمدة على Th 17- في TME بالإضافة إلى تمايزها تجاه MDSCs المثبطة للمناعة، مما يعزز تكوين ورم القولون [21].

فوائد cistanche tubulosa-Antitumor

الخلايا المناعية الفطرية الأخرى

بالإضافة إلى الخلايا المذكورة أعلاه، تشارك أيضًا خلايا مناعية فطرية أخرى في التسمم الخلوي للورم. يمكن للعدلات المجندة ممارسة نشاط مضاد للأورام عن طريق إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). يمكن أن تستهدف الخلايا القاتلة الطبيعية الخلايا السرطانية، التي تنظم التعبير عن MHC-I للهروب من هجوم الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا [22، 23]. تعبر خلايا δT عن مستقبل الخلايا δ T ولا تتطلب عرض المستضد من APCs، مما يجعلها تتفاعل في وقت أبكر من الخلايا التائية التقليدية [24، 25]. يُذكر أن الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء يمكن أن تؤثر أيضًا على هذه الخلايا. إيدا وآخرون. وجدت أن انخفاض تأثير أوكساليبلاتين في الفئران الخالية من الجراثيم يرجع جزئيًا إلى انخفاض إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية من العدلات [26]. تم الإبلاغ عن أن Barnesiella intestinihominis لها تأثير مساعد على مناعة الورم الناجم عن السيكلوفوسفاميد (CTX) من خلال تعزيز تسلل IFN - - خلايا δT المنتجة في آفات السرطان [27]. تشير هذه النتائج إلى أن الميكروبيوم المناسب مطلوب للوظائف الطبيعية لخلايا الكريات البيض المتسللة للورم ولاستجابة علاجية أفضل. جور وآخرون. وجد أن بروتين Fap2 الموجود في Fusobacterium nucleatum يمكن أن يستهدف على وجه التحديد المستقبل المثبط TIGIT، الموجود في خلايا NK البشرية، وبالتالي يمنع التأثير السام للخلايا [9]. أشارت دراسة سريرية أجريت على المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) إلى أن التنوع الأعلى للميكروبيوم كان مرتبطًا بترددات أكبر للخلايا NK المحيطية واستجابة أفضل للـ ICIs [28]. على العكس من ذلك، أدى العلاج بالمضادات الحيوية إلى تغيير الكائنات الحية الدقيقة المعوية على مستوى الأسرة، يليه انخفاض خلايا NK السامة للخلايا وزيادة نمو الورم الدبقي داخل الجمجمة، مما يشير إلى أن الميكروبيوم الوفير سهّل تراكم خلايا NK وتعزيز مراقبة الورم [29].

حصانة التكيفية

الخلايا الجذعية

على الرغم من أن DC ينتمي إلى المناعة الفطرية، إلا أنه تمت مناقشته في المناعة التكيفية، مع الأخذ في الاعتبار دوره الحاسم في بدء الاستجابة المناعية بوساطة الخلايا التائية [30]. على غرار البلاعم، يمكن أن يؤدي كبت المناعة بوساطة TME إلى خلل في الخلايا التائية، مما يؤدي إلى الفشل في تحضير الخلايا التائية [30]. كشفت البيانات الحديثة أن بعض مكملات الأمعاء قد تعزز الاستجابة المناعية من خلال تنظيم DC، مما يوفر منظورًا جديدًا لتحسين فعالية العلاج المناعي. تم الإبلاغ عن كل من Bacteroides fragilis [31] و Bifidobacterium [32] لتعزيز تنشيط ونضج البلدان النامية. ارتبطت وفرة Ruminococcaceae بتعبير أعلى عن علامات معالجة المستضد وعرضه [33]. وبصرف النظر عن دور عرض المستضد، توفر البلدان النامية أيضًا إشارات تحفيزية مشتركة لتنشيط الخلايا التائية [34]. إيدا وآخرون. وجد أن المضادات الحيوية قللت من تعبير CD 86 (B7–2) في DC المرتبط بالورم [26]. باعتبارها رابطة CD28 على الخلايا التائية، تساهم المجموعة في التعبير عن IL-2 وإنتاجه، مما يسهل تكاثر الخلايا التائية وتمايزها.

الخلية التائية المؤثرة

من ناحية، تعبر مستضدات الورم DC الموجودة على جزيء MHC-I إلى خلايا CD 8+ T وتحثها على التمايز إلى الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs). لا تستطيع CTLs استخدام مسار بيرفورين-جرانزيم ورابط الموت للتوسط في موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية فحسب، بل يمكنها أيضًا إفراز سلسلة من السيتوكينات، مثل IFN- وTNF-، لممارسة السمية الخلوية المباشرة أو التفاعل مع الخلايا المناعية الأخرى. من ناحية أخرى، يتم تنشيط الخلايا التائية CD4+ بواسطة المستضدات الداخلية الموجودة على جزيء MHC-II ثم تتمايز إلى خلايا تائية مساعدة (Th). يمكن للخلايا CD4+ Th أن تخلق بيئة مناعية إيجابية وتسهل تراكم وتنشيط الخلايا المناعية الأخرى بطريقة تعتمد على السيتوكينات. نظرًا للدور المهيمن للخلايا التائية في مراقبة الأورام، تركز معظم العلاجات المناعية على زيادة الخلايا التائية المتسللة للورم أو تحريرها من القمع بواسطة TME. تم اكتشاف الميكروبيوم أيضًا لتحفيز الخلايا التائية لتسمم الخلايا السرطانية. تانو وآخرون. عزل 11 سلالة من الكائنات الحية الدقيقة البرازية من متطوعين أصحاء ووجد أن الخليط البكتيري كان قادرًا على تحفيز خلايا IFN + CD8+ T في الفئران المتلقية، مما يمارس تأثيرًا مستقلاً مضادًا للأورام [35]. كشف تحليل عينات البراز أن إثراء تعايش الأمعاء، مثل Bifidobacterium [32] وRuminococcaceae [33]، كان له علاقة إيجابية كبيرة مع تسلل الخلايا التائية CD8+ في قاع الورم أو العقدة الليمفاوية التي تستنزف الورم. . علاوة على ذلك، تحفز تعايشات الأمعاء أيضًا الخلايا التائية الفعالة عن طريق إنتاج السيتوكينات. باعتباره منشطًا لاستجابة Th1، لا يستطيع IFN- ممارسة تأثيرات سامة للخلايا مباشرة وتنظيم MHC-I في الخلايا السرطانية فحسب، بل يمكنه أيضًا تعديل التعبير عن البيفورين والجرانزيم. أظهرت الفئران المعالجة بالبيفيدوباكتريا زيادة في إنتاج الإنترفيرون، تليها استجابات أقوى للخلايا التائية الخاصة بالورم ونمو أبطأ للورم [36]. في المقابل، عزز ديسبيوسيس الناجم عن المضادات الحيوية نمو الورم عبر مستوى مكبوت من TNF- وانخفاض لاحق في جزيئات الالتصاق البطانية للورم، وخاصة جزيء الالتصاق بين الخلايا 1 (ICAM-1). يلعب الأخير دورًا حاسمًا في تهريب كريات الدم البيضاء إلى أنسجة الورم [37]. ونتيجة لذلك، انخفض عدد الخلايا التائية المضغوطة 8+ المنشطة [37].

الخلية التائية التنظيمية

تتميز بالتعبير التأسيسي عن مستقبلات IL-2 عالية الألفة ولكن بإفراز محدود لـ IL-2 [38]. وبالتالي، فإن IL-2 خارجي المنشأ، والذي يشتق بشكل أساسي من الخلايا التائية المنشطة، لا غنى عنه لبقائها ووظائفها [38]. تتوسط Tregs الاستجابة المناعية السلبية عبر الاتصال المباشر مع الخلايا المستهدفة وإطلاق جزيئات مثبطة للمناعة مثل TGF- و IL -10 [38]. عادة، لا غنى عنها للحفاظ على تحمل المناعة الذاتية والتوازن المناعي. ومع ذلك، في حالة الأورام، فهي مسؤولة عن الهروب المناعي. أكد عدد كبير من البيانات أن وفرة Tregs في TME تنبأت بسوء التشخيص لدى المرضى [39، 40]. وبالتالي، فإن استهداف Tregs لعكس TME القمعي قد يكون استراتيجية فعالة في العلاج المناعي للسرطان. أظهرت الدراسات الحديثة أن المرضى الذين كانت الكائنات الحية الدقيقة الأساسية لديهم مدفوعة بجنس Faecalibacterium وغيرها من Firmicutes كانت لديهم نسبة أقل من Tregs المحيطية [41]، في حين ارتبط الميكروبيوم البرازي الغني بالبكتيريا Bacteroidales بمستوى أعلى من Tregs [33]. علاوة على ذلك، أظهرت الفئران الخالية من الجراثيم التي تستقبل FMT مع وفرة عالية من العصوانيات أيضًا مستوى أعلى من الخلايا التائية CD4+ Foxp3+ في الطحال [33]، مما يشير إلى انخفاض Tregs عبر الاستعمار باستخدام الميكروبيوم المواتية.

الخلية ب

تشارك الخلايا البائية في مراقبة الورم عن طريق إفراز الغلوبولين المناعي والسيتوكينات، فضلاً عن عملها كخلايا APCs. لكن كل عملة لها وجهان. من بين الأنواع الفرعية المختلفة، يمكن للخلايا B التنظيمية قمع المناعة المضادة للأورام عن طريق إفراز السيتوكينات المثبطة للمناعة، مثل IL-10 وTGF-، وتحريض Tregs [42، 43]. كشفت النتائج السابقة أن تعايش الأمعاء يمكن أن يتفاعل بشكل وثيق مع الخلايا البائية. ترتبط المستضدات المشتقة من الكائنات الحية الدقيقة في القناة الهضمية بمستقبلات مختلفة على الخلايا البائية للتوسط في تنشيط الخلايا البائية وتمايزها [44]. يمكنهم أيضًا ممارسة تأثير غير مباشر على الخلايا البائية من خلال الخلايا الظهارية والخلايا التائية والخلايا النخاعية [44]. علاوة على ذلك، فإن الكائنات الحية الدقيقة المتعايشة مطلوبة للمستويات الطبيعية من IgA، والتي تعمل كجزء أساسي من المناعة المخاطية [45]. بدوره، يؤدي إفراز أو وظيفة IgA المعيبة إلى خلل التكاثر الميكروبي [46، 47]. علاوة على ذلك، فقد تبين أن الكائنات الحية الدقيقة المقيمة حفزت أيضًا القدرة التنظيمية للخلايا البائية لتقليل تنشيط الخلايا التائية القولونية، والحفاظ على توازن الغشاء المخاطي [48]. راماكريشنا وآخرون. أثبت أن Bacteroides fragilis أو عديد السكاريد المحفظي A يمكن أن يرتبط بالخلايا B المعوية للحث على إنتاج IL-10 وكبح الاستجابات الالتهابية الفطرية في الجهاز العصبي المركزي [49]. ومع ذلك، فإن الأدلة حول الخلايا البائية المعدلة بالميكروبيوتا في مناعة الورم لا تزال نادرة، الأمر الذي يتطلب المزيد من الاهتمام في الدراسات المستقبلية.

