الاتصالات الحميمة داخل البيئة الدقيقة للورم: العوامل اللحمية تعمل كأوركسترا

خلاصة

لقد أدت الدراسات الموسعة للبيئة الدقيقة للورم (TME) في العقد الماضي إلى إصلاح وجهة نظر السرطان باعتباره مرضًا يتمحور حول الخلايا السرطانية. برزت البيئة الدقيقة للورم، والتي تسمى بشكل خاص نظرية "البذور والتربة"، باعتبارها العامل الرئيسي المحدد في تطور السرطان والمقاومة العلاجية. يتكون TME بشكل أساسي من الخلايا السرطانية والخلايا اللحمية مثل الخلايا الليفية والخلايا المناعية والمكونات غير الخلوية الأخرى. داخل TME، تحدد الاتصالات الحميمة بين هذه المكونات مصير الورم إلى حد كبير. تم الكشف عن الأدوار المحورية للسدى، وخاصة الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs)، وهي العنصر الأكثر شيوعًا داخل TME، في تكوين الأورام، وتطور الورم، والاستجابة العلاجية، ومناعة الورم. إن الفهم الأفضل لوظيفة TME يلقي الضوء على علاج الأورام. في هذه المراجعة، نلخص الفهم الناشئ للعوامل اللحمية، وخاصة CAFs، في تطور السرطان، ومقاومة الأدوية، ومناعة الورم مع التركيز على وظائفها في التنظيم اللاجيني. علاوة على ذلك، سيتم مناقشة أهمية التنظيم اللاجيني في إعادة تشكيل TME والمبادئ البيولوجية الأساسية التي يقوم عليها التآزر بين العلاج اللاجيني والعلاج المناعي.

فوائد سيستانش للرجال - تقوية جهاز المناعة

الكلمات المفتاحية: البيئة الدقيقة للورم، الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان، التنظيم اللاجيني، العلاج المناعي

خلفية

يعد السرطان أحد الأمراض الرئيسية التي تهدد الحياة في جميع أنحاء العالم. على الرغم من تحقيق تحسينات كبيرة في نماذج الكشف المبكر والعلاج، إلا أن تكرار الورم والانبثاث والمقاومة العلاجية لا تزال تمثل التحديات الرئيسية في جميع أنواع السرطانات تقريبًا. إن الفهم الأفضل للآلية الأساسية لتطور الورم وتطوره قد يوفر فرصًا لعلاج السرطان. يعتبر عدم الاستقرار الجيني والطفرات في الخلايا السرطانية من الخصائص الأساسية الدافعة أثناء تطور السرطان؛ لذلك، اقتصرت الدراسات الجوهرية إلى حد كبير على المكون الظهاري للأورام. ومع ذلك، فإن الورم ليس جزيرة تنشأ من الخلايا السرطانية، بل هو نظام بيئي خلوي معقد. تم اقتراح نظرية "البذور والتربة" لأول مرة من قبل ستيفن باجيت في عام 1889 لتفسير تفضيلات الخلايا السرطانية عند انتشارها إلى الأعضاء [1، 2]. ولأول مرة، تؤكد هذه النظرية على أهمية البيئة المضيفة لظهور ورم خبيث في الورم بالإضافة إلى الخصائص الجوهرية للخلايا السرطانية. كما أن لها أهمية مرجعية مهمة لفهم تكوين الأورام وتطور الورم ومقاومة الأدوية في السرطان. يتم دعم صيانة وتطور الأورام بشكل كبير من خلال البيئة الدقيقة للورم (TME)، والتي تسمى أيضًا سدى الورم، والتي تشمل بشكل أساسي الخلايا الليفية، والخلايا المناعية، والغشاء القاعدي، والمصفوفة خارج الخلية، والأوعية الدموية [3]. باعتبارها أكثر أنواع الخلايا وفرة في TME، تلعب الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان، والتي تختلف عن سلائفها الرئيسية، الخلايا الليفية الطبيعية، أدوارًا محورية في تطور الورم. إن التفاعل بين الخلايا السرطانية وCAFs، والذي يؤثر على تكوين الأورام وتطور الورم من كل جانب تقريبًا، أصبح مكشوفًا بشكل متزايد في السنوات الأخيرة.

تعمل اللوائح اللاجينية، بما في ذلك مثيلة الحمض النووي، وتعديل الهيستون، وإعادة تشكيل الكروماتين، وتنظيم الحمض النووي الريبي غير المشفر، على تغيير التعبير الجيني دون التأثير على تسلسل الحمض النووي الجرثومي. بالإضافة إلى الطفرات الجينية، يعتبر الخلل اللاجيني سمة مميزة مهمة للسرطان. لقد تم الاعتراف على نطاق واسع بأن التغيرات اللاجينية يمكن أن تؤدي إلى تكوين الأورام وتعزيز تطور السرطان من خلال تنظيم التعبير الشاذ للجينات المرتبطة بالسرطان والمناعة على نطاق واسع. في الخلايا السرطانية، يتم عادةً تعزيز نسخ الجينات المسرطنة الأولية نتيجة لفرط أستيل المروج، في حين يتم قمع الجينات الكابتة للورم عن طريق نقص أسيتيل المروج وفرط ميثيل الحمض النووي. تُظهر العديد من أنواع السرطان فقدانًا عالميًا لمثيلة الحمض النووي عبر الجينوم، مع زيادة مثيلة الحمض النووي بشكل أساسي في جزر CpG، مما يؤدي إلى قمع الجينات التي تتحكم في تطور السرطان [4]. باعتبارها واحدة من أهم الآليات، فإن الخلل اللاجيني يعيد تشكيل البيئة الدقيقة للورم بشكل أساسي عن طريق تغيير الأنماط الظاهرية للخلايا السرطانية، والخلايا اللحمية المرتبطة بالورم، والخلايا المناعية. إن قابلية عكس التعديلات اللاجينية قد مكنت التدخلات الدوائية مع الاستراتيجيات العلاجية المحتملة إما كعلاج وحيد أو بالاشتراك مع علاجات أخرى. على وجه الخصوص، أظهرت العوامل اللاجينية إمكانات كبيرة للتآزر مع العلاج المناعي للسرطان، مثل حصار نقاط التفتيش المناعية (ICB)، نظرًا لقدرتها القوية على تحويل TME إلى نوع أكثر قدرة على المناعة.

في هذه المراجعة، نلخص أحدث فهم للعوامل اللحمية، وخاصة CAFs، في تطور السرطان، والمقاومة العلاجية، ومناعة الورم مع التركيز بشكل خاص على وظائفها في التنظيم اللاجيني. بالإضافة إلى ذلك، سيتم مناقشة أهمية التنظيم اللاجيني في إعادة تشكيل TME والمبادئ البيولوجية الأساسية التي يقوم عليها التآزر بين العلاج اللاجيني والعلاج المناعي.

فوائد cistanche tubulosa-Antitumor

ينظم تفاعل الخلايا السرطانية CAF تطور الورم والاستجابة العلاجية

باعتبارها مكونًا رئيسيًا في سدى الورم، تلعب CAFs دورًا مركزيًا في التواصل المتبادل بين الخلايا في الأورام. في هذا القسم، سنركز بشكل أساسي على سرطان القولون والمستقيم الذي يمثل الأورام الصلبة، حيث ارتبطت التوقيعات النصية لـ CAFs بدلاً من الخلايا السرطانية بقوة بسوء تشخيص المرض والانتكاس عبر التصنيفات المختلفة [5، 6]. في تصنيف النوع الفرعي الجزيئي المتفق عليه (CMS)، والذي وصف استراتيجية التقسيم الطبقي القوية والمدروسة بدقة لـ CRC في مجموعات كبيرة من المرضى، ارتبطت CAFs ارتباطًا وثيقًا بتطوير CRC [7، 8]. النوع الفرعي 4 (CMS4)، وهو النوع الفرعي الوسيط، مع الإفراط في تمثيل التوقيع اللحمي، تنبأ بمراحل الورم الأكثر عدوانية والتشخيص الأسوأ.

المؤثرات المفرزة والإشارات الجينية

يمكن ممارسة الوظيفة الأولية للـ CAFs في CRC بشكل أساسي من خلال عوامل مُفرزة مثل عوامل النمو، أو السيتوكينات، أو الكيميائيات، أو الإكسوسومات، بما في ذلك عائلة عامل النمو المحول (TGF-)، والإنترلوكين (IL) -6، IL{{ 2}}، IL-11، Wnt، عامل نمو خلايا الكبد (HGF)، IL-17A، Netrin-1، عامل تثبيط سرطان الدم (LIF)، بروتين سكري ستانيوكالسين المفرز -1 (STC1)، وعامل نمو الخلايا الليفية 1 (FGF1)، والعامل المشتق من الخلايا اللحمية -1 (SDF -1)، والبروتينات المورفولوجية العظمية (BMPs) [9-15].

في نظام زراعة النباتات بدون اتصال، تم العثور على وسط مكيف من CAFs بدلاً من الخلايا الليفية الطبيعية لتعزيز انتشار خلايا CRC [16] والهجرة والغزو [17، 18]. يعد TGF- واحدًا من أهم السيتوكينات التي تفرز بشكل رئيسي بواسطة CAFs ويتم التعبير عنها بشكل كبير في الهوامش الغازية للورم. ومن المثير للاهتمام أنه تم العثور أيضًا على تنشيط TGF بارز في النوع الفرعي CRC CMS4 [7]. يؤدي تنشيط إشارات TGF- / Smad2 في CAFs المحفزة بواسطة خلايا CRC إلى تعزيز التعبير عن -SMA وتمايز CAFs في النمط الظاهري للورم الليفي العضلي، مما يؤدي إلى التعبير عن البروتينات المرتبطة بالغزو مثل البروتينات المعدنية المصفوفية (MMPs) [19]. من خلال تطوير نماذج مشتقة من المريض لتشريح التفاعل البيئي الدقيق بين CAFs والخلايا السرطانية، وصفنا أيضًا TGF المفرز من CAF- 2، وهو عضو في عائلة TGF-، مما يحفز التعبير عن GLI Family Zinc Finger 2 (GLI2) ، وهو فاعل مهم لإشارة القنفذ، باعتباره المسار السائد لتعزيز CRC والمقاومة الكيميائية [20] (الشكل 1). Endoglin، وهو مستقبل ملحق عبر الغشاء لـ TGF- والذي يتم التعبير عنه في CAFs في CRC وعيناته المنتشرة، متورط في الغزو والورم الخبيث بوساطة CAF عبر تنشيط إشارات TGF [21]. بالإضافة إلى ذلك، كان integrin 6 المعبر عنه بواسطة CRCs قادرًا على زيادة تنشيط CAF من خلال TGF- النشط، وتم العثور على CAFs المنشط لتعزيز غزو خلايا CRC [11].

يعد محول Interleukin -6 / إشارة ومنشط النسخ 3 (IL -6 / STAT3) مسارًا حاسمًا ومعروفًا يتوسط في تطور الورم الخبيث في CRC [22، 23]. تلعب CAFs في البيئة الدقيقة للورم دورًا نشطًا في الحفاظ على تنشيط STAT3 في CRC. هيشلر وآخرون. وجد أن مستوى p-STAT3 الذي تم تنشيطه بواسطة IL-6/IL-11 الذي يفرزه CAF يرتبط ارتباطًا وثيقًا ببقاء مريض CRC [24]. تعمل TGF - - CAFs المحفزة على تنشيط إشارات STAT3 في الخلايا السرطانية، والتوسط في ورم خبيث للورم من خلال إفراز IL -11 [25]. علاوة على ذلك، فإن تنشيط STAT3 في الخلايا الليفية يعزز التعبير عن البيروستين، وهو بروتين مصفوفة خارج الخلية متعدد الوظائف، والذي يسهل في النهاية تطوير CRC عن طريق تنشيط YAP/TAZ بوساطة مسار Integrin-FAK-Src [26]. في الآونة الأخيرة، أظهر عملنا أن IL-6 يمكن أن يعزز الانتقال الظهاري الوسيط (EMT)، والهجرة، وغزو خلايا CRC من خلال تنظيم البروتين السكري -2 الغني بالليوسين 1 (LRG-1). ) ، والذي وجد أنه هدف نسخي مباشر لـ STAT3 [18]. يؤدي حظر محور IL-6/ LRG-1 إلى تخفيف ورم خبيث بشكل ملحوظ في نموذج الماوس xenograft CRC. IL-6- STAT3 المنشط في CAFs ينظم أيضًا أنماط النسخ المرتبطة بتكوين الأوعية الدموية. في نموذج الفأر المصمم وراثيًا، يؤدي التنشيط التأسيسي لـ STAT3 في الخلايا الليفية إلى تعزيز نمو CRC، والذي يتم حظره عن طريق تثبيط الإشارات المسببة للتكوين الوعائي [24]. وأفيد أيضًا أن إفراز IL-6 من CAFs يعزز تكوين الأوعية الدموية عن طريق تعزيز إنتاج العامل الوعائي الرئيسي، عامل نمو بطانة الأوعية الدموية A (VEGFA) من الخلايا البطانية [27]. تم الإبلاغ أيضًا عن أن IL -6 يعزز الخصائص الشبيهة بجذع سرطان القولون والمستقيم عن طريق تحريض نزع المستضد 1 (FRA1) المرتبط بـ fos [28]. وبالتالي، فإن استهداف البيئة الدقيقة من خلال STAT3 والإشارات المرتبطة بها قد يوفر فرصة علاجية واعدة لعلاج اتفاقية حقوق الطفل. سانشيز لوبيز وآخرون. ذكرت أن استهداف مستقبلات عامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 (IGF -1 R) و STAT3 قلل من انتشار CRC وزيادة موت الخلايا المبرمج عن طريق تثبيط تنشيط CAF والالتهابات [29].