عدم تجانس الخلايا المناعية والوظيفة المزدوجة للالتهاب

فيما يتعلق بتأثير الكائنات الحية الدقيقة على الخلايا المناعية، من المهم ملاحظة أن الخلايا المناعية التي تتسلل إلى الورم تظهر مرونة كبيرة من حيث المجموعات الفرعية والوظائف. ومن ثم، فمن غير المناسب تعريف تأثيراتها المناعية ببساطة على أنها تعزيز للورم أو قمع للورم. على سبيل المثال، Foxp3+ Treg لا يرتبط بتثبيط المناعة. ميارا وآخرون. خلايا CD 4+ Foxp 3+ مقسمة إلى ثلاث مجموعات سكانية فرعية من خلال الجمع بين تلطيخ Foxp3 وCD45RA: 1) خلايا FoxP3loCD45RA +: خلايا Tregs المريحة التي انتشرت وتحولت إلى Tregs منشطة؛ 2) خلايا FoxP3hiCD45RA−: Tregs المنشطة والتي كانت متباينة بشكل نهائي وقمعية للغاية؛ 3) خلايا FoxP3loCD45RA−: Tregs غير القمعية التي أنتجت كميات كبيرة من IL-2 وIFN- [50]. دعمت دراسة حديثة أيضًا وجود Foxp3+ Treg غير المتجانس في CRC، والذي يرتبط بتشخيصات مختلفة [51]. أظهرت Tregs ذات التعبير المنخفض عن FOXP3 تعبيرًا أقل بشكل ملحوظ عن الجزيئات المثبطة للمناعة، مما يشير إلى تشخيص أفضل لدى مرضى CRC، مقارنةً بـ Tregs ذات التعبير العالي عن FOXP3 [51]. ومن ثم، فإن تقييم التأثير المناعي للتريجس الناجم عن الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء دون التحليل الوظيفي والمظهري قد يسبب نتائج متناقضة. وبالمثل، من المسلم به أن خلايا δT تظهر نمطًا ظاهريًا مثبطًا للمناعة عبر إنتاج IL -17 [52]. ارتبط إنتاج خلايا IL-17- δT (δT17) في TME بانتكاسات أعلى، ورم خبيث في العقدة الليمفاوية، وزيادة معدلات الوفيات [53]. ومع ذلك، تم الإبلاغ أيضًا عن دور مفيد لـ δT17 في انحدار الورم بوساطة الكائنات الحية الدقيقة. تشنغ وآخرون. وجدت أن الفئران المعالجة بالمضادات الحيوية أظهرت تحريضًا معيبًا لاستجابة خلايا δT17، مما أدى إلى بؤر ورم أكثر وأكبر بالإضافة إلى فترة بقاء أقصر [54]. يمكن أن تؤدي إضافة خلايا δT أو مكملات IL-17 إلى استعادة ضعف المراقبة المناعية في الفئران المعالجة بالمضادات الحيوية [54]. بالإضافة إلى ذلك، على الرغم من أن الخلايا المناعية والسيتوكينات هي مكونات رئيسية في مراقبة الورم، إلا أنها قد تساهم أيضًا في تطور الورم عن طريق تعديل الالتهاب [55]. على سبيل المثال، تنشيط الخلايا التائية CD8+ وإشارات NF-κB يمكن أن يسهل انتقال التهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH) إلى سرطان الكبد [56]. على العكس من ذلك، يمكن للتغذية الوقائية بالبروبيوتيك أن تمنع بشكل كبير نمو سرطان الكبد في الفئران عن طريق تعديل الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء، مما عزز تمايز خلايا Treg / Tr1 المضادة للالتهابات في الأمعاء وقلل من تجنيد Th17 المسببة للالتهابات في الكبد [57]. قد تكون التأثيرات المناعية أكثر تعقيدًا عند النظر في أنواع الأورام المختلفة ومراحلها. وبالتالي، من المتوقع وجود المزيد من الأدلة قبل تسخير الميكروبيوم في علاج السرطان. إن الجهاز المناعي، مجتمعًا، عبارة عن تكامل بين الخلايا المناعية المختلفة والسيتوكينات. قد تكون الوظائف المناعية للميكروبيوم متآزرة بين المناعة الفطرية والتكيفية لأن استهداف خلية أو جزيء واحد له تأثير محدود. وبالتالي، هناك حاجة إلى مزيد من التحقيقات لتحديد الأنواع التي يمكنها تنشيط الخلايا المناعية المتعددة لتضخيم الاستجابة المضادة للأورام.

الآليات المحتملة للتحوير المناعي بوساطة الميكروبات في الورم

تفاعل PAMP-TLR/NF-κB

تشير النتائج المذكورة أعلاه إلى أن الكائنات الحية الدقيقة يمكن أن تؤثر على مناعة الورم من خلال التفاعل مع الخلايا المناعية المختلفة، ولكن الآليات الأساسية لا تزال بعيدة المنال. من الثابت أن المناعة الفطرية يتم تحفيزها عند التعرف على نمط الجزيء المرتبط بالعوامل الممرضة (PAMP) بواسطة مستقبل التعرف على الأنماط (PRR). أظهرت دراسة سابقة أن السكريات الموجودة على سطح الخلية في Bifidobacterium bifidum يمكن أن تنشط مستقبل Toll-like 2 (TLR2) / مسار MyD88 للحث على Tregs، مما يظهر قدرة قمعية قوية تجاه التهاب القولون التجريبي [58]. ومن ثم، فمن المعقول أن PAMP المشتق من الكائنات الحية الدقيقة يمكن أن يعمل على PRR، الذي ينظم الاستجابة المناعية ضد الأورام. من بين المسارات المختلفة، تعد إشارات TLR/MyD88/العامل النووي κB (NF-κB) هي الأكثر شهرة. كوستيك وآخرون. وجدت علاقة بين وفرة عالية من F. nucleatum وتنشيط NF-inB في اتفاقية حقوق الطفل. أدى تنشيط NF-kB إلى تعزيز نسخ السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل TNF- و IL -6، وهو ما قد يفسر تراكم الخلايا النخاعية المثبطة للمناعة في TME [59] (الشكل 2). وقد تم دعم هذه الفكرة أيضًا من خلال دراسة أخرى أظهرت أن السوط البكتيري يحفز الالتهاب الورمي من خلال إشارات TLR5 [60]. أدى التفاعل إلى تعبئة IL-6- لخلايا MDSCs ومن ثم المزيد من خلايا δT التي تنتج الجالكتين المثبط للمناعة -1، متبوعًا بضعف الاستجابة المضادة للأورام والتطور الخبيث المتسارع [60] (الشكل 2).

الشكل 2. الآليات المحتملة للتحوير المناعي بوساطة الميكروبات في الورم (انظر الملف المرفق). يمكن أن تؤثر البكتيريا المعوية على مناعة الورم محليًا وجهازيًا. محليًا، قد تعمل البكتيريا المغزلية على خلايا CRC عبر مسار الإشارة TLR4/MYD88. أدى تنشيط NF-kB إلى تعزيز نسخ السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل TNF- وIL-6، مما أدى إلى تراكم الخلايا النخاعية المثبطة للمناعة في TME. بشكل منهجي، أدى السوط البكتيري إلى تسريع تطور الورم الخبيث البعيد عبر إشارات TLR5، مما أدى إلى زيادة IL-6 الجهازي والمزيد من خلايا δT اللاحقة لإنتاج الجالكتين المثبط للمناعة -1. علاوة على ذلك، فإن الدورة الدموية المعوية الكبدية مكّنت PAMP والمستقلبات المشتقة من الكائنات الحية الدقيقة من لعب دور في سرطان الكبد. من ناحية، في سياق سرطان الكبد، هناك زيادة كبيرة في LPS المدخل والجهازي، بسبب خلل العسر الحيوي وزيادة نفاذية الأمعاء. يؤدي ارتفاع LPS إلى تنشيط NF-inB في HSC، مما يؤدي إلى إنتاج المركبات الكيميائية الالتهابية. يمكن لهذه السيتوكينات أن تعزز هجرة البلاعم وخلايا MDSC إلى الكبد. وبالمثل، حفز LTA المشتق من القناة الهضمية التعبير عن COX2 لتعزيز الإنتاج المحلي لـ PGE2. بعد ذلك، قام PGE2 بقمع الاستجابة المضادة للورم من خلال مستقبل PTGER4 على الخلايا المناعية، والذي تجلى في انخفاض إنتاج IFN- وTNF-، وانخفاض CD103+ DC، وزيادة CD4+ FOXP3+ Treg. من ناحية أخرى، أدى استنفاد البكتيريا إيجابية الجرام المشاركة في تحويل حمض الصفراء الأولي إلى الثانوي إلى زيادة التعبير عن CXCL16. يؤدي تنظيم تراكم CXCL16 وتنشيط خلايا NKT CXCR 6+ إلى تثبيط نمو ورم الكبد. بالإضافة إلى ذلك، يمكن للميكروبات المعوية أيضًا التحكم في النغمة المناعية للأعضاء اللمفاوية الثانوية عن طريق الإزاحة البكتيرية. لا غنى عن نقل الأنواع البكتيرية إيجابية الجرام المختارة إلى الطحال لتراكم خلايا pTh17 التي يحركها CTX، مما يزيد من خلايا CD 8+ T الجهازية ونسبة CTL / Treg داخل الفم. بكالوريوس: حمض الصفراء. اتفاقية حقوق الطفل: سرطان القولون والمستقيم. TLR: مستقبل يشبه الرقم؛ TME: البيئة الدقيقة للورم؛ PAMP: نمط الجزيء المرتبط بالعوامل الممرضة؛ سرطان الكبد: سرطان الخلايا الكبدية. LPS: عديد السكاريد الدهني؛ MDSC: الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي؛ LTA: حمض ليبوتيكويك؛ HSC: الخلية النجمية الكبدية؛ HSEC: الخلية البطانية الجيبية الكبدية. SCFA: الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة

فوائد cistanche tubulosa-Antitumor

تجدر الإشارة إلى أن التعديل المناعي بوساطة PAMP يكون منطقيًا أيضًا في الأورام خارج الجهاز الهضمي. من بين أنواع الأورام المختلفة، يعد سرطان الكبد هو الأكثر دراسة جيدًا نظرًا لأن الكبد يرتبط بشكل معقد بالجهاز المعوي تشريحيًا ووظيفيًا، أي محور الأمعاء والكبد [61]. وبالتالي، يمكن للميكروبات المعوية ومستقلباتها أن يكون لها تأثير على سرطان الكبد عن طريق الدورة الدموية المعوية الكبدية. رن وآخرون. وجدت أن البكتيريا المنتجة لـ LPS تم إثراءها في المرضى الذين يعانون من سرطان الكبد في وقت مبكر مقابل الضوابط، مما يشير إلى دور محتمل لـ LPS في تطور سرطان الكبد [62]. LPS، وهو مكون محدد في جدار الخلية البكتيرية سالبة الجرام، يحفز المناعة الفطرية من خلال التفاعل مع TLR4. عادة، يتم التخلص من LPS المنقول إلى الكبد من خلال نظام البوابة بسرعة بواسطة خلايا كوبفر [63]. ومع ذلك، في سياق أمراض الكبد المزمنة، هناك زيادة كبيرة في LPS البابي والجهازي، بسبب ديسبيوسيس وزيادة نفاذية الأمعاء [61] (الشكل 2). أظهرت البيانات المتراكمة أن تنشيط الخلايا النجمية الكبدية (HSC) المشتقة من الأمعاء بواسطة LPS يؤدي إلى تكوين الخلايا الليفية والتحول الخبيث اللاحق. قام LPS المرتفع بتنشيط NF-inB في HSC عبر إشارات TLR -4، متبوعًا بإنتاج الكيميائيات الالتهابية والتعبير عن جزيئات التصاق سطح الخلية [63، 64] (الشكل 2). يمكن لهذه السيتوكينات أن تعزز هجرة البلاعم وخلايا MDSC إلى الكبد [64، 65] (الشكل 2). علاوة على ذلك، قام LPS بتوعية HSC بتنشيط TGF- - بطريقة تعتمد على TLR4/MyD88/NF-κB [64]. تم الإبلاغ عن أن الخلايا الجذعية السرطانية المنشطة تؤثر بشكل تفضيلي على مجموعات الخلايا الوحيدة وتحول تعبيرها الجيني من توقيع التهابي إلى توقيع مثبط للمناعة، مما يدعم تطور سرطان الكبد [66]. ومع ذلك، يمكن أن يعمل LPS أيضًا كعنصر رئيسي في تنشيط مناعة الورم. أظهرت الفئران الحاملة للورم الميلانيني B16 انخفاضًا في إنتاج TNF بواسطة الخلايا النخاعية المرتبطة بالورم بعد العلاج بالمضادات الحيوية، وبالتالي استجابت بشكل سيئ للعلاج المناعي. يمكن للتزقيم الفموي باستخدام LPS أن يستعيد إلى حد كبير كمية خلايا الدم البيضاء المنتجة لـ TNF داخل الفم والاستجابة العلاجية في الفئران من النوع البري، ولكن ليس الفئران التي تعاني من نقص TLR 4-، ​​مما يشير إلى أن تنشيط TLR4 بوساطة LPS كان مطلوبًا للتأثير المناعي للميكروبات الحيوية [26 ]. ومع ذلك، فإن كيفية تأثير PAMPs المشتقة من النباتات المعوية على إنتاج السيتوكينات في الأعضاء البعيدة الأخرى يتطلب المزيد من البحث.

بالإضافة إلى LPS، شارك أيضًا حمض الليبوتيكويك (LTA)، المكون الرئيسي لجدار الخلية في البكتيريا إيجابية الجرام، في كبت المناعة في سرطان الكبد المرتبط بالسمنة [67]. لو وآخرون. وجدت أن الفئران المصابة بسرطان الكبد المرتبط بالسمنة أظهرت زيادة كبيرة في ميكروبات الأمعاء إيجابية الجرام، مصحوبة بزيادة LTA في أنسجة ورم الكبد [67، 68]. تسببت LTA في التعبير عن cyclooxyganese2 (COX2) لتعزيز الإنتاج المحلي لـ PGE2 في الخلايا الجذعية السرطانية الهرمة من خلال إشارات TLR 2- NF-κB [67] (الشكل 2). بعد ذلك، قام PGE2 بقمع الاستجابة المضادة للورم من خلال مستقبل PTGER4 على الخلايا المناعية، والذي تجلى في انخفاض إنتاج IFN- وTNF-، وانخفاض CD103+ DC وزيادة CD4+ FOXP3+ Tregs [ 67] (الشكل 2). بشكل جماعي، تشير هذه النتائج إلى دور محتمل لتركيبة TLR-PAMP في الاستجابة المضادة للأورام بواسطة الكائنات الحية الدقيقة. وبهذا المعنى، فإن تعدد الأشكال الجينية لـ PRR يمكن أن يعيق التفاعلات بين الميكروبيوم والجهاز المناعي، مما قد يفسر حساسية مختلفة للعلاج الذي يستهدف الميكروبات في المرضى [69]. تجدر الإشارة إلى أنه نظرًا لأن PAMPs، مثل LPS وflagellin، يتم التعبير عنها على نطاق واسع في مجموعة من البكتيريا، فإن هذه النتائج تشير ضمنًا إلى أن جميع معايشات الأمعاء التي لها نفس PAMPs تمتلك تأثيرات مناعية مماثلة. إنه لا يتوافق مع الدراسات السابقة، مما يشير إلى المزيد من الآليات لشرح التعديل المناعي الناجم عن ميكروبات الأمعاء.

المستقلبات المشتقة من الكائنات الحية الدقيقة

وبالنظر إلى الدور الحيوي للميكروبات في عملية التمثيل الغذائي، فمن المعقول أن نفترض أن مستقلباتها متورطة في تنظيم مناعة الورم. أظهر تحليل عينات البراز من مرضى سرطان الكبد في وقت مبكر انخفاضًا في البكتيريا المنتجة للزبدات، مما يشير إلى أن الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) ترتبط بتطور سرطان الكبد [62]. SCFAs هي منتجات التخمير الميكروبية المنتجة في القولون. من المقدر بشكل متزايد أن SCFAs، وخاصة البروبيونات والزبدات، تتوسط في التأثيرات المضادة للالتهابات والمثبطة للمناعة من خلال التفاعل مع مستقبل البروتين G (GPR) [70-72]. سينغ وآخرون. أظهر أن الزبدات كانت ناهضًا لـ GPR109A [73]. عززت إشارات Gpr109a الخصائص المضادة للالتهابات في الخلايا الضامة القولونية والخلايا الجذعية ومكنتها من تحفيز تمايز الخلايا التائية الساذجة إلى خلايا Treg [73]. كانت الفئران التي تعاني من نقص Gpr109a عرضة للإصابة بالتهاب القولون وتسرطن القولون الناجم عن الالتهاب [73]. وبالمثل، كانت التأثيرات المضادة للالتهابات الناجمة عن البروبيونات تعتمد على GPR 43 [74]. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يعمل كل من البروبيونات والزبدات كمثبطات هيستون دياسيتيلاز (HDAC) [74-76]، والتي من خلالها قام SCFA بزيادة أستلة هيستون في مناطق المروج والتسلسل غير المشفر (CNS) المحفوظة في موضع Foxp3، وعامل النسخ الرئيسي والتحديد علامة Tregs القمعية [75]. سلطت هذه النتائج الضوء على الدور المثبط للمناعة لـ SCFA. ومع ذلك، كيسبول وآخرون. وصف أن الزبدات يمكن أن تمارس تأثيرات ثنائية الاتجاه، اعتمادًا على تركيزها وبيئتها المناعية [77]. تمشيا مع الدراسات السابقة، سهّل انخفاض تركيز الزبدات التمايز بين Tregs، في حين أن التركيز العالي بدون TGF- يمكن أن يحفز التعبير عن عامل النسخ T-bet في جميع مجموعات الخلايا التائية الفرعية التي تم فحصها وتعزيز إنتاج IFN، مما يساهم في الاستقطاب نحو Th1 الخلايا [77].

فوائد سيستانش للرجال - تقوية جهاز المناعة

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

حمض الصفراء هو مستقلب آخر جذب الكثير من الاهتمام في السنوات الأخيرة. في البشر، يتم تمرير الأحماض الصفراوية الأولية المشتقة من الكوليسترول إلى الاثني عشر [78]. ثم تخضع لمزيد من المعالجة التي تقوم بها بكتيريا الأمعاء، مما يؤدي إلى ظهور الأحماض الصفراوية الثانوية [78]. يتم إعادة امتصاص حوالي 95% من الأحماض الصفراوية عن طريق الدورة الدموية المعوية الكبدية [78]. وقد أظهرت الدراسات السابقة أن الأحماض الصفراوية تتوسط تأثيرات مضادة للالتهابات عن طريق تحفيز مستقبلات TGR5 ومستقبلات فارنيسويد X (FXR) [79، 80]. مكماهان وآخرون. وجد أن التنشيط المتزامن لـ FXR وTGR5 أدى إلى تراكم وحيدات Ly6Clow داخل الكبد، والتي تمايزت لاحقًا إلى بلاعم مضادة للالتهابات [79]. علاوة على ذلك، فإن ناهضة FXR وTGR5 تمنع إنتاج السيتوكينات المسببة للالتهابات بواسطة البلاعم الكبدية، مما يؤدي إلى التحول المظهري إلى M2- مثل البلاعم [79]. على الرغم من أن التأثيرات المضادة للالتهابات تمكن الأحماض الصفراوية من تخفيف الأضرار المرتبطة بالالتهاب، إلا أن كبت المناعة قد يؤدي أيضًا إلى الإصابة بالسرطان. أظهرت دراسة حديثة أخرى أن منع التحول الحيوي للحمض الصفراوي يقمع سرطان الكبد من خلال الجذب الكيميائي للخلايا التائية القاتلة الطبيعية (NKT)، وهي الخلايا الليمفاوية التائية الشبيهة بالفطرية والتي تعبر عن كل من TCR والمستقبلات الشبيهة بالمناعة الفطرية. يتعرفون على مستضدات الدهون التي يقدمها الجزيء CD1d [81-83]. ما وآخرون. وجدت أن الأحماض الصفراوية الأولية زادت من تعبير CXCL16، في حين أظهرت الأحماض الصفراوية الثانوية تأثيرًا معاكسًا [81]. تسبب العلاج بالمضادات الحيوية في استنفاد البكتيريا إيجابية الجرام المشاركة في تحويل حمض الصفراء الأولي إلى الثانوي، وبالتالي زيادة التعبير عن CXCL16 [81] (الشكل 2). باعتبارها المركب الوحيد لـ CXCR6، فإن تنظيم CXCL16 يسبب تراكم وتنشيط خلايا CXCR 6+ NKT، والتي أنتجت المزيد من IFN- ونمو ورم الكبد المكبوت [81] (الشكل 2). إن تغذية الأحماض الصفراوية الثانوية أو الاستعمار بالبكتيريا التي تستقلب الحمض الصفراوي ألغى تراكم خلايا NKT وتثبيط الورم في الفئران [81]. تم تأكيد نتائج مماثلة في المرضى الذين يعانون من سرطان الكبد الأولي [81].

التعديل المناعي في الأعضاء اللمفاوية الثانوية

أكدت الدراسات السابقة أن الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء أثرت أيضًا على الأورام خارج الجهاز الهضمي، مما يشير إلى وصول تعايش الأمعاء إلى تأثير نظامي. أظهرت الدراسات الحديثة أن النظام البيئي للميكروبات المعوية قد لا يتحكم فقط في التوازن المناعي للأمعاء ولكن أيضًا في النغمة المناعية للأعضاء اللمفاوية الثانوية عبر الإزاحة البكتيرية، مما يؤدي في النهاية إلى تشكيل TME. فيود وآخرون. وجد أن CTX يضر بسلامة الحاجز المعوي، مما يؤدي إلى انتقال أنواع بكتيرية إيجابية الجرام مختارة (بما في ذلك Lactobacillus johnsonii وEnterococcus hirae) إلى الأعضاء اللمفاوية الثانوية، وهو أمر لا غنى عنه لتراكم خلايا pTh17 التي يحركها CTX (التي تشترك في السمات المميزة لـ CTX). خلايا Th1 وخلايا Th17) والتأثيرات العلاجية [84] (الشكل 2). أظهر التحليل الإضافي أن انتقال E. hirae إلى الأعضاء اللمفاوية الثانوية يمكن أن يكون له تأثير مساعد على الاستجابات المناعية الجهازية والمحلية بوساطة CTX [2]. من الناحية النظامية، سهلت E. hirae تراكم الخلايا التائية المؤثرة CD 8+ [27] (الشكل 2). محليًا، زاد نسبة CTL/Treg داخل الفم [27] (الشكل 2). ومن المثير للاهتمام أن كلتا الدراستين سلطتا الضوء على استجابة خلايا الذاكرة Th1 ضد بكتيريا معينة بعد علاج CTX. وعلاوة على ذلك، دايليير وآخرون. وجدت أن خلايا الذاكرة Th1 التي تتعرف على E. hirae وB. intestinihominis تنبأت ببقاء أطول بدون تقدم المرض (PFS) في مرضى سرطان الرئة والمبيض المتقدمين الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي [27]. دعمًا لهذه الفكرة، وجدت دراسة أخرى أن الخلايا التائية CD8+ المنتشرة لدى مرضى سرطان الكبد المرتبط بفيروس التهاب الكبد B أظهرت استجابات مرتفعة بشكل ملحوظ للبكتيريا بما في ذلك الإشريكية القولونية، والمكورات المعوية البرازية، والشقاء الطويلة، والبكتيرويديز الهشة، والمكورات المعوية، مقارنة بـ الضوابط الصحية [85]. اعتمدت هذه الاستجابات البكتيرية التفاعلية على وجود الخلايا الوحيدة التي تقدم المستضد وكانت مقيدة بفئة التوافق النسيجي الكبير (MHC) من الدرجة الأولى [85]. علاوة على ذلك، لاحظوا أيضًا أن نسب الخلايا التائية Bifidobacterium longum-reactive وEnterococcus hiraereactive CD8+ T كانت مرتبطة بشكل إيجابي مع نسبة Treg من الخلايا CD8+ T إلى Foxp3+ Treg، وكذلك كوقت البقاء الخالي من الأمراض (DFS) لمرضى سرطان الكبد بعد استئصال الورم [85]. تؤكد هذه النتائج وجود صلة بين استجابة الخلايا التائية الخاصة بالبكتيريا، وتعزيز المناعة المضادة للأورام، والنتائج الأفضل، مما يشير إلى وجود تقليد جزيئي محتمل بين متكافلات محددة ومستضدات الورم [86]. على الرغم من أن الآليات الدقيقة لمناعة الورم التي تتوسطها الميكروبات لا تزال غير معروفة إلى حد كبير، إلا أن الأدلة الموجودة تشير إلى وجود علاقة سبب ونتيجة محتملة، حيث قد يكون لميكروبيوم الأمعاء تأثير واضح على مناعة الورم محليًا وجهازيًا. وتدفع هذه النتائج إلى إمكانية تسخير الميكروبيوم في العلاج المناعي للسرطان.

ميكروبات الأمعاء وICIs

دور نقطة التفتيش المناعية في مناعة الورم

يمكن لبروتينات نقطة التفتيش المناعية، بما في ذلك مستضد الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا -4 (CTLA-4)، والموت المبرمج 1 (PD-1)، وربيطة الموت المبرمج 1 (PDL1)، تقديم إشارات مثبطة لتنظيم جهاز المناعة سلباً. يتم التعبير عن PD-1 بشكل أساسي في الخلايا T وB والخلايا النقوية المنشطة، في حين يتم التعبير عن يجند PD-L1 على نطاق واسع في العديد من الخلايا المناعية وغير المناعية [87]. عند تنشيط الخلايا التائية، يمكن للسيتوكينات المفرزة من الخلايا الليمفاوية المتسللة للورم المنشطة (TIL)، مثل IFN-، أن تحفز التعبير عن PD-L1 في TME. يؤدي الارتباط بين PD-1 وPD-L1 إلى الطاقة والإرهاق وموت الخلايا المبرمج للخلايا التائية المنشَّطة عبر تثبيط مسارات إشارات PI3K-Akt وRas-MEK-Erk [88، 89]. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الدراسات المتراكمة أن محور PD-1/PD-L1 كان له أيضًا تأثير ضار على النشاط المضاد للأورام في الخلايا المناعية الأخرى. على سبيل المثال، كاريامبودي وآخرون. وجد أن PD -1 قد تم تنظيمه في DC المتسلل للورم وتثبيط إنتاج السيتوكينات المعتمدة على NF-κB وعرض المستضد والتعبير الجزيء التقديري [90]. أظهرت دراسة حديثة أخرى أيضًا أن تعبير PD-1 على TAM يرتبط سلبًا بفعالية البلعمة ضد الخلايا السرطانية، كما أن الحصار المفروض على PD-1/PD-L1 يزيد من البلعمة البلعمية، ويقلل نمو الورم، ويطيل البقاء على قيد الحياة في الفئران. [91]. CTLA-4 هو مستقبل مثبط آخر يتم التعبير عنه في الخلايا التائية النشطة. كما ذكرنا سابقًا، يتطلب تنشيط الخلايا التائية إشارات تقديرية بالتزامن مع إشارات TCR، ومن بينها، التفاعل بين B7 على APCs وCD28 على الخلايا التائية هو الأكثر شهرة. كعضو في عائلة CD28، يشترك CTLA-4 في نفس المركب مع CD28 ولكن لديه تقارب أعلى مع المركب. وبالتالي، يرتبط CTLA-4 بشكل تنافسي مع B7 ويؤدي إلى خلل في الخلايا التائية. علاوة على ذلك، أثناء الالتقام الخلوي للمستقبل، يمكن استيعاب الربيطة مع CTLA-4 وتحلل داخل الخلايا المعبرة CTLA-4-، مما يؤدي إلى نقص الربيطة التقديرية لـ CD28 وبالتالي عتبة مرتفعة للخلايا التائية التنشيط [92]. علاوة على ذلك، يتم أيضًا التعبير عن CTLA-4 بشكل أساسي في Tregs ويلعب دورًا حاسمًا في كبت المناعة بوساطة Treg [93].