الشكل 1: تنظم CAFs تطور الورم والاستجابة العلاجية. أظهر عملنا الأخير أن CAFs تعزز تطور الورم والمقاومة العلاجية من خلال آليات متنوعة. تفرز CAFs IL6 وIL8، والتي تعمل على تنشيط مسار JAK2-STAT3. يتفاعل BRD4 المفسفر المعتمد على JAK 2- مع STAT3 لتعديل إعادة تشكيل الكروماتين (إعادة برمجة المحسن/المحسن الفائق) وتعزيز التعبير الجيني الورمي، مما يؤدي إلى مقاومة BETi وتطور الورم. يحفز IL6 أيضًا تعبير LRG1 من خلال المعاملات المعتمدة على STAT3-، مما يعزز EMT والانتشار. تسبب TGF - 2 المفرز من CAF في التعبير عن GLI2، والذي يتآزر مع HIF1 الناجم عن نقص الأكسجة لتعزيز جذعية CRC والمقاومة الكيميائية

وقد لوحظت إشارات Wnt / beta-catenin، وهي واحدة من أكثر المسارات تنشيطًا في CRC، بشكل تفضيلي في الخلايا السرطانية الموجودة بالقرب من الخلايا الليفية العضلية اللحمية. تعمل عوامل إفراز الخلايا الليفية العضلية، وتحديدًا عامل نمو خلايا الكبد (HGF)، على تنشيط النسخ المعتمد على بيتا كاتينين ومن ثم استعادة النمط الظاهري للخلايا الجذعية السرطانية في الخلايا السرطانية الأكثر تمايزًا سواء في المختبر أو في الجسم الحي [30]. بالإضافة إلى ذلك، شتراوسمان وآخرون.

وجد أن HGF الذي يفرزه CAF ينشط مسارات إشارات MAPK وPI3K-AKT، مما يؤدي إلى مقاومة مثبطات RAF في الخلايا السرطانية المتحولة BRAF [31]. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Wnt2 المشتق من CAF زيادة تكوين الأوعية الدموية للورم [32] من خلال تنظيم بعض البروتينات المسببة للتكوين الوعائي وتعزيز غزو الخلايا والهجرة في CRC [33].

التنظيم اللاجيني

المصاحبة للتنظيم الشامل لنقل الإشارات ونسخة الخلايا السرطانية، يمكن لإعادة توصيل المشهد اللاجيني في الخلايا السرطانية أو CAFs أيضًا تعديل مدى وجودة الاستجابة للعلاج المضاد للورم ونتائج المرض بشكل عام. أغراوال وآخرون. اكتشف أن الخلايا الليفية تعزز تكاثر الخلايا وتؤثر بشكل متفاوت على التعبير عن الإنزيمات المنظمة لمثيلة الحمض النووي، وبالتالي تحسين إزالة الميثيل الناجم عن الديسيتابين في خلايا CRC وزيادة جذعها [34]. يتم التعبير بشكل كبير عن البروتين 4 المحتوي على البرومودومين (BRD4)، وهو قارئ لاجيني لأستلة الهيستون، في أنواع مختلفة من الخلايا السرطانية، ويمكنه حماية هذه الخلايا السرطانية من العلاج المستهدف [35-38] وموت الخلايا المناعية [39-41] . أظهر عملنا الأخير آلية البيئة المكروية للورم التي من خلالها تؤدي إشارة الباراكرين الالتهابي المرتبط بـ CAF IL6/IL8-JAK2 إلى تنشيط BRD4 عن طريق الفسفرة في CRC، مما يؤدي إلى إعادة برمجة الكروماتين من خلال زيادة نشاط المحسن والمعزز الفائق. ومن المثير للاهتمام، أن إعادة تشكيل الكروماتين الناجم عن IL6/IL8 المشتق من CAF قد تم تأسيسها من خلال تقارب الشغل المشترك لـ p-BRD4 وSTAT3 على مجموعة من الجينات المسرطنة المهمة المرتبطة بنمو الورم والورم الخبيث، مثل MYC، CXC motif chemokine ligand (CXCL) )1، وCXCL2. بالإضافة إلى ذلك، تشارك أيضًا الـ RNA غير المشفرة في تطور الورم بوساطة CAF والمقاومة العلاجية. أفادت العديد من الدراسات أن CAFs تمارس أدوارها عن طريق نقل الإكسوسومات مباشرة إلى خلايا CRC، مما يؤدي إلى زيادة كبيرة في مستويات الحمض النووي الريبي (RNA) غير المشفر في خلايا CRC [42-44]. لقد وجد أن جميع lncRNA CCAL المشتقة من CAF (lncRNA المرتبط بسرطان القولون والمستقيم) [44]، وlncRNA H19 [43]، وmiR-92a-3p [42] المنقولة عبر exosomes يمكنها تنشيط Wnt/ - مسار الكاتينين في CRC، ثم يثبط موت الخلايا المبرمج، ويعزز تأصل الخلايا، و/أو يمنح مقاومة للعلاج الكيميائي.

نبات السيستانش - يعمل على زيادة جهاز المناعة

بالإضافة إلى الخلايا السرطانية، يتم تنظيم CAFs أيضًا على نطاق واسع من خلال الآليات اللاجينية في TME. عامل تثبيط سرطان الدم (LIF) هو السيتوكين الذي يتم التعبير عنه بشكل كبير في خلايا CRC والذي يمكن أن يمنع موت الخلايا المبرمج ويعزز المقاومة الكيميائية عن طريق تنشيط إشارات STAT3 [45]. ومن المثير للاهتمام أنه تم الإبلاغ أيضًا عن قيام LIF بتنشيط CAFs الهادئة بواسطة مفتاح جيني. ميكانيكيًا، يمكن لميثيل ترانسفيراز الحمض النووي 3 بيتا (DNMT3B)، وهو ناقل ميثيل الحمض النووي الجديد الذي يتم تنشيطه بطريقة تعتمد على LIF/STAT3-، ميثيل مواقع CpG وإسكات تعبير SHP-1 فوسفاتيز، مما يؤدي إلى تفعيل CAFs [46]. تحرير الأدينوزين إلى الإينوزين (A-to-I) RNA هو تعديل جيني موصوف حديثًا يُعتقد أنه يمثل آلية مسرطنة حاسمة في الأورام الخبيثة البشرية. دراسة أجريت على مجموعة كبيرة مكونة من 627 عينة من سرطان القولون والمستقيم أجراها تاكيدا وآخرون. كشفت أن نازعة أمين الأدينوزين التي تعمل على الحمض النووي الريبي (ADAR)، وهو الإنزيم الرئيسي المشارك في تحرير الحمض النووي الريبوزي (A-to-I RNA)، تم تنظيمها في كل من الخلايا السرطانية والخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان، مما أدى إلى زيادة مستوى إصدار الحمض النووي الريبي (RNA) لمثبط المضاد الإنزيم 1 (AZIN1). ومن المثير للاهتمام أن الوسط المكيف من الخلايا السرطانية أدى إلى تحفيز تعبير ADAR1 وتفعيل تحرير AZIN1 RNA في CAFs، مما أدى إلى زيادة الإمكانات الغازية لـ CAFs داخل TME في القولون [47].

أظهرت هذه الدراسات بوضوح أن البيئة الدقيقة للورم عبارة عن نظام بيئي شامل ينظم فيه الاتصال الحميم بين الخلايا السرطانية وCAFs بشكل أساسي تطور الورم وتطوره. وأكدت هذه الدراسات أيضًا أن الاستراتيجيات العلاجية التي تستهدف الخلايا السرطانية بشكل أساسي قد تكون غير كافية لتحقيق نتيجة علاجية في السرطان، وهو ما تمت ملاحظته مرارًا وتكرارًا في الممارسة السريرية. يدعم سدى الورم بقاء الخلايا السرطانية ومقاومة الأدوية بعد التعرض لهذه العلاجات التي تستهدف الورم، مما يؤدي إلى تطور مميت. ومن المثير للاهتمام، لوتي وآخرون. اكتشف زيادة كبيرة في عدد CAFs لدى مرضى CRC عند إعطاء العلاج الكيميائي. تحافظ هذه CAFs على التجديد الذاتي للخلايا المسببة للسرطان وتؤدي إلى زيادة المقاومة للعلاج الكيميائي [48]. وبالتالي، يجب النظر في استهداف CAFs للقضاء على السرطان. والجدير بالذكر أنه تم تطوير استراتيجيات متعددة في النماذج قبل السريرية والسريرية لاستهداف CAFs والمسارات المرتبطة بها [49، 50]. ومع ذلك، فإن استهداف CAFs وحده من غير المرجح أن يكون فعالاً في القضاء على الورم بأكمله. قد تؤدي الاستراتيجيات المركبة التي تستهدف الخلايا السرطانية وCAFs إلى استئصال الورم. ويعتمد هذا على كلتا الدراستين الآليتين اللتين تقومان بتشريح التفاعل المعقد بين الخلايا في الورم واكتشاف مؤشرات حيوية موثوقة لتقسيم المرضى الذين قد يستفيدون من العلاج إلى طبقات.

تجدر الإشارة إلى أن آلية اللحمية المذكورة أعلاه لتنظيم تطور الورم والاستجابة العلاجية تعدل أيضًا مناعة الورم بشكل عميق داخل TME، والتي سيتم مناقشتها أدناه. على سبيل المثال، بالإضافة إلى تمويلنا لتحفيز إشارات TGF التي يفرزها CAF وHIF -1 الناجم عن بيئة نقص التأكسج بشكل تآزري، يحفز تعبير GLI2 لتنظيم تأصل الورم والمقاومة الكيميائية، فمن المعروف جيدًا أن إشارات TGF تلعب دورًا حيويًا في مناعة الورم في TME عن طريق قمع الوظائف المضادة للورم لمختلف مجموعات الخلايا المناعية، بما في ذلك الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية [51]. ومن المثير للاهتمام أنه تم أيضًا العثور على GLI2 وHIF-1 لتنظيم تسلل الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية ونشاطها في الأورام [52-59]. مرة أخرى، ومن المثير للاهتمام، بالإضافة إلى التنظيم المباشر لتكوين الأوعية الدموية والورم النقيلي [18، 60]، ثبت أن LRG1 يعزز تسرب وتنشيط العدلات وكذلك لتنظيم NETosis [61]، والذي يتورط في كبت مناعة الورم والعدلات خارج الخلية. الفخاخ (الشبكات) ورم خبيث يعتمد [62، 63]. وبالتالي، هناك حاجة إلى فهم أكثر شمولاً للاتصالات داخل البيئة الدقيقة للورم لعلاجات السرطان.

آليات اللحمية تعيد تشكيل TME والاستجابة المناعية للورم

كان العلاج المناعي، وخاصة حصار نقاط التفتيش المناعية (ICB)، هو النموذج الواعد في علاجات السرطان في العقد الماضي. وفقًا لوفرة الخلايا الليمفاوية المتضخمة للورم، تم تصنيف الأورام بشكل تعسفي على أنها "أورام ساخنة" أو "أورام باردة" ذات خلايا ليمفاوية مرتفعة أو منخفضة التضخم، على التوالي [64]. في حين أظهر ICB فعاليته في علاج العديد من أنواع السرطان، مثل سرطان الجلد وسرطان الرئة، إلا أن معظم المرضى لا يمكنهم الاستفادة من العلاج، وخاصة أولئك الذين يعانون من أورام باردة، مثل CRC وسرطان الثدي. في هذه "الأورام الباردة"، بسبب نقص أو ندرة تسلل الخلايا التائية السرطانية، نادرًا ما يؤدي علاج ICB إلى استجابة مناعية قوية، مما يؤدي إلى فشل ICB [65]. استنادًا إلى الآلية الأساسية لعمل ICB، يُقترح أن تكون هناك العديد من الميزات المحتملة المرتبطة باستجابة العلاج المناعي، بما في ذلك مستوى التعبير عن رابطة الموت المبرمج 1 (PD-L1)، والتكوين المناعي داخل TME (درجة المناعة)، والمستضدات الحديثة وعبء طفرة الورم. 66]. يتم تحديد سمات الأورام هذه ليس فقط من خلال الحالة الجينية للخلايا السرطانية (مثل الطفرات الجينية المرتبطة بمستضدات الورم وعبء الطفرة) ولكن أيضًا من خلال الآليات اللحمية التي من خلالها تقوم CAFs بإعادة تشكيل TME من خلال التفاعل مع الخلايا المناعية. وفي الوقت نفسه، تم أيضًا توثيق الآلية اللاجينية في TME التي تتحكم في هذه الأحداث على نطاق واسع، مما يعني أنه يمكن استخدام بعض التعديلات اللاجينية كأهداف محتملة للعلاج المناعي.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

التفاعل بين CAFs والخلايا المناعية لتعديل مناعة الورم

أشارت الدراسات الحديثة إلى أن CAFs في TME مرتبطة باستجابة العلاج المناعي من خلال آليات متنوعة. على سبيل المثال، تعمل CAFs وECM المفرز كحاجز مادي لمنع توصيل الدواء وتسلل الخلايا المناعية، وبالتالي تقييد فعالية العلاج المناعي [67، 68]. علاوة على ذلك، فإن تحفيز جزيئات نقاط التفتيش المناعية مثل PD-L1 وPD-L2 وB7-H3 بواسطة عوامل تفرز CAF، أو الإكسوسومات في الخلايا السرطانية أو CAFs نفسها يحفز بشكل كبير استنفاد الخلايا التائية وتعطيلها، مما يؤدي إلى خلل جوهري. مقاومة العلاج المناعي [69]. بالإضافة إلى ذلك، السيتوكينات مثل IL-1 و IL-6 و TGF- التي يمكن إنتاجها بواسطة الخلايا المناعية المنشطة قد تورطت على نطاق واسع في تنشيط CAF [19، 70، 71]. من خلال التفاعل مع الخلايا المناعية مثل الخلايا الليمفاوية التائية، والخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي، والخلايا الجذعية، وغيرها داخل TME، يمكن لـ CAFs إنشاء ما يسمى بالبيئة الدقيقة المثبطة للمناعة (الشكل 2).

CAFs والخلايا الليمفاوية التائية

تعمل الخلايا الليمفاوية التائية كمعدِّلات أساسية تتوسط الاستجابة المناعية، والتي تشتمل على أنواع فرعية متميزة مثل الخلايا الليمفاوية التائية CD8+ السامة للخلايا (CTLs)، وخلايا Fox3p+ التائية التنظيمية (Tregs)، وخلايا CD4+T المساعدة (T ) الخلايا. يتم تعديل CTLs، وهي الخلايا المناعية الأكثر أهمية للمناعة المضادة للأورام، بشكل كبير بواسطة CAFs لتقليل الالتهاب والنمو والنشاط المضاد للأورام. يمنع TGF- الذي يفرزه CAF التعبير عن الجينات المحللة للخلايا في CTLs، المسؤولة عن السمية الخلوية للورم بوساطة CTL [72]. والمثير للدهشة أن لاكينز وآخرون. وجد أن CAFs المعزولة من سرطان الجلد الفأري وأورام الرئة يمكن أن تشارك بشكل مباشر في عرض المستضد، مما يؤدي إلى موت الخلايا الناجم عن التنشيط بوساطة المستضد (AICD) للخلايا الليمفاوية التائية CD8+ المتفاعلة مع الورم عبر مشاركة PD-L2 وFas يجند لتعزيز التهرب المناعي للسرطان [73]. علاوة على ذلك، تم الإبلاغ عن أن CAFs تحفز بشكل ملحوظ هجرة خلايا Treg وتزيد من تسللها إلى مواقع الورم في اتفاقية حقوق الطفل [74]. العوامل المفرزة المشتقة من CAF مثل TGF- أو CCL5 مسؤولة أيضًا عن تجنيد Tregs وتمايز الخلايا التائية الساذجة إلى Tregs، مما يؤدي في النهاية إلى كبت المناعة [75–77]. أشارت العديد من الدراسات إلى التأثير الكبير لـ CAFs على استقطاب الخلايا التائية. على سبيل المثال، أدى إطلاق اللاكتات من CAFs إلى خفض النسبة المئوية لخلايا T1 المضادة للأورام وزيادة Tregs بشكل متزامن، مما يؤدي إلى كبت المناعة في سرطان البروستاتا [78]. باعتبارها واحدة من السيتوكينات الأكثر إفرازًا بواسطة CAFs، يمكن لـ TGF- قمع مناعة النوع 2 عن طريق قمع استجابات الخلايا T2 في السرطان [79].

CAFs وMDSCs

تم توثيق الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي (MDSCs) جيدًا لدورها المثبط للمناعة في TME. تم الإبلاغ عن C-C Motif chemokine ligand 2 (CCL2) المنطلق من CAFs في أورام الكبد لتعزيز تجنيد MDSCs من خلال تنشيط STAT3 [80]. وبالمثل، تمكن IL-6 وIL-33 من إنتاج CAF من تثقيف MDSCs في TME عبر فرط تنشيط 5- lipoxygenase (5- LO)، وبالتالي تعزيز قدرة MDSCs لتعزيز استئصال السرطان [81]. حيث أن يانغ وآخرون. وجد أن سرطان الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) المرتبط بسرطان الخلايا الكبدية (HCC) يعبر عن مستويات منخفضة من CCL2 بالإضافة إلى السيتوكينات الأخرى، مثل CCL4 وCXCL2 وCXCL6، مقارنة بالأنسجة غير الورمية [82]. على الرغم من أنه يتعارض إلى حد ما مع الوظيفة المثبطة للمناعة لـ CCL2، فقد أظهرت هذه الدراسة أن CCL4، وهو عقار كيميائي مهم لهجرة الخلايا التائية، هو أكثر مسؤولية في ظل هذه الظروف. ومن المثير للاهتمام، أن التثبيط الدوائي لهيستون دياسيتيلاز 8 (HDAC8)، وهو إنزيم هيستون H3 ليسين 27 (H3K27) - وهو إيزوزيم محدد يتم التعبير عنه بشكل مفرط في مجموعة متنوعة من السرطانات البشرية، أدى إلى زيادة أستلة عالمية ومُحسّنة لـ H3K27 لإعادة تنشيط إنتاج CCL4 بواسطة خلايا سرطان الكبد، وبالتالي تثبيط ورم سرطان الكبد بطريقة تعتمد على الخلايا التائية.

الشكل 2: تعدل CAFs البيئة المكروية المثبطة للمناعة. تعمل CAFs على تعزيز كبت المناعة وإلغاء المراقبة المناعية في TME. تفرز CAFs TGF وCCL5 لتمييز الخلايا التائية الساذجة إلى Tregs ولتجنيد Tregs. تساعد CCL2 وIL6 وIL33 التي تفرزها CAFs على تجنيد MDSCs وتعزيز وظيفتها المثبطة للمناعة. تعمل CAFs على تعزيز NETosis واستقطاب M2 لـ TMAs في TME عن طريق إطلاق الأميلويد أو IL8. ومع ذلك، فإن TGF- الذي يفرز بواسطة CAFs يثبط وظيفة الخلية ويقلل من تسلل CTL. يؤدي التعبير عن PD-L2 وFasL إلى تحفيز AICD في CTLs. يمكن لـ CAFs قمع استجابة الخلايا التائية المضادة للأورام بوساطة DC وتعطيل قتل الورم بوساطة الخلايا NK عن طريق إفراز PGE2 وIDO. TME: البيئة الدقيقة للورم؛ ث: الخلية المساعدة؛ Treg: خلية T التنظيمية؛ MDSC: الخلية الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي؛ تام: البلاعم المرتبطة بالورم؛ الخلية القاتلة الطبيعية: الخلية القاتلة الطبيعية؛ AICD: موت الخلايا الناجم عن التنشيط

CAFs والخلايا المناعية الأخرى

كشفت العديد من التقارير أيضًا عن أهمية CAFs في التوسط في التهرب المناعي للورم عن طريق تنظيم الخلايا المناعية الفطرية، مثل الخلايا الجذعية (DC)، والبلاعم المرتبطة بالورم (TAMs)، والعدلات، والخلايا القاتلة الطبيعية (NK)، والخلايا النخاعية. في CRC، أدى Wnt2 الذي يفرزه CAF إلى التهرب من المراقبة المناعية عن طريق قمع استجابة الخلايا التائية المضادة للورم بوساطة DC من خلال شلالات إشارات SOCS3 / p-JAK2 / p-STAT3 [83]. علاوة على ذلك، تم مؤخرًا رسم خريطة شاملة لتوضيح التفاعل بين أنواع مختلفة من الخلايا في TME لـ CRC من خلال الاستفادة من scRNA-seq باستخدام العينات السريرية [84]. تجدر الإشارة إلى أن SPP1+ TAMs عرضت تفاعلًا مباشرًا مع CAFs، والذي قد يكون بسبب ربط MMP2 الناتج من CAFs وSDC2 الذي تم التعبير عنه بشكل تفضيلي في SPP1+TAMs [84]. وتمشيا مع هذا، عمل آخر من قبل تشانغ وآخرون. أكد أيضًا أن CAFs عززت تسلل TAM واستقطاب M2 اللاحق في CRC عبر IL -8 [85]. علاوة على ذلك، يمكن أن تتآزر TAMs مع CAFs لقمع قدرة قتل الخلايا القاتلة الطبيعية، وبالتالي تعزيز تقدم اتفاقية حقوق الطفل. تطلق العدلات الحمض النووي المرتبط بالهيستون والحبيبات السامة للخلايا كمصائد خارج الخلية (NETs). أظهر اكتشاف جديد أن الأميلويد الذي يفرزه CAF يدفع إلى تكوين شبكات مرتبطة بالورم (t-NETs)، وبالتالي يدعم تطور الورم [86]. والأمر الأكثر إثارة للاهتمام هو أنه لوحظ أيضًا أن شبكات t-NET يمكنها تنشيط CAFs بشكل متبادل من خلال تعزيز توسعها وانقباضها وترسب مكونات المصفوفة [86]. تمنع CAFs الخلايا القاتلة الطبيعية من خلال مجموعة متنوعة من الآليات. CAFs، على سبيل المثال، تقلل التعبير عن مستقبلات تنشيط الخلايا NK، بما في ذلك NKp30 وNKp44، وتحول خلايا NK إلى حالة معطلة عن طريق إفراز البروستاجلاندين E2 (PGE2) والإندوليمين 2، 3- ديوكسيجيناز (IDO) [87، 88]. من المثير للدهشة أن خلايا NK يمكنها تعزيز هذه الحلقة القمعية من خلال تعزيز إطلاق PGE2 بواسطة CAFs [87]. تم الإبلاغ أيضًا عن أن CAFs تقلل بشكل غير مباشر من النشاط السام للخلايا المعتمد على NKG2D وإفراز الإنترفيرون (IFN) لخلايا NK عن طريق تقليل بروابط مستقبلات تنشيط NK على خلايا سرطان الجلد [89]. أظهرت الأبحاث السابقة أن مجموعات فرعية مختلفة من الخلايا النخاعية تتوسع في سرطانات CRC. ومع ذلك، فإن هذه الخلايا النخاعية المنتفخة للورم لها أدوار مؤيدة ومضادة للورم في تطور CRC. سلمان وآخرون. اكتشف أن الخلايا النخاعية CD 33+ من المرضى الذين يعانون من مراحل متقدمة عبرت عن المزيد من الجينات المؤيدة لتولد الأوعية الدموية والمرتبطة بنقص الأكسجة ولكن عدد أقل من جينات الاستجابة المناعية والالتهابية مقارنة مع أولئك الذين يعانون من أمراض المرحلة المبكرة [90]. تشير هذه الدراسة إلى أن تجنيد الخلايا المناعية وتنشيطها يمكن أن يتعرض للخطر في ظل TME، الذي يتطور ديناميكيًا جنبًا إلى جنب مع تطور الورم. أبرزت هذه الأعمال أن CAFs والخلايا المناعية شكلت علاقة حميمة داخل TME، مما يشير ضمنًا إلى استراتيجية محتملة واعدة لإعادة تشكيل البيئة المكروية المناعية عن طريق إزعاج الحديث المتبادل بين مجموعتي الخلايا.