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

استهداف الميكروبيوم في ICIs

تعتبر نقاط التفتيش ضرورية لمنع الإفراط في تحفيز الاستجابات المناعية والحفاظ على التحمل المناعي للمستضدات الذاتية. ومع ذلك، في سياق الأورام، فإنها ترتبط بضعف المناعة المضادة للأورام والنتائج السريرية الضعيفة. يمكن لمثبطات ICI مثل الجسم المضاد CTLA-4 والجسم المضاد لـ PD-1/PD-L1، أن تمنع على وجه التحديد نقاط التفتيش المناعية وتعزز المناعة المضادة للأورام، وبالتالي تعتبر بمثابة اختراق في العلاج المناعي للسرطان. وقد تم الاعتراف بفعاليته في العديد من الأورام الخبيثة مثل سرطان الجلد، NSCLC، وسرطان الخلايا الكلوية (RCC). ومع ذلك، ليس كل المرضى يستجيبون بشكل جيد للعلاج. تشمل المؤشرات الحيوية المحتملة للتنبؤ العلاجي تعبير PD-L1، وعبء طفرة الورم، وعدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة، والخلايا الليمفاوية التي تتسلل إلى الورم، ولكن لا يمكن لأي منها أن يفسر الفرق في الاستجابة العلاجية بشكل كامل. أشارت البيانات الحديثة إلى قدرة الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء على تحسين الاستجابة السريرية للـ ICIs [31-33، 36، 94]. في وقت مبكر من عام 2015، فيتيزو وآخرون. وجد أن الفئران الخالية من الجراثيم أظهرت تأثيرات مضادة للأورام ضعيفة بسبب حصار CTLA-4 بينما يمكن للفئران الخالية من الجراثيم المعاد استعمارها بأنواع بكتيرية مثل Bacteroides fragilis استعادة الاستجابة العلاجية [31]. سيفان وآخرون. أظهر أيضًا أن الفئران ذات الميكروبات المتعايشة المختلفة أظهرت اختلافات في معدل نمو سرطان الجلد والاستجابة لحصار PD-L1، والذي يمكن القضاء عليه عن طريق السكن المشترك و FMT البرازية [32]. حدد التحليل الإضافي Bifidobacterium كمنظم إيجابي للاستجابة العلاجية [32]. تشير هذه النماذج ما قبل السريرية إلى أن الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء كانت مطلوبة لفعالية ICIs. جوبالاكريشنان وآخرون. أكدت الفرضية في مرضى السرطان [33]. في إطار العلاج المضاد لـ PD -1، اكتشفوا اختلافات كبيرة في تنوع وتكوين ميكروبيوم الأمعاء بين المستجيبين مقابل غير المستجيبين [33]. يرتبط الميكروبيوم المعوي المواتي، والذي يتميز بتنوع أعلى ووفرة نسبية لبكتيريا Ruminococcaceae، بنتيجة سريرية أفضل بعد العلاج المضاد لـ PD -1 [33]. تم اكتشاف نتيجة مماثلة في المرضى الصينيين [29]. بعد ذلك، تم العثور على المزيد من المتعايشات المرتبطة بالفوائد السريرية من ICIs (الجدول 1)، مثل Akkermansia muciniphila [94]، Bacteroides thetaiotamicron [95]، جنس Faecalibacterium وغيرها من Firmicutes [41]. يمكن للفئران الخالية من الجراثيم المعاد استعمارها مع عينات براز من المستجيبين أو الكائنات الحية الدقيقة السائدة في المستجيبين أن تحسن التأثيرات المضادة للأورام في ICIs [36, 94]. تجدر الإشارة إلى أن هناك أيضًا بكتيريا محددة ارتبطت وفرتها بعدم الحساسية للعلاج المناعي (الجدول 1). تشنغ وآخرون. أبلغ عن التباين الديناميكي لميكروبيوم الأمعاء أثناء العلاج المناعي المضاد لـ PD -1 في مرضى سرطان الكبد [97]. في غير المستجيبين، زادت البكتيريا البروتينية بشكل ملحوظ وأصبحت سائدة في الأسبوع 12 [97]. شابوت وآخرون. وجدت أن نسب عالية من العصوانيات كانت موجودة عند خط الأساس في المرضى الذين يعانون من فائدة سريرية ضعيفة من ICI [41]، وهو ما يتناقض مع البيانات السابقة التي تظهر تآزر أنواع العصوانيات في ICI [31، 95]. قد يعزى انخفاض التوافق بين الدراسات المتعلقة بالميكروبات إلى التقنيات المستخدمة في تحليل الميكروبيوم، مما يسلط الضوء على أهمية توحيد التقنيات لتحليل الميكروبيوم [95]. من المعتقد أن تسلسل البندقية الميتاجينومي (MSS) يتفوق على تسلسل 16S RNA الأكثر استخدامًا لأنه لا يمكنه فقط تجنب تحيز PCR المشتق من اختيار الاشعال والمنطقة المتغيرة 16S rRNA ولكن أيضًا يسلط الضوء على المسارات الوظيفية [95، 102 ]. والأهم من ذلك، أن MSS أفضل من وجهة نظر الدقة الأعلى نظرًا لأن البكتيريا التي تنتمي إلى نفس الجنس يمكن أن تظهر تأثيرات مختلفة على مناعة الورم والعلاج المناعي [103]. بالإضافة إلى ذلك، يمكن للمتغيرات المضيفة أن تحدث فرقًا في ميكروبيوم الأمعاء، لكن معظم الدراسات التي تستهدف الميكروبات لم تأخذ هذه العوامل المربكة في الاعتبار. أظهرت دراسة حديثة أن المتغيرات المضيفة، مثل تكرار تناول الكحول وجودة حركة الأمعاء، يمكن أن يكون لها تأثير كبير على التركيب الميكروبي [104]. ومن ثم، عند التحقيق في العلاقة بين الاستجابة السرطانية/العلاجية وميكروبات الأمعاء، فإن اختيار مجموعات المقارنة دون تعديل هذه العوامل المضيفة قد يحصل على علاقة زائفة. يمكن أن تؤدي مطابقة الحالات والضوابط للمتغيرات المربكة إلى تقليل الاختلافات في الكائنات الحية الدقيقة، وزيادة القوة والتكاثر في تحديد الأصناف البكتيرية المرتبطة حقًا بالأمراض البشرية [104].

نظرًا لأن ميكروبات الأمعاء ترتبط بالاستجابات العلاجية، فإن أي أدوية يمكن أن تغير ميكروبات الأمعاء قد تؤثر على فعالية الحقن داخل الرحم. روتي وآخرون. التحقيق في مرضى السرطان لاستخدام المضادات الحيوية في غضون شهرين قبل أو بعد شهر واحد من العلاج الأول لمثبط PD -1 / PD-L1 [94]. لقد وجدوا أن المضادات الحيوية تهدد الفائدة السريرية، والتي تتجلى في أقصر مدة البقاء على قيد الحياة (PFS) والبقاء الإجمالي (OS) [94]. ومع ذلك، لم تؤثر مثبطات مضخة البروتون (PPI) على فعالية العلاج، وهو ما قد يعزى إلى حقيقة أن مثبطات مضخة البروتون لم تغير تنوع تعايش الأمعاء [35]. ومن المثير للاهتمام أن الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء ترتبط أيضًا بحدوث الأحداث الضارة المرتبطة بالمناعة (irAEs) الناجمة عن ICIs. أدت المعالجة المسبقة بالفانكومايسين إلى ظهور مبكر جدًا والتهاب القولون الناجم عن مضادات CTLA-4-أكثر شدة في الفئران، في حين أن إعطاء البيفيدوبكتريوم يمكن أن يخفف التهاب القولون دون التأثير على الاستجابة المضادة للسرطان [105]. وبالمثل، حددت دراسة أخرى B. breve وL. rhamnosum باعتبارهما النوعين الوظيفيين المسؤولين عن تخفيف irAEs المعوية [106]. يتمثل التحدي الذي يواجه العلاج المناعي الذي يستهدف الميكروبات في كيفية تحقيق التوازن بين الفعالية وirAEs نظرًا لأن إعادة تنشيط المناعة بوساطة ICI لا تقتصر على TME. أظهر تسلسل الرنا الريباسي 16S أن Firmicutes كانت هي المهيمنة في الكائنات الحية الدقيقة الأساسية للمرضى المعرضين للإصابة بالتهاب القولون الناجم عن ICI، في حين ارتبطت شعبة Bacteroidetes بمقاومة التهاب القولون [41]. كانت هذه النتائج متسقة مع البيانات السابقة التي تبين أن وجود irAEs يتنبأ بنتيجة سريرية أفضل في سياق ICIs [107-110]. ومع ذلك، يمكن لـ 11 سلالة بكتيرية معزولة من براز متبرع صحي أن تعزز في نفس الوقت حساسية الحقن المجهري وتخفف من آثارها الجانبية القولونية في الفئران المتلقية المصابة بسرطان غدي [111]. من المتوقع الحصول على المزيد من الأدلة قبل أن نتمكن من التعامل بشكل صحيح مع الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء لتعزيز الفعالية وكذلك التخفيف من آثار irAEs.

الجدول 1: العلاقة بين الملامح التصنيفية / الأيضية الميكروبية والاستجابة العلاجية للـ ICI

الجدول بالحجم الكامل

على الرغم من أن البيانات الهائلة أشارت إلى أن إعطاء المضادات الحيوية يؤثر سلبًا على نتائج الحقن المجهري (الجدول 2)، إلا أن التحيزات المحتملة تجعل من الصعب إدراج المضادات الحيوية في ممارسة العلاج المناعي للسرطان. أولا، هذه الدراسات عادة ما تكون تحليلات بأثر رجعي دون تدخل. لا يمكن توحيد فئة المضادات الحيوية وجرعتها ومدتها التي يمكن أن تحدث فرقًا كبيرًا في تكوين الميكروبيوم. علاوة على ذلك، قد يستعيد المرضى الذين عولجوا بالمضادات الحيوية تكوينهم الميكروبيومي الأصلي قبل العلاج الأول للـ ICIs. ومن ثم، فمن الضروري تحليل تكوين الكائنات الحية الدقيقة بعد استخدام المضادات الحيوية وقبل العلاج. ثانياً، يتم وصف المضادات الحيوية للعدوى، مما يعني أن الحالة الالتهابية الأساسية في الجسم الحي لمجموعة المضادات الحيوية تختلف عن المجموعة الضابطة. من الممكن أن تؤدي العدوى، وخاصة العدوى الشديدة، إلى الإضرار بفعالية التدخلات داخل الرحم والتشخيص. ثالثا، لا تقتصر وظائف المضادات الحيوية على تعطيل المتعايشات. من المقدر بشكل متزايد أن المضادات الحيوية تلعب دورًا معقدًا في تطور السرطان وعلاجه. فمن ناحية، تُستخدم بعض المضادات الحيوية كأدوية مضادة للسرطان عبر آليات مستقلة عن الميكروبيوم. هذه المضادات الحيوية هي في المقام الأول الببتيدات والأنثراكينونات، مع خصائص مضادة للتكاثر، مؤيدة للاستماتة، ومضادة لـEMT [134]. من ناحية أخرى، يمكن أن يؤدي الإفراط في تناول المضادات الحيوية أيضًا إلى الإصابة بالسرطان عن طريق الالتهاب المزمن الناجم عن خلل التنسج المعوي، أو التغيرات في استقلاب الأنسجة الطبيعية، أو السمية الجينية المباشرة [134، 135]. لذلك، لا يمكن أن يُعزى انخفاض الفائدة السريرية من ICIs ببساطة إلى استنفاد الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء. وأخيرًا، يكون حجم عينة مجموعة المضادات الحيوية صغيرًا نسبيًا، مما قد يقلل من مصداقية الاستنتاجات.