الآليات اللاجينية في TME تعدل فعالية العلاج المناعي

التفاعل المعقد بين الخلايا السدى والخلايا المناعية والسرطانية يغير الجينوم الخاص ببعضها البعض، وهو أمر مهم للمناعة المضادة للأورام. إن فكرة تحويل الأورام الباردة غير الملتهبة إلى أورام ساخنة باستخدام التدخل اللاجيني قد تساعد في تحقيق استجابة أفضل للعلاج المناعي [91]. أظهر الاختبار المبكر للإمكانات العلاجية للجمع بين العوامل اللاجينية والعلاجات المناعية ارتفاع التعبير الجيني المرتبط بالمناعة واستجابة دائمة للعلاج المضاد لـ CTLA4 أو العلاج المضاد لـ PD1 [92-94]. قد تؤدي التعديلات اللاجينية للجينات المرتبطة بالمناعة إلى تقوية المراقبة المناعية وزيادة فعالية العلاج المناعي من خلال ثلاث آليات رئيسية (الشكل 3): (1) تنشيط المسارات المناعية أو إعادة برمجة البيئة الدقيقة للورم لمواجهة كبت المناعة. (2) زيادة مستضد الورم عن طريق تعزيز معالجة وعرض مستضدات الورم (3) عكس استنفاد الخلايا المناعية السامة للخلايا المتسللة في الورم.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

تعديل مسارات الإشارات المناعية الرئيسية في TME

كما يتضح من وجود ملف تعريف الجينات المستجيب للإنترفيرون في بعض الأورام، فإن TME "الساخن" الملتهب متوافق مع الاستجابات المناعية الفعالة المضادة للأورام بوساطة IFN. إشارات IFN، بما في ذلك النوع الأول من IFN (IFN وIFN) والنوع II IFN (IFN-)، عبارة عن شبكة جزيئية يتم التحكم فيها جيدًا وتلعب أدوارًا محورية في مناعة الورم. تتحكم الإنترفيرونات من النوع الأول في تطور الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية عن طريق تنشيط مسارات الدفاع الفيروسي داخل الخلايا. يمكن للحمض النووي الفيروسي المزدوج (dsDNA) أو dsRNA تنشيط إنتاج الإنترفيرون من النوع الأول عند التقاطه بواسطة أجهزة الاستشعار الخاصة به. تجدر الإشارة إلى أن مسار استشعار dsDNA الخلوي، وخاصة سينسيز GMP-AMP الدوري ومحفز مسار جينات الإنترفيرون (cGAS-STING)، عادة ما يتم إسكاته جينيًا في السرطانات البشرية من خلال فرط ميثيل الحمض النووي في مناطق المروج لها [95-98]. إن إعادة تنشيط الفيروسات القهقرية الداخلية القديمة (ERVs) والنواقل الرجعية في جينومنا والتي يتم إسكاتها عادةً (ما يسمى بالتقليد الفيروسي) قد ظهرت كاستراتيجية قوية لتعزيز الاستجابة المناعية في السرطان [99، 100] عن طريق تحفيز تنشيط النوع الأول من الإنترفيرون. بعد التعرف عليها بواسطة أجهزة استشعار الرنا المزدوج الجديلة، مثل RIG-I وMDA5. وقد أظهرت الدراسات الحديثة أنه يمكن إعادة تنشيط فيروسات النسخ العكسي عن طريق الأدوية التي تستهدف المعدلات اللاجينية، بما في ذلك DNMTs، أو HDACs، أو HMTs. في العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك CRC، يمكن لمثبطات ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي (DNMTis) أن تحفز تعبير الرنا المزدوج الجديلة المشتق بشكل رئيسي من ERVs ومن ثم تؤدي إلى استشعار عصاري خلوي للرنا المزدوج الجديلة، مما يتسبب في استجابة إنترفيرون من النوع الأول وموت الخلايا المبرمج [93، 101]. ومن المثير للاهتمام، أنه على غرار تثبيط DNMT1، يؤدي استئصال هيستون ديميثيلاز LSD1، المرتفع في أنواع مختلفة من السرطان، إلى تحسين مناعة الورم عن طريق تنشيط مسار الرنا المزدوج الجديلة-IFN في نفس الوقت عن طريق تحفيز تعبير ERV وخفض تنظيم مجمع الإسكات الناجم عن الحمض النووي الريبي (RISC) [102]. قد توفر هذه النتائج فرصة لإعادة تنشيط المسار وتعزيز الاستجابة المناعية من خلال استهداف منظمات جينية محددة.

وعلاوة على ذلك، موريل وآخرون. أظهر أن EZH2 يقمع إنتاج الرنا المزدوج الجديلة والجينات المتورطة في استجابة الإنترفيرون، وعرض المستضد، وجاذبية الخلايا التائية من خلال وظيفتها التحفيزية في سرطان البروستاتا [103]. باعتباره ناقلة ميثيل هيستون، تم العثور على SETDB1 لأول مرة للحفاظ على إسكات العناصر القابلة للنقل (TEs) التي تؤدي إلى إنتاج الرنا المزدوج الجديلة في سرطان الدم النخاعي الحاد (AML) [104]. يقع SETDB1 في منطقة الكروموسوم التي يتم تضخيمها بشكل متكرر في العديد من الأورام الصلبة الأخرى، الكروموسوم 1q21.3، والذي كان متورطًا أيضًا في تشخيص الورم الأسوأ في سرطان الثدي [105]. يرتبط تضخيم SETDB1 (1q21.3) في الأورام بالإقصاء المناعي ومقاومة حصار نقطة التفتيش المناعية [106]. يؤدي فقدان SETDB1 إلى إلغاء ضغط العناصر التنظيمية الكامنة المشتقة من TE، وجينات التحفيز المناعي، ومستضدات الفيروسات القهقرية المشفرة بـ TE في هذه المناطق ويحفز استجابات الخلايا التائية السامة للخلايا الخاصة بـ TE في الجسم الحي. باستخدام سرطان الجلد وسرطان القولون كنماذج، تشانغ وآخرون. كشفت أن KDM5B-an H3K4 demethylase - يجند H3K9 methyltransferase SETDB1 لقمع العناصر الرجعية الداخلية بطريقة مستقلة عن demethylase [107]. على الرغم من أنه لا يزال يتعين تحديد ما إذا كانت هذه اللوائح اللاجينية تحدث بشكل شائع في سرطان القولون، فإن التقليد الفيروسي الناجم عن التدخل اللاجيني يوفر استراتيجية واضحة لتحفيز استجابة IFN قوية ومناعة مضادة للأورام داخل TME. ومن المثير للدهشة أن تنظيم ERV يحدد أيضًا سلامة سلالات الخلايا التائية المساعدة. في الخلايا التائية المساعدة المناعية، يتحكم SETDB1 في ترسب علامة H3K9me3 المقيدة في مجموعة مقيدة وخاصة بنوع الخلية من الفيروسات القهقرية الداخلية المتمركزة بالقرب من الجينات المتورطة في العمليات المناعية [108]. تعمل هذه النواقل الرجعية كمعززات للجينات T1 أو تؤثر على العناصر التنظيمية لجينات T1. من خلال قمع مجموعة من فيروسات ERV لتشكيل شبكة الجينات T1 والتحكم فيها، يضمن ترسيب H3K9me3 بواسطة SETDB1 دقة نسب الخلايا التائية.

الشكل 3: التنظيم اللاجيني للاستجابة المناعية في البيئة الدقيقة للورم. مثيلة الحمض النووي وتعديل هيستون ينظمان الاستجابة المناعية للورم في TME. تلعب الآليات اللاجينية لمثيلة الحمض النووي الناجم عن DNMT، والقمع النسخي بواسطة EZH2، وHDAC أدوارًا حاسمة في تعطيل الإشارة المرتبطة بالمناعة، وتجنيد الخلايا المناعية، ومعالجة المستضد وعرضه، واستنفاد الخلايا المناعية عن طريق قمع التعبير عن جينات ERVs وMHC I. وآلات معالجة المستضدات ومستضدات سرطان الخصية في TME. TME: البيئة الدقيقة للورم؛ الإنترفيرون: الإنترفيرون

يرتبط IFN- بمستقبلات إنترفيرون جاما (IFNGRs) وينشط محول إشارة Janus kinase (JAK) ومنشط مسار إشارات النسخ (STAT)، الذي يعدل الاستجابة المناعية عن طريق تنشيط برنامج النسخ الجيني المحفز بواسطة IFN (ISG). إن وجود توقيع الجين المستجيب للإنترفيرون- - يتنبأ باستجابة أفضل للعلاج المناعي مقارنة بالأورام التي تفتقر إلى توقيع الإنترفيرون [109]. وتشارك تعديلات هيستون اللاجينية ومثيلة الحمض النووي بشكل وثيق في تنظيم مسار إشارات IFN في سرطان القولون والمستقيم. يمكن كبح إنتاج الورم لـ CXCL9 وCXCL10، وهي مركبات كيميائية من النوع T، إما عن طريق مُحسِّن التماثل المتجانس 2 (EZH2، وهو جوهر مجمع PRC2) الذي يتوسط هيستون H3 ليسين 27 ثلاثي الميثيل أو ناقلة ميثيل الحمض النووي 1 ( DNMT1) مثيلة الحمض النووي التي يسببها، مما يؤدي لاحقًا إلى تقليل تجنيد الخلايا المناعية المنتجة للإنترفيرون - - [110]. على العكس من ذلك، ARID1A، وهو عضو أساسي في مجمع SWItch/السكروز غير المخمر (SWI/SNF)، يعزز التعبير عن الورم لـ CXCL9 وCXCL10 [111]. تم الإبلاغ عن أن النقص الوراثي في ​​ARID1A يؤدي إلى انخفاض في إمكانية الوصول إلى الكروماتين في هذه المواقع الكيميائية في خلايا سرطان القولون والمستقيم. يتفاعل ARID1A مع EZH2 من خلال طرف الكربوكسيل الخاص به، مما يمنع EZH2 من تثبيط التعبير الجيني بوساطة إشارات IFN. علاوة على ذلك، اكتشف عملنا السابق أن EZH2 يمكن أن يثبط مسار إشارات الإنترفيرون عن طريق إسكات التعبير عن مستقبل الإنترفيرون 1 (IFNGR1) [112] وتفعيل ISG [113]، مما أدى إلى كون الخلايا السرطانية غير حساسة لعلاج الإنترفيرون أو مقاومة لعلاج تراستوزوماب، على التوالي. تحسينات في مولد المضادات للورم الآليات اللاجينية الشاذة التي تقود خلل تنظيم الجينات المشاركة في معالجة أو عرض مستضدات الورم، الضرورية لتنشيط الخلايا التائية، هي سمة متكررة للخلايا السرطانية الهاربة من المراقبة المناعية. بالإضافة إلى تنشيط إشارات IFN، فإن DNMTis مثل 5- azacytidine وdecitabine وguade cita bine، والتي تحفز نقص الميثيل العالمي، تعزز بشكل كبير التعبير عن جينات MHC من الدرجة الأولى وPD-L1 [114، 115]. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ DNMTi أيضًا زيادة التعبير عن مستضدات سرطان الخصية (CTAs)، وأهداف العلاج المناعي الواعدة مثل MAGE-11 وNY-ESO-1 التي يتم التعبير عنها في الخلايا الجنينية المبكرة ولكن يتم قمعها في الخلايا الجسدية الناضجة. بسبب مثيلة الحمض النووي لجزيرة CpG المروج [116، 117]. في الخلايا السرطانية، غالبًا ما يرتبط نزع أسيتيل بقايا هيستون ليسين بالجينات المفرطة الميثيل والمكبوتة. تعمل مثبطات هيستون دياسيتيلاز (HDACis)، مثل تريكوستاتين A (TSA)، على استعادة التعبير الجيني من خلال استهداف هذه المناطق. لقد ثبت أن HDACis يعزز التعبير عن مكونات آلات معالجة المستضد المختلفة، مثل TAP -1، وTAP -2، وLMP -2، وtapa sin. يؤدي علاج الخلايا السرطانية النقيلية باستخدام TSA إلى زيادة تعبير MHC من الدرجة الأولى على سطح الخلية، والذي يترجم وظيفيًا إلى زيادة التعرض للقتل بواسطة CTLs الخاصة بمستضد محدد [118]. تم الإبلاغ أيضًا عن أن PRC2 يعمل على إسكات مسار معالجة وعرض مستضد MHC-I والتهرب من المراقبة المناعية. يؤدي التثبيط الدوائي لـ EED أو EZH2 وEZH1 إلى عكس إسكات هذه المسارات، مما يؤدي إلى إعادة إنشاء مناعة فعالة مضادة للأورام بواسطة الخلايا التائية.

عكس الإرهاق المناعي

غالبًا ما تظهر الخلايا الليمفاوية المتسللة للورم، وخاصة الخلايا التائية المضغوطة السامة للخلايا (CTLs)، خللًا وظيفيًا وإرهاقًا بسبب الوجود المستمر لتحفيز المستضد وعوامل أخرى في TME، مثل نقص الأكسجة والإجهاد الأيضي [119]. كثيرًا ما تفقد القدرة على إنتاج السيتوكينات مثل عامل نخر الورم- والإنترفيرون- والإنترلوكين (IL)-2 ولكنها تحتفظ بالتعبير عن المستقبلات المثبطة مثل بروتين موت الخلايا المبرمج (PD)-1، جين تنشيط الخلايا الليمفاوية (LAG) -3، أو الغلوبولين المناعي للخلايا التائية والمجال المخاطي المحتوي على (TIM) -3 [120، 121]. تم العثور على مناطق محددة يمكن الوصول إليها بالكروماتين مرتبطة بملف تعريف نسخي متغير في استنفاد الخلايا التائية CD8+، بما في ذلك إثراء الجينات في إشارات الإنترفيرون، وإشارة PD-1، واستجابة السيتوكين IL-10 [122]. ثبت أن حصار نقطة التفتيش المناعية، مثل العلاج بالأجسام المضادة لـ PD-1، يؤدي جزئيًا إلى عكس استنفاد الخلايا التائية CD8+؛ ومع ذلك، فإن إعادة البرمجة اللاجينية واسعة النطاق أثناء استنفاد الخلايا التائية، والتي تختلف بشكل كبير عن تلك الموجودة في الخلايا التائية المستجيبة والذاكرة، تحد من النجاح الدائم للعلاجات المناعية [123]. من خلال توصيف آليات إعادة البرمجة اللاجينية الحرجة لاستنفاد الخلايا التائية، قد تكون حالة الاستنفاد قابلة للعكس [124-127]. غنيم وآخرون. أثبت أن التغييرات اللاجينية التي أدخلها DNA methyltransferase DNMT3A ضرورية لاكتساب النمط الظاهري المنهك [126]. يقوم DNMT3A بميثيل آلاف الجينات الجديدة، والعديد منها مهم لوظيفة الخلايا التائية CD8+ المستجيبة. دراسة للخلايا التائية المضغوطة 8+ المنهكة في البشر ونموذج فأر مصاب بعدوى فيروسية مزمنة أجراها سين وآخرون. كشفت أن المشهد اللاجيني الخاص بالدولة والمنظم في وحدات وظيفية من المعززات مطلوب للاستنفاذ [124]. باستخدام نظام في المختبر يمثل استنفاد الخلايا التائية البشرية، أفادت بياناتنا مؤخرًا أن نقص الأكسجة في TME يؤدي إلى كبت النسخ للمؤثرات المناعية IFN- وعامل نخر الورم (TNF ) والجرانزيم B، مما يؤدي إلى خلل في خلايا المستجيب المناعي ومقاومتها. للعلاج المناعي [128]. علاوة على ذلك، يتم تحديد إعادة تشكيل الكروماتين التي يفرضها تفاعل HIF1 مع HDAC1 والاعتماد اللاحق على جمهورية الصين الشعبية على أنها آلية جينية حاسمة تمنح قمع المستجيب المناعي. بالإضافة إلى ذلك، في ظل التحفيز المستمر باستخدام مستضد الورم، يؤدي نقص الأكسجة إلى تحفيز TIM-3 وITGIT لتحفيز استنفاد الخلايا التائية بطريقة مستقلة عن HIF-1 -. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لضغوطات البيئة الدقيقة المنسقة مع تحفيز مستقبل الخلايا التائية، وإشارات PD-1 أن تعزز الإرهاق النهائي للخلايا التائية من خلال إعادة البرمجة اللاجينية نتيجة لخلل الميتوكوندريا [129].

الآثار المترتبة على المعدلات اللاجينية في التدخل في السرطان

ركزت العديد من الدراسات على تقييم مجموعات من العلاجات المناعية مع علاجات مختلفة، بما في ذلك العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي والعلاج الموجه، لزيادة التهاب CTLs [130]. مع فكرة تحويل "الأورام الباردة" إلى "أورام ساخنة"، يوفر العلاج اللاجيني فرصة فريدة لإعادة تشكيل TME من مثبط للمناعة إلى مثبط للمناعة عن طريق تنظيم الخلايا اللحمية والمناعية عبر آليات متعددة [91]. لقد اكتشفت العديد من الدراسات قبل السريرية أن العوامل اللاجينية يمكنها تنشيط الاستجابة المناعية في أنواع الأورام المختلفة. كما تمت مناقشته في الأقسام السابقة، يمكن لعوامل نقص ميثيل الحمض النووي مثل DNMTi (5-AZA) أو مثبطات EZH2 أو HDACi (TSA) تحسين فعالية ICB عن طريق تقليل كبت المناعة من خلال بدء استجابة النوع الأول من IFN عبر إنتاج الرنا المزدوج الجديلة. 5-زادت AZA من تسلل كل من الخلايا CD8+T والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) وخفضت النسب المئوية للبلاعم وخلايا MDSC في TME. ومن المثير للاهتمام، تشو وآخرون. كشفت مؤخرًا أن تنشيط p53 بواسطة مثبطات MDM2 أدى إلى استجابة النوع الأول من IFN، مما أدى إلى إلغاء التهرب المناعي للورم وتعزيز المناعة المضادة للورم بطريقة تعتمد على LSD1- وDNMT1- [131]. إن أهمية p53 أثناء تطور السرطان لا لبس فيها لأن أكثر من نصف جميع أنواع السرطان المتفرقة تظهر خللًا في p53. علاوة على ذلك، تسبب مثبط MDM2 ALRN-6924 في استجابة تقليد فيروسية وجينات توقيع التهاب الورم لدى مرضى سرطان الجلد، مما وفر الأساس المنطقي للاستراتيجية التآزرية لمثبطات MDM2 والعلاج المناعي. بالإضافة إلى ذلك، في نماذج ورم الثدي في الفئران (MMTV-rtTA/tetO-HER2، MMTV-PyMT) والمرضى الذين يعانون من سرطان الثدي والقولون، أدى العلاج بمثبطات CDK4/6 إلى تقليل تعبير DNMT1، مما أدى إلى نقص ميثيل الجينات المرتبطة بالمناعة، وتعزيز المناعة المضادة للأورام. من خلال تعزيز عرض المستضد وتقليل توسع خلايا Treg [132]. عززت هذه الأحداث في نهاية المطاف إزالة الخلايا السرطانية بواسطة الخلايا التائية السامة للخلايا، والتي يمكن تحسينها بشكل أكبر عن طريق إضافة حصار نقطة التفتيش المناعية (مضاد PD-L1)، وبالتالي فتح طريق جديد لعلاج السرطان عن طريق أنظمة مركبة تشتمل على مثبطات CDK4/6 ومثبطات CDK4/6. العلاجات المناعية.

ومن المثير للاهتمام أن العديد من عوامل التعديل اللاجيني تلعب أدوارًا في جوانب مختلفة من التعديل المناعي. على سبيل المثال، يمكن لـ DNMTi بدء استجابة النوع الأول من IFN وله وظائف في تنظيم عرض مستضد الورم. يمكن لـ HDACis استعادة تعبير مستضد الورم وعكس استنفاد الخلايا التائية. على الرغم من أن هذه الوظائف يمكن لعبها في سياقات مختلفة، إلا أنه من المثير للاهتمام تحديد كيفية الاستفادة منها لتعزيز المناعة المضادة للأورام. في بعض الظروف، قد يمنح الجمع بين العوامل اللاجينية المختلفة بالإضافة إلى ICB أفضل تأثير مضاد للورم. على سبيل المثال، توفر التركيبة الثلاثية من DNMTi/HDACi بالإضافة إلى مثبط نقطة التفتيش المناعية -PD-1 البقاء الإجمالي لفترة أطول في نموذج سرطان المبيض [133]. وبالمثل، تم مؤخرًا تطوير مثبطات هيستون دياسيتيلاز 6 (HDAC6) مع مناعة مضادة للأورام معززة للعلاج المناعي المضاد لـPL-L1 لعلاج سرطان الجلد [134]. أحد المخاوف هو أن العديد من مثبطات الجينات اللاجينية قد ثبت أنها تحد من نمو الخلايا التائية، مما قد يضر بالفعالية طويلة المدى للعلاج المناعي الذي يعتمد على مجموعة الخلايا التائية المستمرة. على سبيل المثال، ثبت أن تثبيط EZH2 يضعف وظيفة الخلايا التائية [135]. مطلوب EZH2 لإنشاء وصيانة خلايا الذاكرة التائية، المسؤولة عن إنتاج الخلايا التائية المستجيبة والنشاط المضاد للأورام. في الختام، هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لتحديد ما إذا كانت فائدة الجمع بين العلاج اللاجيني والعلاج المناعي تعتمد على نوع السرطان أو ظروف أخرى. في الآونة الأخيرة، تم تقييم العديد من الاستراتيجيات التي تجمع بين العلاج اللاجيني والعلاج المناعي في العديد من التجارب السريرية (ملخصة في الجدول 1)، والتي قد تحسن الممارسة السريرية في المستقبل.

ملاحظات ختامية

باختصار، تناقش هذه المراجعة على نطاق واسع الدراسات الحديثة التي تستكشف شبكات التفاعل المعقدة عبر مكونات الخلية الرئيسية داخل TME، والتي تتكون من CAFs والخلايا السرطانية والخلايا المناعية. يحدد الحديث المتبادل بين مجموعات الخلايا المختلفة في نهاية المطاف تطور الورم عبر "مدلكات وسيطة" متنوعة. لقد ظهر الخلل اللاجيني كعلامة مميزة جديدة للسرطان. على الرغم من أن الأبحاث المتعمقة أشارت إلى التأثير الحاسم للتنظيم اللاجيني على الخلايا السرطانية، فقد أشارت الأدلة المتزايدة إلى الخصائص الجذابة الأخرى للمعدلات اللاجينية في إعادة تشكيل TME، خاصة من منظور خلق حالة مثبطة للمناعة لصالح الورم. كما هو مذكور بشكل شامل أعلاه، تساهم المعدلات اللاجينية المختلفة في التهرب المناعي، وبالتالي، فإن استهدافها بجزيئات صغيرة يمكن أن يعزز الاستجابة المناعية. وبالتالي، فإن هذه النتائج تقدم استراتيجية واعدة للجمع بين أدوية الـ epi مع علاجات أخرى، مثل علاج حصار نقاط التفتيش المناعية (ICB)، والذي يتطلب TME متسامحًا مناعيًا كشرط أساسي لنجاح العلاج. علاوة على ذلك، في حين أصبح العلاج بالـ ICB بلا شك أحد أقوى الأدوات لعلاج السرطانات المتعددة باستجابة دائمة وسمية مقبولة، فقد أظهر ما يصل إلى 85٪ تقريبًا من المرضى مقاومة جوهرية أو مكتسبة للـ ICB، مما يحد بشكل كبير من فائدته في العيادة. ولذلك، فإن تحديد العلامات اللاجينية التي يمكنها التنبؤ بالمرضى المستفيدين من علاج ICB يستحق مزيدًا من البحث في المستقبل.

الجدول 1: تجربة سريرية تجمع بين الاستهدافات اللاجينية والعلاجات المناعية

الجدول 1 (تابع)

مراجع

1. باجيت إس. توزيع الزوائد الثانوية في سرطان الثدي. القس ورم خبيث السرطان. 1889؛ 8 (2): 98-101.

2. Fidler IJ, Poste G. إعادة النظر في فرضية "البذور والتربة". لانسيت أونكول. 2008;9(8):808.

3. أندرسون إن إم، سيمون إم سي. البيئة الدقيقة للورم. كور بيول. 2020;30(16):R921–5.

4. ليستر آر، بيليزولا إم، دوين آر إتش، هوكينز آر دي، هون جي، تونتي فيليبيني جيه، وآخرون. تُظهِر ميثيلومات الحمض النووي البشري عند الدقة الأساسية اختلافات جينية واسعة النطاق. طبيعة. 200؛462(7271):315–22.

5. إيسيلا سي، تيراسي إيه، بيلومو إس إي، بيتي سي، جالاتولا جي، موراتوري إيه، وآخرون. المساهمة اللحمية في نسخة سرطان القولون والمستقيم. نات جينيت. 2015;47(4):312-9.

6. كالون أ، لوناردو إي، بيرينجير-ليرغو إيه، إسبينت إي، هيرناندو-مومبلونا إكس، إغليسياس إم، وآخرون. التعبير الجيني اللحمي يدافع عن الأنواع الفرعية السيئة التشخيص في سرطان القولون والمستقيم. نات جينيت. 2015;47(4):320–9.

7. غيني جيه، دينستمان آر، وانغ إكس، دي رينيس إيه، شليكر إيه، سونيسون سي، وآخرون. الأنواع الفرعية الجزيئية المتفق عليها لسرطان القولون والمستقيم. نات ميد. 2015;21(11):1350–6.