الجدول 2: الدراسات الحديثة التي تبحث في العلاقة بين استخدام المضادات الحيوية وفعالية ICI لدى مرضى السرطان

الجدول 2: الدراسات الحديثة التي تبحث في العلاقة بين استخدام المضادات الحيوية وفعالية الحقن المجهري لدى مرضى السرطان (يتبع)

الجدول 2: الدراسات الحديثة التي تبحث في العلاقة بين استخدام المضادات الحيوية وفعالية الحقن المجهري لدى مرضى السرطان (يتبع)

بالإضافة إلى المضادات الحيوية، هناك استراتيجيات أخرى لتعديل ميكروبيوم الأمعاء واعدة أيضًا في العلاج المناعي للسرطان. قامت دراسة حديثة أجريت على ذراع واحدة بتقييم سلامة وفعالية FMT المشتق من المستجيب مع مضاد PD-1 في سرطان الجلد المقاوم لـ PD-1- [136]. كان هذا المزيج جيد التحمل وعكس عدم الحساسية لحصار PD -1 في 6 من 15 مريضًا [136]. وبالمثل، لاحظت تجربة سريرية أخرى في المرحلة الأولى استجابات سريرية لدى 3 من 10 مرضى سرطان الجلد المقاوم لـ PD -1 بعد علاج FMT [137]. أظهرت كلتا الدراستين أن FMT يمكن أن يغير ميكروبيوم الأمعاء، مما أعاد برمجة TME للتغلب على مقاومة ICI. لا يزال يتعين إثبات القيمة العلاجية لتعديل الكائنات الحية الدقيقة في العلاج المناعي للسرطان في التجارب السريرية الأكثر تصميمًا والتي تسجل أحجام عينات أكبر (الجدول 3).

الاستنتاج والتوقعات

أظهرت الأدلة المتراكمة أن الكائنات الحية الدقيقة المتعايشة يمكن أن تؤثر على المناعة المضادة للأورام عبر آليات مختلفة. ومع ذلك، لا يزال أمام العلاج المناعي الذي يستهدف ميكروبات الأمعاء طريق طويل ليقطعه. أولاً، العلاقة بين ميكروبيوم الأمعاء والسرطان متعددة الأوجه وعلى الأرجح ثنائية الاتجاه. من المهم توضيح أي جنس أو حتى الأنواع يمكن استخدامها لتعزيز الاستجابة المضادة للورم لدى البشر. ثانيًا، نظرًا لأن معظم الدراسات أجريت على الفئران أو في المختبر، فهناك حاجة إلى مزيد من الدراسات السريرية قبل توسيع نطاق الاستنتاج من الفئران إلى البشر. في الممارسة السريرية، يكون الوضع أكثر تعقيدًا، نظرًا لأن أنواع الأورام المختلفة ومراحلها، والعلاجات السابقة، والعوامل المضيفة المختلفة يمكن أن تعطل تكوين الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء. ثالثًا، كانت الأنماط الظاهرية ووظائف الخلايا المناعية في TME غير متجانسة. علاوة على ذلك، يميل TME إلى إحداث النمط الظاهري التحسسي أو المثبط للمناعة، مما يؤدي إلى المقاومة العلاجية. ومن ثم، فإن زيادة الخلايا المناعية المتسللة للورم أمر ضروري ولكنه ليس كافيًا لإثارة استجابة مناعية فعالة مضادة للورم. ومن المهم بنفس القدر تحفيز استقطابهم نحو النمط الظاهري المطلوب. من المحتمل أن يحدث الـ ICIs، بالاشتراك مع العلاجات الأخرى التي تهدف إلى عكس TME القمعي، فرقًا. أخيرًا، أظهرت بعض البيانات أن الكائنات الحية الدقيقة يمكن أن تلعب دورًا مساعدًا فقط في وجود علاجات السرطان الأخرى [27، 84]، في حين وجدت بعض الدراسات أن تعايش الأمعاء كان قادرًا على التأثير على نمو الورم بشكل مستقل [33، 138]. ولم يتم بعد تحديد ما إذا كانت بعض الأنواع التي اعتبرت "عديمة الفائدة" في الدراسات السابقة يمكن أن تلعب دورًا عند دمجها مع علاجات تقليدية أخرى. وإجمالاً، فإن الأدلة الموجودة ليست سوى "قمة جبل الجليد" لشبكة بعيدة المنال بين مراقبة الميكروبيوم والأورام. على الرغم من البيانات الناشئة التي تؤكد إمكانية معالجة الكائنات الحية الدقيقة في تحسين النتائج السريرية، هناك حاجة إلى فهم أوضح للآليات الكامنة وراء هذا التفاعل قبل أن يتم إدخال الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء في الممارسة السريرية كنظام مساعد، وهو ما يمثل أيضًا تحديًا في العمل الحالي والمستقبلي.

الجدول 3: التجارب السريرية المستمرة التي تبحث في العلاقة بين تدخلات ميكروبيوم الأمعاء والعلاج المناعي

الجدول 3: التجارب السريرية الجارية التي تبحث في العلاقة بين تدخلات ميكروبيوم الأمعاء والعلاج المناعي (يتبع)

مراجع

1. Demaria O، Cornen S، Daeron M، Morel Y، Medzhitov R، Vivier E. تسخير المناعة الفطرية في علاج السرطان. طبيعة. 2019;574(7776):45–56.

2. فيفيير إي، راوليت دي إتش، موريتا إيه، كاليجيوري إم إيه، زيتفوجيل إل، لانير إل إل، وآخرون. المناعة الفطرية أم التكيفية؟ مثال الخلايا القاتلة الطبيعية علوم. 201؛331(6013):44-9.

3. تشين دي إس، ميلمان آي. علم الأورام يلتقي بعلم المناعة: دورة المناعة ضد السرطان. حصانة. 2013;39(1):1–10.

4. Nishida A، Inoue R، Inatomi O، Bamba S، Naito Y، Andoh A. الأمعاء الدقيقة في التسبب في مرض التهاب الأمعاء. كلين J غاسترونتيرول. 2018;11(1):1–10.

5. Cammarota G، Ianiro G، Gasbarrini A. زرع الكائنات الحية الدقيقة البرازية لعلاج عدوى المطثية العسيرة مراجعة منهجية. ي كلين غاسترونتيرول. 2014;48(8):693-702.

6. دينغ إكس، لي كيو، لي بي، تشانغ تي، كوي بي، جي جي، وآخرون. سلامة وفعالية زرع الكائنات الحية الدقيقة البرازية على المدى الطويل في التهاب القولون التقرحي النشط. السلامة الدوائية. 2019; 42(7):869–80.

7. عابد جيه، إمجارد جيم، زامير جي، فاروجا إم، ألموجي جي، جرينوف إيه، وآخرون. يتوسط Fap2 في إثراء سرطان القولون والمستقيم الغدي Fusobacterium nucleatum عن طريق الارتباط بـ Gal-GalNAc المعبر عنه بالورم. الميكروب المضيف للخلية. 2016;20(2): 215-25.

8. آهن جي، سينها آر، باي زي، دومينياني سي، وو جي، شي جي، وآخرون. ميكروبيوم الأمعاء البشرية وخطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم. JNCI-J Natl Cancer I. 201;105(24): 1907–11.

9. ميما ك، نيشيهارا آر، تشيان زد آر، كاو واي، سوكاوا واي، نوفاك جا، وآخرون. Fusobacterium nucleatum في أنسجة سرطان القولون والمستقيم وتشخيص المريض. القناة الهضمية. 2016;65(12):1973–80.

10. كاستيلارين إم، وارن آر إل، فريمان جي دي، دريوليني إل، كريزيوينسكي إم، شتراوس جي، وآخرون. تنتشر عدوى Fusobacterium nucleatum في سرطان القولون والمستقيم البشري. دقة الجينوم. 2012;22(2):299–306.

11. بونزاني إف آر، بهوري إس، كاستيلي سي، بوتينياني إل، ريفولتيني إل، ديل شيريكو إف، وآخرون. يرتبط سرطان الخلايا الكبدية بالميكروبات المعوية والالتهاب في مرض الكبد الدهني غير الكحولي. أمراض الكبد. 2019;69(1):107–20.

12. كاواهارا تي، تاكاهاشي تي، أويشي ك، تاناكا إتش، ماسودا إم، تاكاهاشي إس، وآخرون. يؤدي تناول بكتيريا Bifidobacterium longum MM-2 عن طريق الفم بشكل متتالي إلى تحسين نظام الدفاع ضد عدوى فيروس الأنفلونزا من خلال تعزيز نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية في نموذج الفئران. ميكروبيول إيمونول. 2015;59(1):1–12.

13. DeNardo DG، Ruffell B. البلاعم كمنظمين لمناعة الورم والعلاج المناعي. نات القس إيمونول. 2019;19(6):369–82.

14. نوي آر، بولارد جيه دبليو. البلاعم المرتبطة بالورم: من الآليات إلى العلاج (المجلد 41، الصفحة 49، 2014). حصانة. 2014;41(5):866.

15. تشيان بي، بولارد جيه دبليو. يعزز تنوع البلاعم تطور الورم وانتشاره. خلية. 2010;141(1):39-51.

16. لي كيو، ما إل، شين إس، قوه واي، كاو كيو، كاي إكس، وآخرون. يعزز IL -25 الناجم عن خلل البكتيريا المعوي تطور سرطان الكبد عن طريق التنشيط البديل للبلاعم في البيئة الدقيقة للورم. J إكسب كلين كانك ريس. 2019; 38(303).

17. لي آر، تشو آر، وانغ إتش، لي دبليو، بان إم، ياو إكس، وآخرون. يتوسط إفراز الكاثيبين K المحفز بالميكروبات المعوية في استقطاب البلاعم M2 المعتمد على TLR 4- ويعزز ورم خبيث في سرطان القولون والمستقيم. موت الخلايا يختلف. 2019;26(11):2447–63.

18. دينغ إتش، لي زي، تان واي، قوه زي، ليو واي، وانغ واي، وآخرون. سلالة جديدة من Bacteroides fragilis تعزز البلعمة وتستقطب البلاعم M1. ممثل العلوم في المملكة المتحدة. 2016;6(29401).

19. جروث سي، هو إكس، ويبر آر، فليمنج في، ألتيفوجت بي، أوتيكال جي، وآخرون. كبت المناعة بوساطة الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي (MDSCs) أثناء تطور الورم. بريت جي السرطان. 2019;120(1):16–25.

20. ماير C، سيفكو A، راماتشر M، بازين AV، فالك CS، أوسين دبليو، وآخرون. الالتهاب المزمن يعزز تنشيط الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي مما يمنع المناعة المضادة للأورام في نموذج سرطان الجلد المعدل وراثيا في الفئران P Natl Acad Sci الولايات المتحدة الأمريكية. 201;108(41):17111–6.