8. بيشت إي، دي رينيس أ، جيرالدو إن إيه، بيلاتي سي، بوتارد بي، لاكروا إل، وآخرون. يرتبط التصنيف المناعي واللحمي لسرطان القولون والمستقيم بالأنواع الفرعية الجزيئية وذات الصلة بالعلاج المناعي الدقيق. الدقة السريرية للسرطان. 2016;22(16):4057–66.

9. بينيا سي، سيسبيديس إم في، ليند إم بي، كيفيماريام إس، ميزيوسكي إيه، إدكفيست بي إتش، وآخرون. إن تعبير STC1 بواسطة الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان يدفع إلى ورم خبيث في سرطان القولون والمستقيم. الدقة السرطان. 2013;73(4):1287–97.

10. هنريكسون إم إل، إدين إس، داهلين آم، أولدنبورغ بي إيه، أوبيرج Å، فان جيلبن بي، وآخرون. تقوم خلايا سرطان القولون والمستقيم بتنشيط الخلايا الليفية المجاورة مما يؤدي إلى إشارات FGF1/FGFR3 وزيادة الغزو. أنا جي باثول. 201؛178(3):1387–94.

11. بنغ سي، زو إكس، شيا دبليو، جاو إتش، لي زي، ليو إن، وآخرون. يلعب Integrin v 6 دورًا تنظيميًا ثنائي الاتجاه بين خلايا سرطان القولون والخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان. ممثل بيوسي. 2018;38(6):BSR20180243.

12. دي ويفر أو، نغوين كيو دي، فان هوردي إل، براك إم، بروينيل إي، جيسباخ سي، وآخرون. Tenascin-C وSF/HGF التي تنتجها الخلايا الليفية العضلية في المختبر توفر إشارات متقاربة مؤيدة للغزو لخلايا سرطان القولون البشرية من خلال RhoA وRac. فاسيب ج. 200;18(9):1016–8.

13. كوباياشي إتش، جينيك كا، رايت جا، وانغ تي، أساي إن، ميزوتاني واي، وآخرون. إن توازن إشارات BMP اللحمية بوساطة GREM1 و ISLR يؤدي إلى الإصابة بسرطان القولون والمستقيم. أمراض الجهاز الهضمي. 2021;160(4):1224–39.

14. Deng L، Jiang N، Zeng J، Wang Y، Cui H. الأدوار المتنوعة للخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان في سرطان القولون والمستقيم والآثار العلاجية. الخلية الأمامية ديف بيول. 2021;9: 733270.

15. سونغ بيجاي، راما إن، إمباتش جي، فيوري إس، دوكاروج بي، نيفيس دي، وآخرون. تنتج الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان مادة Netrin-1 للتحكم في مرونة الخلايا السرطانية. الدقة السرطان. 2019;79(14):3651–61.

16. ناكاجاوا إتش، لياناراتشي إس، دافولوري آر في، أوير إتش، مارتن إي دبليو جونيور، دي لا شابيل إيه، وآخرون. دور الخلايا الليفية اللحمية المرتبطة بالسرطان في سرطان القولون النقيلي في الكبد وملامح التعبير الخاصة بها. الجين الورمي. 200;23(44):7366–77.

17. بيرديل-أيسر إم، بوهيم إم إي، لوبيز-دوريجا أ، فيدال أ، سالازار آر، مارتينيز إنييستا إم، وآخرون. تعمل الخلايا الليفية المرتبطة بسرطان الكبد على تعزيز الاستجابة التكيفية في خلايا سرطان القولون والمستقيم التي تمنع الانتشار وموت الخلايا المبرمج: تموت الخلايا غير المقاومة بموت الخلايا غير المبرمج. الأورام. 2011;13(10):931–46.

18. تشونغ بي، تشينغ بي، هوانغ إكس، شياو كيو، نيو زي، تشن واي إف، وآخرون. تعمل الخلايا الليفية المرتبطة بسرطان القولون والمستقيم على تعزيز ورم خبيث عن طريق تنظيم LRG1 من خلال إشارات IL -6 / STAT3 اللحمية. ديس موت الخلية 2021;13(1):16.

19. هوينكلز إل جيه، باوي إم، فيرسباجيت إتش دبليو، وييرسينسكا إي، فان دير زون جيه إم، فان دير بلويج كيه، وآخرون. التفاعل مع خلايا سرطان القولون يؤدي إلى فرط تنشيط إشارات TGF في الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان. الجين الورمي. 2014;33(1):97-107.

20. تانغ يا، تشن واي إف، باو واي، ماهارا إس، يتيم إس، أوغوز جي، وآخرون. تعمل البيئة الدقيقة للورم ناقصة التأكسج على تنشيط GLI2 عبر HIF-1alpha وTGF-beta2 لتعزيز المقاومة الكيميائية في سرطان القولون والمستقيم. Proc Natl Acad Sci الولايات المتحدة الأمريكية. 2018;115(26):e5990–9.

21. باوي إم، شوونديرورد إم جيه إيه، هيلديرمان آر، هاريفان تي جيه، جروينود إيه، فان بيلت جي دبليو، وآخرون. تعبير Endoglin على الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان ينظم الغزو ويحفز ورم خبيث في سرطان القولون والمستقيم. الدقة السريرية للسرطان. 2018;24(24):6331–44.

22. غريفينيكوف إس، كارين إي، تيرزيك جي، موسيدا دي، يو جي واي، فالابهابورابو إس، وآخرون. IL-6 وStat3 مطلوبان لبقاء الخلايا الظهارية المعوية وتطور السرطان المرتبط بالتهاب القولون. الخلايا السرطانية. 2009;15(2):103–13.

23. بوتوكزكي تي إل، ثيم إس، لوفينغ إيه، بوسوتيل آر إيه، ويلسون إن جيه، زيغلر بي كيه، وآخرون. Interleukin-11 هو السيتوكين السائد في عائلة IL-6 أثناء تكوين الأورام المعدية المعوية ويمكن استهدافه علاجيًا. الخلايا السرطانية. 2013;24(2):257–71.

24. هيشلر سي، شيبي كيه، شميد أ، جيبرت سي آي، شميد بي، ويرتز إس، وآخرون. تنشيط STAT3 من خلال IL-6/IL-11 في الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان يعزز تطور ورم القولون والمستقيم ويرتبط بسوء التشخيص. القناة الهضمية. 2020;69(7):1269–82.

25. كالون أ، إسبينيت إي، بالومو بونس إس، تورييلو دي في، إغليسياس إم، سيسبيديس إم في، وآخرون. اعتماد سرطان القولون والمستقيم على برنامج يحركه TGF- -في الخلايا اللحمية لبدء النقيلة. الخلايا السرطانية. 2012;22(5):571–84.

26. ما إتش، وانغ جيه، تشاو إكس، وو تي، هوانغ زي، تشن دي، وآخرون. يعزز Periostin تكوين الأورام القولونية والمستقيم من خلال تنشيط YAP / TAZ بوساطة Integrin-FAK-Src. مندوب الخلية. 2020;30(3):793–806.

27. Nagasaki T، Hara M، Nakanishi H، Takahashi H، Sato M، Takeyama H. ​​Interleukin-6 الذي تطلقه الخلايا الليفية المرتبطة بسرطان القولون أمر بالغ الأهمية لتكوين الأوعية الدموية للورم: يتم قمع الجسم المضاد لمستقبلات إنترلوكين -6 تكوين الأوعية الدموية وتثبيط التفاعل بين الورم وسدى. بر ي السرطان. 2014;110(2):469–78.

28. وانغ تي، سونغ بي، تشونغ تي، وانغ إكس، شيانغ إكس، ليو كيو، وآخرون. يستحث السيتوكين الالتهابي IL-6 نزع النسيج من FRA1 مما يعزز الخصائص الشبيهة بجذع سرطان القولون والمستقيم. الجين الورمي. 2019;38(25):4932–47.

29. سانشيز لوبيز إي، فلاشنر أبرامسون إي، شالابور إس، تشونغ زي، تانيجوتشي كيه، ليفيتسكي إيه، وآخرون. استهداف سرطان القولون والمستقيم عبر بيئته الدقيقة عن طريق تثبيط ركيزة مستقبلات الأنسولين IGF -1 وإشارات STAT3. الجين الورمي. 2016;35(20):2634–44.

30. فيرميولين إل، دي سوزا إي إم إف، فان دير هايدن إم، كاميرون كيه، دي يونج جيه ​​إتش، بوروفسكي تي، وآخرون. يدافع نشاط Wnt عن الخلايا الجذعية لسرطان القولون ويتم تنظيمه بواسطة البيئة الدقيقة. نات سيل بيول. 2010;12(5):468–76.

31. ستروسمان آر، موريكاوا تي، شي كي، بارزيلي روكني إم، تشيان زي آر، دو جي، وآخرون. تثير البيئة الدقيقة للورم مقاومة فطرية لمثبطات RAF من خلال إفراز HGF. طبيعة. 2012;487(7408):500–4.

32. أونترليوثنر دي، نيوهولد بي، شوارز كيه، يانكر إل، نيوديتشكو بي، نيفارتي إتش، وآخرون. يزيد WNT2 المشتق من الخلايا الليفية من السرطان من تكوين الأوعية الدموية للورم في سرطان القولون. تكوين الأوعية الدموية. 2020;23(2):159–77.

33. أيزاوا تي، كاراساوا إتش، فوناياما آر، شيروتا إم، سوزوكي تي، مايدا إس، وآخرون. تفرز الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان Wnt2 لتعزيز تطور السرطان في سرطان القولون والمستقيم. السرطان ميد. 2019;8(14):6370–82.

34. Agrawal K، Das V، Táborská N، Gurský J، Džubák P، Hajdúch M. التنظيم التفاضلي للإنزيمات المنظمة للميثيل بواسطة الخلايا اللحمية الهرمة يدفع استجابة خلايا سرطان القولون والمستقيم لأدوية إزالة الميثيل DNA. الخلايا الجذعية كثافة العمليات. 2018;2018:6013728.

35. وانغ دبليو، تانغ يا، شياو كيو، لي دبليو سي، تشينج بي، نيو زي، وآخرون. يؤدي الحث اللحمي لفسفرة BRD4 إلى إعادة تشكيل الكروماتين ومقاومة مثبط BET في سرطان القولون والمستقيم. نات كومون. 2021;12(1):4441–57.

36. داي إكس، غان دبليو، لي إكس، وانغ إس، تشانغ دبليو، هوانغ إل، وآخرون. تمنح طفرات SPOP المرتبطة بسرطان البروستاتا مقاومة لمثبطات BET من خلال تثبيت BRD4. نات ميد. 2017;23(9):1063–71.

37. تشانغ بي، وانغ دي، تشاو واي، رين إس، غاو كيه، يي زي، وآخرون. يتم التوسط في مقاومة مثبط BET الجوهري في سرطان البروستاتا المتحور بواسطة SPOP عن طريق تثبيت بروتين BET وتفعيل AKT-mTORC1. نات ميد. 2017;23(9):1055–62.

38. جانوسكوفا إتش، إل تيكلي جي، بيليني إي، أوديشي إن دي، رينالدي إيه، أولبريشت إيه، وآخرون. التأثيرات المتعارضة لطفرات SPOP الخاصة بنوع السرطان على تدهور بروتين BET وحساسية مثبطات BET. نات ميد. 2017;23(9):1046–54.

39. تشو إتش، بينجش إف، سفورونوس إن، روتكوفسكي إم آر، بيتلر بي جي، أليغريزا إم جي، وآخرون. تثبيط برومودومين BET يعزز المناعة المضادة للورم عن طريق قمع تعبير PD-L1. مندوب الخلية. 201؛16(11):2829–37.

40. كاغويا واي، ناكاتسوغاوا إم، ياماشيتا واي، أوتشي تي، غو تي، أنكزوروفسكي إم، وآخرون. تثبيط برومودومين BET يعزز ثبات الخلايا التائية ويعمل في نماذج العلاج المناعي بالتبني. جي كلين انفست. 2016;126(9):3479–94.

41. ميلنر جي جيه، توما سي، كوون إس، أوميلوسيك كيه، شاربينج إن إي، داي إيه، وآخرون. يوجه بروتين برومودومين BRD4 ويحافظ على تمايز خلايا CD8 T أثناء العدوى. J إكسب ميد. 2021;218(8):e20202512.

42. هو جي إل، وانغ دبليو، لان إكس إل، تسنغ زي سي، ليانغ يس، يان واي آر، وآخرون. تعمل الإكسوسومات المفرزة من CAFs على تعزيز ورم خبيث ومقاومة العلاج الكيميائي من خلال تعزيز جذع الخلايا والانتقال الظهاري الوسيطي في سرطان القولون والمستقيم. سرطان مول. 2019;18(1):91.

43. رن جيه، دينغ إل، تشانغ دي، شي جي، شو كيو، شين إس، وآخرون. تعمل الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان على تعزيز الجاذبية والمقاومة الكيميائية لسرطان القولون والمستقيم عن طريق نقل exosomal lncRNA H19. العلاج النفسي. 2018;8(14):3932–48.

44. دينغ إكس، روان إتش، تشانغ إكس، شو إكس، تشو واي، بينج إتش، وآخرون. يعزز RNA CCAL الطويل غير المشفر المنقول من الخلايا الليفية بواسطة exosomes المقاومة الكيميائية لخلايا سرطان القولون والمستقيم. إنت J السرطان. 2020;146(6):1700–16.

45. يو إتش، يو إكس، تشاو واي، لي إكس، وو إل، تشانغ سي، وآخرون. ينظم LIF سلبًا مثبط الورم p53 من خلال Stat3 / ID1 / MDM2 في سرطانات القولون والمستقيم. نات كومون. 2014;5:5218.

46. ​​ألبرينجيس جي، بيرتيرو تي، جراسيت إي، بونان إس، مايل إم، بورجيه آي، وآخرون. يؤدي التبديل اللاجيني إلى تحويل الخلايا الليفية إلى خلايا ليفية مرتبطة بالسرطان. نات كومون. 2015;6:10204.

47. تاكيدا إس، شيجياسو كيه، أوكوغاوا واي، يوشيدا كيه، موري واي، يانو إس، وآخرون. يعد تنشيط تحرير AZIN1 RNA آلية جديدة تعزز الإمكانات الغازية للخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان في سرطان القولون والمستقيم. السرطان ليت. 2019;444:127–35.

48. لوتي إف، جرار إيه إم، باي آر كيه، هيتومي إم، لاثيا جيه، مايس إيه، وآخرون. ينشط العلاج الكيميائي الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان للحفاظ على الخلايا المسببة لسرطان القولون والمستقيم بواسطة IL-17A. J إكسب ميد. 2013;210(13):2851–72.

49. Saw PE، Chen J، Song E. استهداف CAFs للتغلب على المقاومة العلاجية المضادة للسرطان. اتجاهات السرطان. 2022;8(7):527–55.

50. Wang W، Cheng B، Yu Q. الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان كمتواطئين في منح المقاومة العلاجية في السرطان. مقاومة أدوية السرطان. 2022;5:889–901.

51. ديرينك آر، تورلي إس جيه، آخورست آر جيه. بيولوجيا TGF في تطور السرطان والعلاج المناعي. نات القس كلين أونكول. 2021;18(1):9–34.

52. فورمانسكي آل، باربارولو أ، سولانكي أ، لاو سي آي، ساهني إتش، سالدانا جي، وآخرون. يقوم منشط النسخ Gli2 بتعديل إشارات مستقبلات الخلايا التائية من خلال تخفيف نشاط AP-1 وNFκB. J خلية العلوم. 2015;128(11):2085–95.

53. تشاكرابارتي جيه، هولوكاي إل، سيو إل، ستيل إن جي، تشانغ جيه، وانغ جيه، وآخرون. تؤدي إشارات القنفذ إلى تحفيز تعبير PD-L1 وتكاثر الخلايا السرطانية في سرطان المعدة. Oncotarget. 2018;9(100):37439.

54. فورلر آر إل، أويتينبوغارت سي إتش. ينظم GLI2 TGF - 1 في الخلايا التائية CD 4+ البشرية: الآثار المترتبة على التسبب في السرطان وفيروس نقص المناعة البشرية. بلوس واحد. 2012;7(7): e40874.

55. Grund-Gröschke S، Stockmaier G، Aberger F. Hedgehog/GLI يشير إلى فرص علاجية جديدة لمناعة الورم والآثار السريرية. إشارة الخلية المشتركة. 2019;17(1):172.

56. جايابراكاش بي، آي إم، ليو إيه، بوداني بي، بارتكوفياك تي، شينغ جي، وآخرون. يؤدي تقليل نقص الأكسجة المستهدف إلى استعادة التهاب الخلايا التائية وحساسية سرطان البروستاتا للعلاج المناعي. جي كلين انفست. 2018;128(11):5137–49.

57. ني جيه، وانغ إكس، ستويانوفيتش أ، تشانغ كيو، وينشر إم، بوهلر إل، وآخرون. يكشف تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) أحادي الخلية للخلايا القاتلة الطبيعية المتسللة للورم أن تثبيط عامل النسخ HIF-1 ألفا يطلق العنان لنشاط الخلايا القاتلة الطبيعية. حصانة. 2020;52(6):1075–87.

58. برسوم آي بي، سمولوود كاليفورنيا، سيمنز دي آر، جراهام سي إتش. آلية الهروب بوساطة نقص الأكسجة من المناعة التكيفية في الخلايا السرطانية. الدقة السرطان. 2014;74(3):665–74.

59. شاربينج إن إي، ريفادينيرا دي بي، مينك إيه في، فيجنالي بي دي إيه، فورد بي آر، ريتنهاوس إن إل، وآخرون. يؤدي إجهاد الميتوكوندريا الناجم عن التحفيز المستمر تحت نقص الأكسجة إلى استنفاد الخلايا التائية بسرعة. نات إيمونول. 2021;22(2):205–15.

60. وانغ إكس، أبراهام إس، ماكنزي جاج، جيفس إن، سواير إم، تريباثي في ​​بي، وآخرون. يعزز LRG1 تكوين الأوعية الدموية عن طريق تعديل إشارات TGF البطانية. طبيعة. 2013;499(7458):306–11.

61. Camilli C، Hoeh AE، De Rossi G، Moss SE، Greenwood J. LRG1: لاعب ناشئ في التسبب في الأمراض. ي العلوم الحيوية. 2022;29(1):6.

62. يانغ إل، ليو كيو، تشانغ إكس، ليو إكس، تشو بي، تشن جي، وآخرون. الحمض النووي للفخاخ خارج الخلية العدلات يعزز ورم خبيث في السرطان عبر CCDC25. طبيعة. 2020;583(7814):133–8.

63. هيدريك سي سي، مالانشي I. العدلات في السرطان: غير متجانسة ومتعددة الأوجه. نات القس إيمونول. 2022;22(3):173–87.

64. ديركس إس، دي كليرك إل كيه، شو إكس، فليتاس تي، ليو كيه إكس، ليو واي، وآخرون. توصيف التنوع في البيئة المكروية المناعية للورم لفئات فرعية متميزة من الأورام السرطانية المعوية المريئية. آن أونكول. 2020;31(8):1011–20.

65. بونافينتورا بي، شيكاريان تي، ألكازر في، فالادو-جيليموند جيه، فالسيسيا ويتمان إس، أميجورينا إس، وآخرون. الأورام الباردة: تحدي علاجي للعلاج المناعي. الجبهة المناعية. 2019;10:168.

66. هافيل جي جي، تشويل د، تشان تا. المشهد المتطور للمؤشرات الحيوية للعلاج المناعي لمثبطات نقاط التفتيش. نات القس السرطان. 2019;19(3):133–50.

67. سوروكين إل. تأثير المصفوفة خارج الخلية على الالتهاب. نات القس إيمونول. 2010;10(10):712–23.

68. جويس جا، فيرون دي تي. استبعاد الخلايا التائية، والامتياز المناعي، والبيئة الدقيقة للورم. علوم. 2015;348(6230):74–80.

69. Barrett RL، Pure E. الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان وتأثيرها على مناعة الورم والعلاج المناعي. إليفي. 2020;9:e57243.

70. Erez N، Truitt M، Olson P، Arron ST، Hanahan D. يتم تنشيط الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان في الأورام الأولية لتنسيق الالتهاب المعزز للورم بطريقة تعتمد على NF-kappaB. الخلايا السرطانية. 2010;17(2):135–47.

71. سانز-مورينو في، جاجيولي سي، يو إم، ألبرينجيس جيه، والبيرج إف، فيروس إيه، وآخرون. تتعاون إشارات ROCK وJAK1 للتحكم في انقباض الأكتوميوسين في الخلايا السرطانية والسدى. الخلايا السرطانية. 2011;20(2):229–45.

72. Thomas DA، Massague J. TGF-beta يستهدف بشكل مباشر وظائف الخلايا التائية السامة للخلايا أثناء تهرب الورم من المراقبة المناعية. الخلايا السرطانية. 2005;8(5):369–80.

73. لاكينز إم إيه، غوراني إي، منير إتش، مارتينز سي بي، شيلدز جي دي. تحفز الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان على حذف مستضد محدد للخلايا التائية CD8+ لحماية الخلايا السرطانية. نات كومون. 2018;9(1):948.

74. جاكوبس جيه، ديسكولميستر في، زوينيبويل كيه، فليسفاسر تي، ديبين سي، فان دن بوسشي جيه، وآخرون. الكشف عن مجموعة فرعية إيجابية من الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان70- تتميز بالنشاط المؤيد للهجرة والتراكم التنظيمي المزدهر للخلايا التائية. علم المناعة الأورام. 2018;7(7):e1440167.

75. تان دبليو، تشانغ دبليو، ستراسنر أ، غريفينيكوف إس، تشينج جي كيو، هوفمان آر إم، وآخرون. تحفز الخلايا التائية التنظيمية المتسللة للورم ورم خبيث في سرطان الثدي من خلال إشارات RANKL-RANK. طبيعة. 201؛470(7335):548–53.

76. كارنوب AE، داش AB، Vo AP، سوليفان A، بروكس MW، بيل GW، وآخرون. الخلايا الجذعية الوسيطة داخل سدى الورم تعزز ورم خبيث في سرطان الثدي. طبيعة. 2007;449(7162):557–63.

77. تشن دبليو، جين دبليو، هارديجن إن، لي كيه جيه، لي إل، مارينوس إن، وآخرون. تحويل CD 4+ CD 25- الخلايا التائية الساذجة إلى CD 4+ CD 25+ خلايا T التنظيمية عن طريق تحريض TGF-beta لعامل النسخ Foxp3. J إكسب ميد. 2003;198(12):1875–86.

78. كوميتو جي، إيسكارو إيه، باتشي إم، موراندي إيه، إيبوليتو إل، باري إم، وآخرون. يعدل اللاكتات استقطاب الخلايا التائية CD4(+) ويحفز بيئة مثبطة للمناعة، مما يحافظ على تطور سرطان البروستاتا عبر محور TLR8/miR21. الجين الورمي. 2019;38(19):3681–95.

79. ليو إم، كو إف، كابيسترانو كي جي، كانغ دي، نيكسون بي جي، شي دبليو، وآخرون. TGF-beta يقمع مناعة النوع الثاني ضد السرطان. طبيعة. 2020;587(7832):115–20.

80. يانغ إكس، لين واي، شي واي، لي بي، ليو دبليو، يين دبليو، وآخرون. يعزز FAP الضغط المناعي بواسطة الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان في البيئة الدقيقة للورم عبر إشارات STAT3-CCL2. يمكن الدقة. 2016;76(14):4124–35.

81. لين واي، كاي كيو، تشن واي، شي تي، ليو دبليو، ماو إل، وآخرون. تشكل CAFs الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي لتعزيز نشوء سرطان القنوات الصفراوية داخل الكبد من خلال 5- إنزيم شحمي شحمي. أمراض الكبد. 2022;75(1):28–42.

82. يانغ دبليو، فينغ واي، تشو جي، تشيونغ أوك، كاو جي، وانغ جي، وآخرون. يعمل مثبط HDAC8 الانتقائي على تعزيز المناعة المضادة للأورام وفعالية حصار نقطة التفتيش المناعية في سرطان خلايا الكبد. ترجمة العلوم ميد. 2021;13(588):eaaz6804.

83. هوانغ تي إكس، تان إكس واي، هوانغ إتش إس، لي واي تي، ليو بي إل، ليو كانساس، وآخرون. استهداف WNT2 المفرز من الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان يستعيد المناعة المضادة للورم بالخلايا الجذعية. القناة الهضمية. 2022;71(2):333–44.

84. تشانغ إل، لي زي، سكرزيبكزينسكا كم، فانغ كيو، تشانغ دبليو، أوبراين إس إيه، وآخرون. تُعلم تحليلات الخلية الواحدة آليات العلاجات التي تستهدف النخاع الشوكي في سرطان القولون. خلية. 2020;181(2):442–59.

85. تشانغ آر، تشي إف، تشاو إف، لي جي، شاو إس، تشانغ إكس، وآخرون. تعمل الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان على تعزيز إثراء البلاعم المرتبط بالورم وقمع وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية في سرطان القولون والمستقيم. ديس موت الخلية 2019;10(4):273.

86. منير ح، جونز جو، جانويتز تي، هوفمان م، أويلر م، مارتينز كب، وآخرون. إن تحريض الفخاخ خارج الخلية التي تعتمد على اللحمية والمعتمدة على الأميلويد بيتا يعدل نمو الورم. نات كومون. 2021;12(1):683.