21. أوربيرج إت، فان إتش، تام آج، ديجيا سي إم، شيلدز سي إي دي، وو إس، وآخرون. التوقيع المناعي النخاعي للبكتيريا المعوية الهشة التي يسببها ورم القولون الفأري. المناعي المخاطي. 2017;10(2):421–33.

22. Malmberg K، Carlsten M، Bjorklund A، Sohlberg E، Bryceson YT، Ljunggren H. المراقبة المناعية للسرطان البشري عن طريق الخلايا القاتلة الطبيعية. سيمين إمونول. 2017;31(SI):20–9.

23. غيليري سي، هنتنغتون إن دي، سميث إم جي. استهداف الخلايا القاتلة الطبيعية في العلاج المناعي للسرطان. نات إيمونول. 2016;17(9):1025–36.

24. وو واي، دينغ واي، تاناكا واي، شين إل، وي سي، ميناتو إن، وآخرون. خلايا جاما دلتا التائية وإمكاناتها للعلاج المناعي. إنت J بيول العلوم. 2014;10(2):119–48.

25. Zhou Q، Wu F، Pang L، Zhang T، Chen Z. دور خلايا جاما دلتا التائية في أمراض الكبد وعلاقتها بالميكروبات المعوية. العالم ي غاسترونتيرول. 2020;26(20):2559–69.

26. إيدا إن، دزوتسيف إيه، ستيوارت سي إيه، سميث إل، بولادوكس إن، وينجارتن آر إيه، وآخرون. تتحكم البكتيريا المتعايشة في استجابة السرطان للعلاج عن طريق تعديل البيئة الدقيقة للورم. علوم. 201؛342(6161):967–70.

27. دايليير آر، فيتيزو إم، فالدشميت إن، يامازاكي تي، إيسنارد سي، بويرير-كولامي في، وآخرون. المكورات المعوية هيراي و Barnesiella intestinihominis تسهل التأثيرات المناعية العلاجية الناجمة عن السيكلوفوسفاميد. حصانة. 2016;45(4):931–43.

28. غور سي، إبراهيم واي، إيزاكسون بي، يامين آر، عابد جي، غمليئيل إم، وآخرون. ربط بروتين Fap2 الخاص ببكتيريا Fusobacterium nucleatum بالمستقبل المثبط البشري TIGIT يحمي الأورام من هجوم الخلايا المناعية. حصانة. 2015;42(2):344–55.

29. جين واي، دونغ إتش، شيا إل، يانغ واي، تشو واي، شين واي، وآخرون. يرتبط تنوع ميكروبيوم الأمعاء بالاستجابات الإيجابية للعلاج المناعي المضاد للموت المبرمج 1 لدى المرضى الصينيين المصابين بسرطان الرئة غير صغير الخلايا. ي ثوراك أونكول. 2019;14(8):1378–89.

30. داليساندرو جي، أنتونانجيلي إف، ماروكو إف، بورزيا إيه، لاورو سي، سانتوني إيه، وآخرون. تؤثر التغيرات في الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء على نمو الورم الدبقي والخلايا المناعية الفطرية المشاركة في المراقبة المناعية للورم لدى الفئران. يورو J إيمونول. 2020;50(5):705–11.

31. فو سي، جيانغ أ. الخلايا الجذعية ومناعة الخلايا التائية CD8 في البيئة الدقيقة للورم. الجبهة المناعية. 2018;9(3059).

32. فيتيزو إم، بيت جي إم، دايليير آر، ليباج بي، فالدشميت إن، فلامينت سي، وآخرون. يعتمد العلاج المناعي المضاد للسرطان عن طريق حصار CTLA-4 على ميكروبات الأمعاء. علوم. 2015;350(6264):1079–84.

33. سيفان أ، كوراليس إل، هوبيرت إن، ويليامز جيه بي، أكينو-مايكل ك، إيرلي زد إم، وآخرون. تعمل البكتيريا Bifidobacterium على تعزيز المناعة المضادة للأورام وتسهل فعالية مكافحة PD-L1. علوم. 2015;350(6264):1084–9.

34. جانكو جي إم تي، لاميشان بي، كاريامبودي إل، كنوتسون كيه إل. الخلايا الجذعية المتسللة للورم في التسبب في السرطان. ي إيمونول. 2015;194(7):2985–91.

35. تانو تي، موريتا إس، بليشتا دي آر، سكيلي آن، سودا دبليو، سوجيورا واي، وآخرون. يؤدي اتحاد مشترك محدد إلى إنتاج خلايا CD8 T ومناعة مضادة للسرطان. طبيعة. 2019;565(7741):600–5.

36. ماتسون في، فيسلر جيه، باو آر، تشونغسوات تي، تشا واي، أليغري إم، وآخرون. يرتبط الميكروبيوم المتعايش بفعالية مضادة لـ PD -1 في مرضى سرطان الجلد النقيلي. علوم. 2018;359(6371):104–8.

37. جينكينز إس في، روبسون إم إس آي، غريفين آر جيه، كويك سي إم، سيجيل إي آر، كانون إم جي، وآخرون. يعزز ديسبيوسيس الجهاز الهضمي تطور الورم البعيد من خلال قمع تهريب الكريات البيض. الدقة السرطان. 2019;79(23):5999–6009.

38. تاناكا أ، ساكاجوتشي إس. الخلايا التائية التنظيمية في العلاج المناعي للسرطان. الدقة الخلية. 2017;27(1):109–18.

39. Li F، Sun Y، Huang J، Xu W، Liu J، Yuan Z. تعد الخلايا التائية CD4/CD8+ ومجموعات DC الفرعية وFoxp3 وIDO مؤشرات تنبؤية لتشخيص سرطان المعدة. السرطان ميد الولايات المتحدة. 2019;8(17):7330–44.

40. Shang B، Liu Y، Jiang S، Liu Y. القيمة النذير للخلايا التائية التنظيمية FoxP3 (+) المتسللة للورم في السرطانات: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. جمهورية العلوم في المملكة المتحدة. 2015;5(15179).

41. تشابوت إن، ليباج بي، كوتزاك سي، سولارو إي، لو روكس كيه، مونو سي، وآخرون. تتنبأ الكائنات الحية الدقيقة المعوية الأساسية بالاستجابة السريرية والتهاب القولون لدى مرضى سرطان الجلد النقيلي الذين يعالجون باستخدام إيبيليموماب. آن أونكول. 2017;28(6):1368–79.

42. شالابور إس، فونت بورغادا جيه، دي كارو جي، تشونغ زي، سانشيز لوبيز إي، ذر دي، وآخرون. تعيق خلايا البلازما المثبطة للمناعة العلاج الكيميائي المناعي المعتمد على الخلايا التائية. طبيعة. 2015;521(7550):94–235.

43. تدمر تي، زانج واي، تشو إتش، بوداك إي آر، روزنبلات جي دي. يؤدي غياب الخلايا الليمفاوية البائية إلى تقليل عدد ووظيفة الخلايا التنظيمية التائية ويعزز الاستجابة المضادة للورم في نموذج الورم الفأري. مناعة السرطان المناعية. 201;60(5):609–19.

44. كيم إم، كيم سي إتش. تنظيم المناعة الخلطية عن طريق المنتجات الميكروبية المعوية. ميكروبات الأمعاء. 2017;8(4):392–9.

45. هوندا ك، ليتمان د. الكائنات الحية الدقيقة في التوازن المناعي التكيفي والمرض. طبيعة. 2016;535(7610):75–84.

46. ​​كاواموتو إس، تران تي إتش، مارويا إم، سوزوكي كيه، دوي واي، تسوتسو واي، وآخرون. ينظم المستقبل المثبط PD-1 اختيار IgA والتركيب البكتيري في القناة الهضمية. علوم. 2012;336(6080):485–9.

47. سوزوكي ك، ميك بي، دوي واي، موراماتسو إم، تشيبا تي، هونجو تي، وآخرون. توسع شاذ للبكتيريا الخيطية المجزأة في الأمعاء التي تعاني من نقص IgA. P Natl Acad Sci الولايات المتحدة الأمريكية. 2004;101(7):1981–6.

48. ميشيما واي، أوكا أ، ليو بي، هيرتسوغ جيه دبليو، إيون سي إس، فان تي، وآخرون. تحافظ Microbiota على التوازن القولوني عن طريق تنشيط إشارات TLR2/MyD88/PI3K في IL-10- المنتجة للخلايا B التنظيمية. جي كلين انفست. 2019;129(9):3702–16.

49. راماكريشنا سي، كوجاوسكي إم، تشوج إتش، لي إل، مازمانيان إس كيه، كانتين إم. يحفز عديد السكاريد الهش Bacteroides fragilis A IL-10 على إفراز الخلايا B وT التي تمنع التهاب الدماغ الفيروسي. نات كومون. 2019;10(2153).

50. ميارا إم، يوشيوكا واي، كيتوه إيه، شيما تي، وينج كيه، نيوا إيه، وآخرون. التحديد الوظيفي وديناميكيات التمايز للخلايا التائية CD4(+) البشرية التي تعبر عن عامل النسخ FoxP3. حصانة. 200;30(6):899-911.

51. سايتو تي، نيشيكاوا إتش، وادا إتش، ناغانو واي، سوجياما دي، أتاراشي كيه، وآخرون. تتحكم مجموعتان فرعيتان من خلايا FOXP3 (+) CD4 (+) T بشكل واضح في تشخيص سرطانات القولون والمستقيم. نات ميد. 2016;22(6):679.

52. فليمنج سي، موريسي إس، كاي واي، يان جي. خلايا جاما دلتا التائية: منظمات غير متوقعة لتطور السرطان وتطوره. اتجاهات السرطان. 2017; 3(8):561-70.

53. لو بريستي إي، تويا إف، أويني إس، بوكيري إس، توردو إيه، مانجيابان إل آر، وآخرون. تقوم أورام الخلايا الحرشفية بتجنيد خلايا غاما دلتا التائية لإنتاج إما IL17 أو IFN gamma اعتمادًا على مرحلة الورم. السرطان Immunol الدقة. 2017; 5(5):397-407.

54. تشينج إم، تشيان إل، شين جي، بيان جي، شو تي، شو دبليو، وآخرون. تقوم الكائنات الحية الدقيقة بتعديل المراقبة المناعية للورم في الرئة من خلال آلية تعتمد على الخلايا المناعية دلتا غاما T17. الدقة السرطان. 2014;74(15):4030–41.