87. لي تي، يي إس، ليو دبليو، جيا سي، وانغ جي، هوا إكس، وآخرون. الخلايا الليفية المشتقة من سرطان القولون والمستقيم تعدل النمط الظاهري للخلايا القاتلة الطبيعية والسمية الخلوية المضادة للأورام. ميد أونكول. 2013;30(3):663.

88. لي تي، يانغ واي، هوا إكس، وانغ جي، ليو دبليو، جيا سي، وآخرون. تؤدي الخلايا الليفية المرتبطة بسرطان الخلايا الكبدية إلى خلل في خلايا NK عبر PGE2 وIDO. السرطان ليت. 2012;318(2):154–61.

89. بالسامو إم، سكورداميليا إف، بيترا جي، مانزيني سي، كانتوني سي، بويتانو إم، وآخرون. الخلايا الليفية المرتبطة بالميلانوما تعدل النمط الظاهري لخلايا NK والسمية الخلوية المضادة للأورام. Proc Natl Acad Sci US A. 200;106(49):20847–52.

90. تور SM، طه RZ، Sasidharan NV، صالح R، مرشد K، أبو NM، وآخرون. التعبير الجيني التفاضلي للخلايا النخاعية CD33 (+) المتسللة للورم في سرطان القولون والمستقيم المتقدم مقابل المرحلة المبكرة. السرطان Immunol Immunother. 2021;70(3):803–15.

91. Zhang J، Huang D، Saw PE، Song E. تحويل الأورام الباردة إلى ساخنة: من الآليات الجزيئية إلى التطبيقات السريرية. اتجاهات إيمونول. 2022;43(7):523–45.

92. تساي إتش سي، لي إتش، فان نيستي إل، كاي واي، روبرت سي، راسول إف في، وآخرون. تمارس الجرعات المنخفضة العابرة من عوامل إزالة ميثيل الحمض النووي تأثيرات دائمة مضادة للأورام على الخلايا السرطانية الدموية والظهارية. الخلايا السرطانية. 2012;21(3):430–46.

93. تشيابينيللي كي بي، ستريسل بي إل، ديريشارد أ، لي إتش، هينكي سي، أكمان بي، وآخرون. يؤدي تثبيط مثيلة الحمض النووي إلى استجابة الإنترفيرون في السرطان عبر الرنا المزدوج الجديلة بما في ذلك الفيروسات القهقرية الذاتية. خلية. 2015;162(5):974–86.

94. رانجل جيه، وانج دبليو، كوتش أ، إيسواران إتش، محمد إتش بي، فينديتي إف، وآخرون. تعديلات الاستجابة المناعية لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة مع الآزاسيتيدين. Oncotarget. 2013;4(11):2067–79.

95. كونو إتش، ياموتشي إس، بيرجلوند إيه، بوتني آر إم، مولي جيه جيه، باربر جي إن. قمع إشارات STING من خلال إسكات الجينات والطفرة الخاطئة يعيق إنتاج السيتوكينات بوساطة تلف الحمض النووي. الجين الورمي. 2018;37(15):2037–51.

96. كيتاجيما إس، إيفانوفا إي، جوو إس، يوشيدا آر، كامبيسي إم، سوندارارامان إس كيه، وآخرون. قمع STING المرتبط بفقد LKB1 في سرطان الرئة الناجم عن KRAS اكتشاف السرطان. 2019;9(1):34–45.

97. شيا تي، كونو إتش، باربر جي إن. يرتبط الفقدان المتكرر لإشارة STING في سرطان الجلد بالقابلية للتحلل الفيروسي. يمكن الدقة. 2016;76(22):6747–59.

98. شيا تي، كونو إتش، آهن جي، باربر جي إن. يؤدي إلغاء تنظيم إشارات STING في سرطان القولون والمستقيم إلى تقييد استجابات تلف الحمض النووي ويرتبط بتكوين الأورام. مندوب الخلية. 201؛14(2):282-97.

99. جانين م، إستلر م. الصحوة اللاجينية للتقليد الفيروسي في السرطان. اكتشاف السرطان. 2020;10(9):1258–60.

100. تشن آر، إسحاق كاليفورنيا، دي كارفاليو دي دي. العناصر القديمة الداخلية واستجابة التقليد الفيروسي في علاج السرطان والتوازن الخلوي. اكتشاف السرطان. 2021;11(11):2707–25.

101. رولوا د، لو واي إتش، سينغانيا آر، وانغ واي، دانيش إيه، شين سي، وآخرون. تستهدف عوامل إزالة ميثيل الحمض النووي خلايا سرطان القولون والمستقيم عن طريق تحفيز التقليد الفيروسي عن طريق النسخ الداخلية. خلية. 2015;162(5):961–73.

102. شنغ دبليو، لافلور إم دبليو، نغوين تي إتش، تشن إس، تشاكرافارثي إيه، كونواي جي آر، وآخرون. يحفز الاجتثاث LSD1 المناعة المضادة للورم ويمكّن من حصار نقاط التفتيش. خلية. 2018;174(3):549–63.

103. موريل كيه إل، شيهان إيه في، بوركهارت دي إل، باكا إس سي، بوفايد إن، ليو واي، وآخرون. يعمل تثبيط EZH2 على تنشيط محور الإجهاد dsRNA-STING-interferon الذي يعزز الاستجابة لحصار نقطة تفتيش PD-1 في سرطان البروستاتا. نات السرطان. 2021;2(4):444–56.

104. كويلار تي إل، هيرزنر آم، تشانغ إكس، جويال واي، واتانابي سي، فريدمان بي إيه، وآخرون. إسكات النواقل الرجعية بواسطة SETDB1 يمنع استجابة الإنترفيرون في سرطان الدم النخاعي الحاد. J خلية بيول. 2017;216(11):3535–49.

105. جوه جي واي، فنغ إم، وانغ دبليو، أوغوز جي، يتيم إس، لي بي إل، وآخرون. يعد تضخيم الكروموسوم 1q21.3 علامة حيوية يمكن تتبعها وهدفًا قابلاً للتنفيذ لتكرار الإصابة بسرطان الثدي. نات ميد. 2017;23(11):1319–30.

106. جريفن جي كيه، وو جيه، إيراشيتا فيلف إيه، باتي جي سي، هسو جيه، ديفيس تي، وآخرون. الإسكات اللاجيني بواسطة SETDB1 يمنع المناعة الذاتية للورم. طبيعة. 2021;595(7866):309–14.

107. تشانغ إس إم، كاي دبليو إل، ليو إكس، ثاكرال دي، لوه جيه، تشان إل إتش، وآخرون. يعزز KDM5B التهرب المناعي عن طريق تجنيد SETDB1 لإسكات العناصر الرجعية. طبيعة. 2021;598(7882):682–7.

108. أدوي في، بينيت بي، مالبيك أ، فوركيت جي، رومانيولي بي، فان ميرفيك جيه بي إم، وآخرون. يتحكم هيستون ميثيل ترانسفيراز SETDB1 في سلامة سلالات الخلايا التائية المساعدة عن طريق قمع الفيروسات القهقرية الداخلية. حصانة. 2019;50(3):629–44.

109. آيرز إم، لونسفورد جيه، نيبوزين إم، ميرفي إي، لوبودا إيه، كوفمان دي آر، وآخرون. يتنبأ ملف mRNA المرتبط بـ IFN-gamma بالاستجابة السريرية لحصار PD -1. جي كلين انفست. 2017;127(8):2930–40.

110. بنغ د، كريكزيك آي، ناغارشيث إن، تشاو إل، وي إس، وانغ دبليو، وآخرون. يؤدي الإسكات اللاجيني للمركبات الكيميائية من النوع TH1- إلى تشكيل مناعة الورم والعلاج المناعي. طبيعة. 2015;527(7577):249–53.

111. لي جيه، وانغ دبليو، تشانغ واي، سيسليك إم، غوو جي، تان إم، وآخرون. طفرات المحرك اللاجيني في ARID1A تشكل النمط الظاهري للسرطان والعلاج المناعي جي كلين إنفستيغ. 2020;130(5):2712–26.

112. Wee ZN, Li Z, Lee PL, Lee ST, Lim YP, Yu Q. EZH2-يعد التعطيل الوسيط لإشارات IFN-gamma-JAK-STAT1 هدفًا علاجيًا فعالًا في سرطان البروستاتا الناتج عن MYC. مندوب الخلية. 201؛8(1):204–16.

113. أونج إل تي، لي دبليو سي، ما إس، أوغوز جي، نيو زي، باو واي، وآخرون. تعد إشارات STING المعتمدة على IFI16- منظمًا مهمًا للاستجابة المناعية المضادة لـ HER2 في سرطان الثدي2+ HER. Proc Natl Acad Sci الولايات المتحدة الأمريكية. 2022;119(31): e2201376119.

114. سيرانو أ، تانزاريلا إس، ليونيلو آي، مينديز آر، ترافيرساري سي، رويز كابيلو إف، وآخرون. التعبير عن مستضدات HLA من الدرجة الأولى واستعادة استجابة CTL الخاصة بمستضد معين في خلايا سرطان الجلد بعد علاج 5-aza-2'-deoxycytidine. إنت J السرطان. 2001;94(2):243–51. صفحة 16 من 17 تشينج وآخرون. مجلة العلوم الطبية الحيوية (2023) 30:1

115. Siebenkäs C، Chiappinelli KB، Guzzetta AA، Sharma A، Jeschke J، Vatapalli R، وآخرون. يؤدي تثبيط مثيلة الحمض النووي إلى تنشيط مستضدات سرطان الخصية والتعبير عن آلية معالجة وعرض المستضد في خلايا سرطان القولون والمبيض. بلوس واحد. 2017;12:e0179501.

116. كاربف آر، باي إس، جيمس إس آر، موهلر جي إل، ويلسون إي إم. زيادة التعبير عن منظم مستقبلات الأندروجين MAGE -11 في سرطان البروستاتا عن طريق نقص ميثيل الحمض النووي و AMP الدوري. مول السرطان الدقة. 2009;7(4):523–35.

117. De Smet C، Loriot A، Boon T. آلية تعتمد على المروج تؤدي إلى نقص الميثيل الانتقائي داخل المنطقة 5 من الجين MAGE-A1 في الخلايا السرطانية. مول خلية بيول. 2004;24(11):4781–90.

118. سيتيادي إيه إف، أوميلوسيك كيه، ديفيد إم دي، سيب آر بي، هارتيكينين جيه، جوبول آر، وآخرون. يعزز التعزيز اللاجيني لمعالجة المستضد وعرضه التعرف المناعي على الأورام. يمكن الدقة. 2008;68(23):9601–7.

119. ليم آر، راثميل دبليو كيه، راثميل جي سي. تعد البيئة الدقيقة للورم حاجزًا أيضيًا أمام الخلايا التائية الفعالة والعلاج المناعي. إليفي. 2020;9:e55185.

120. Wherry EJ، Kurachi M. رؤى جزيئية وخلوية لاستنفاد الخلايا التائية. نات القس إيمونول. 2015;15(8):486–99.

121. Speiser DE، Utzschneider DT، Oberle SG، Münz C، Romero P، Zehn D. T تمايز الخلايا في العدوى المزمنة والسرطان: التكيف الوظيفي أم الإرهاق؟ نات القس إيمونول. 2014;14(11):768–74.

122. ميلر بي سي، سين دي آر، آل آر، بي كيه، فيركود واي في، لافلور إم دبليو، وآخرون. مجموعات فرعية من خلايا CD8 (+) T المنهكة تتوسط بشكل تفاضلي في التحكم في الورم وتستجيب لحصار نقطة التفتيش. نات إيمونول. 2019;20(3):326–36.

123. باوكين كيه، سامونز إم إيه، أودوريزي بي إم، مان إس، غوديك جيه، خان أو، وآخرون. يحد الاستقرار اللاجيني للخلايا التائية المنهكة من متانة إعادة التنشيط عن طريق حصار PD -1. علوم. 2016;354(6316):1160–5.

124. سين دي آر، كامينسكي جيه، بارنيتز آر إيه، كوراشي إم، جيردمان يو، ييتس كي بي، وآخرون. المشهد اللاجيني لاستنفاد الخلايا التائية. علوم. 2016;354(6316):1165–9.

125. ساد-فيلدمان إم، يتسحاق كيه، بيورجارد إس إل، راي جي بي، دي بوير سي جي، جينكينز آر دبليو، وآخرون. تحديد حالات الخلايا التائية المرتبطة بالاستجابة للعلاج المناعي لنقطة التفتيش في سرطان الجلد. خلية. 2018;175(4):998–1013.

126. غنيم سعادة، فان واي، موستكي أ، عبد الصمد HA، داش بي، دوجرا بي، وآخرون. تمنع برامج دي نوفو اللاجينية PD-1 تجديد الخلايا التائية بوساطة الحصار. خلية. 2017;170(1):142–57.