55. شوابي آر إف، جريتن تي إف. الميكروبيوم المعوي في سرطان الكبد - الآليات والتشخيص والعلاج. ي هيباتول. 2020;72(2SI):230–8.

56. وولف إم جيه، أديلي أ، بيوترويتز ك، عبد الله زي، بويج واي، ستيمر ك، وآخرون. التنشيط الأيضي للخلايا التائية CD8 (+) داخل الكبد وخلايا NKT يسبب التهاب الكبد الدهني غير الكحولي وسرطان الكبد عبر التحدث المتبادل مع خلايا الكبد. الخلايا السرطانية. 2014;26(4):549–64.

57. لي جي، سونج سي واي جي، لي إن، ني واي، بيهلاجاماكي جي، باناجيوتو جي، وآخرون. ميكروبات الأمعاء المعدلة بالبروبيوتيك تمنع نمو سرطان الخلايا الكبدية في الفئران. P Natl Acad Sci الولايات المتحدة الأمريكية. 2016;113(9):E1306–15.

58. فيرما آر، لي سي، جيون إي، يي جي، كيم كي إس، غوش إيه، وآخرون. تحفز السكريات الموجودة على سطح الخلية في Bifidobacterium bifidum على توليد خلايا T التنظيمية Foxp3 (+). الخيال العلمي Immunol. 2018;3(آت697528).

59. كوستيك إيه دي، تشون إي، روبرتسون إل، جليكمان جيه إن، جاليني سي إيه، ميشود إم، وآخرون. Fusobacterium nucleatum يقوي تكوين الأورام المعوية ويعدل البيئة الدقيقة المناعية للورم. الميكروب المضيف للخلية. 2013;14(2):207–15.

60. روتكوفسكي إم آر، ستيفن تي إل، سفورونوس إن، أليجريزا إم جي، تيسون إيه جيه، بيراليس بوشالت إيه، وآخرون. تتحكم الإشارات المعتمدة على TLR 5- المعتمدة على الميكروبات في تطور الأورام الخبيثة البعيدة من خلال الالتهاب المعزز للورم. الخلايا السرطانية. 2015;27(1):27-40.

61. يو إل، شوابي آر إف. ميكروبيوم الأمعاء وسرطان الكبد: الآليات والترجمة السريرية. نات القس المعدة الكبدية. 2017;14(9):527–39.

62. رن زي، لي أ، جيانغ جي، تشو إل، يو زي، لو إتش، وآخرون. تحليل الميكروبيوم المعوي كأداة للمؤشرات الحيوية غير الغازية المستهدفة لسرطان الكبد المبكر القناة الهضمية. 2019;68(6):1014–23.

63. بايك واي إتش، شوابي آر إف، باتالير آر، روسو إم بي، جوبين سي، برينر دي إيه. يتوسط مستقبل Toll-like 4 الإشارات الالتهابية بواسطة عديد السكاريد الدهني البكتيري في الخلايا النجمية الكبدية البشرية. أمراض الكبد. 2003;37(5):1043–55.

64. سيكي إي، دي مينيسيس إس، أوسترريشر سي إتش، كلوي جي، أوساوا واي، برينر دا، وآخرون. TLR4 يعزز إشارات TGF-beta والتليف الكبدي. نات ميد. 2007; 13(11):1324–32.

65. ألفارو سي، تيجيرا أ، أوناتي سي، بيريز جي، سانماميد إم إف، بيلار أندويزا إم، وآخرون. يجذب الإنترلوكين الناتج عن الورم -8 الخلايا الكابتة البشرية المشتقة من النخاع الشوكي ويؤدي إلى قذف العدلات خارج الخلية (NETs). الدقة السريرية للسرطان. 2016;22(15):3924–36.

66. جي جي، إيجرت تي، بودهو إيه، فورجيس إم، تاكاي إيه، دانغ إتش، وآخرون. يساهم تفاعل الخلايا النجمية الكبدية وحيدات الخلية في سوء التشخيص في سرطان الخلايا الكبدية. أمراض الكبد. 2015;62(2):481–95.

67. لو تي إم، كاماتشي إف، واتانابي واي، يوشيموتو إس، كاندا إتش، أراي واي، وآخرون. تعمل الكائنات الحية الدقيقة في القناة الهضمية على تعزيز سرطان الكبد المرتبط بالسمنة من خلال قمع PGE (2) للمناعة المضادة للأورام. اكتشاف السرطان. 2017;7(5):522– 38.

68. يوشيموتو إس، لو تي إم، أتاراشي كيه، كاندا إتش، ساتو إس، أويادوماري إس، وآخرون. المستقلب الميكروبي للأمعاء الناجم عن السمنة يعزز سرطان الكبد من خلال إفراز الشيخوخة. طبيعة. 2013;499(7456):97-101.

69. روتكوفسكي إم آر، كونيجو جارسيا جونيور. لا يهم الحجم: فالكائنات الحية الدقيقة المتعايشة تشكل التهابًا يعزز الورم ومناعة مضادة للورم. علم الأورام. 2015;2(3):239–46.

70. تشو إل، تشانغ إم، وانغ واي، دورفمان آر جي، ليو إتش، يو تي، وآخرون. تنتج Faecalibacterium prausnitzii الزبدات للحفاظ على توازن Th17/Treg ولتخفيف التهاب القولون والمستقيم عن طريق تثبيط هيستون دياسيتيلاز 1. التهاب الأمعاء. 2018;24(9):1926–40.

71. جي جي، شو دي، زينج إم، وانج جي، لوه سي، وانج واي، وآخرون. تعمل زبدات المستقلب الميكروبي على تسهيل استقطاب البلاعم M2 ووظيفتها. ممثل العلوم في المملكة المتحدة. 2016؛(6، 24838).

72. تاكاهاشي د، هوشينا ن، كابوموتو واي، مايدا واي، سوزوكي أ، تانابي إتش، وآخرون. تحد الزبدات المشتقة من الكائنات الحية الدقيقة من استجابة المناعة الذاتية من خلال تعزيز تمايز الخلايا التائية التنظيمية الجريبية. الطب الحيوي. 2020; 58(102913).

73. سينغ إن، جوراف إيه، سيفابراكسام إس، برادي إي، باديا آر، شي إتش، وآخرون. تنشيط Gpr109a، مستقبل النياسين والزبدات الأيضية المتعايشة، يقمع التهاب القولون والتسرطن. حصانة. 2014;40(1): 128-39.

74. سميث بي إم، هوويت إم آر، بانيكوف إن، ميشود إم، غاليني كا، بوهولي-واي إم، وآخرون. المستقلبات الميكروبية، والأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، تنظم توازن الخلايا التائية في القولون. علوم. 201؛341(6145):569–73.

75. فوروساوا واي، أوباتا واي، فوكودا إس، إندو تا، ناكاتو جي، تاكاهاشي دي، وآخرون. الزبدات المشتقة من الميكروبات تستحث تمايز الخلايا التائية التنظيمية القولونية. طبيعة. 2013;504(7480):446–50.

76. أربايا إن، كامبل سي، فان إكس، ديكي إس، فان دير فيكن جيه، ديروس بي، وآخرون. تعمل المستقلبات التي تنتجها البكتيريا المتعايشة على تعزيز توليد الخلايا التائية التنظيمية الطرفية. طبيعة. 2013;504(7480):451–5.

77. كيسبوهل إم، فاتشاراجاني إن، لو إم، حرب إتش، باوتس إس، وولف إس، وآخرون. يحفز المستقلب الميكروبي الزبدات التعبير عن العوامل المرتبطة 1- في خلايا CD4 (+) T. الجبهة المناعية. 2017;8(1036).

78. Wahlstrom A، Sayin SI، Marschall H، Backhed F. الحديث المتبادل المعوي بين الأحماض الصفراوية والميكروبات الحيوية وتأثيرها على استقلاب المضيف. خلية ميتاب. 2016;24(1):41-50.

79. ماكماهان آر إتش، وانغ إكس إكس، تشينج إل إل، كريسكو تي، سميث إم، الكاسمي كيه، وآخرون. تنشيط مستقبلات حمض الصفراء ينظم نشاط الخلايا الوحيدة الكبدية ويحسن مرض الكبد الدهني غير الكحولي. ي بيول كيم. 2013;288(17):11761–70.

80. Calmus Y، Poupon R. تشكيل وظيفة البلاعم والمناعة الفطرية بواسطة الأحماض الصفراوية: الآليات والتأثيرات في أمراض الكبد الركودية. كلين ريس هيباتول غاز. 2014;38(5):550–6.

81. ما سي، هان إم، هاينريش بي، فو كيو، تشانغ كيو، ساندو إم، وآخرون. ينظم استقلاب حمض الصفراء بوساطة ميكروبيوم الأمعاء سرطان الكبد عبر خلايا NKT. علوم. 2018;360(eaan59316391).

82. ناير إس، دودابكار إم في. الخلايا التائية القاتلة الطبيعية في العلاج المناعي للسرطان. الجبهة المناعية. 2017;8(1178).

83. كوهين إن آر، برينان بي جيه، شاي تي، واتس جي إف، بريجل إم، كانغ جيه، وآخرون. تكمن برامج النسخ المشتركة والمتميزة في الطبيعة الهجينة لخلايا iNKT. نات إيمونول. 2013;14(1):90-9.

84. فيود إس، ساتشيري إف، مينوت جي، يامازاكي تي، دايليير آر، هاناني دي، وآخرون. تعدل الكائنات الحية الدقيقة المعوية التأثيرات المناعية المضادة للسرطان للسيكلوفوسفاميد. علوم. 2013;342(6161):971–6.

85. رونغ واي، دونغ زي، هونغ زي، جين واي، تشانغ دبليو، تشانغ بي، وآخرون. يُظهر التفاعل تجاه Bifidobacterium longum وEnterococcus hirae استجابة قوية للخلايا التائية CD8(+) وتشخيص أفضل في سرطان الخلايا الكبدية المرتبط بفيروس التهاب الكبد B. إكسب الخلية الدقة. 2017;358(2):352–9.

86. زيتفوجيل إل، أيوب إم، روتي بي، كرومر جي. ميكروبيوم والمراقبة المناعية المضادة للسرطان. خلية. 2016;165(2):276–87. 87. شيلدبيرج إف إيه، كلاين إس آر، فريمان جي جي، شارب أه. المسارات المثبطة المشتركة في عائلة مستقبلات الروابط B7-CD28. حصانة. 2016;44(5):955–72.