العشبية CISTANCHE لمرض الكلى IGA-الجلوبيولين المناعي يتميز اعتلال الكلية بالاستجابات المناعية الخلطية المضادة للتعايش

مناقشة

السمة المميزة لتشخيص IgAN هي ترسب المجمعات المناعية المحتوية على IgA التي تعاني من نقص الجالاكتوز في الميزانجيوم الكبيبي. ومع ذلك، فإن أصل العامل الممرض Gd-IgA1 ومسببه غير معروف. أظهرت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم أن متغير TNFSF13 (APRIL) يرتبط بحساسية IgAN (9) ويساهم في أمراض IgAN في نموذج تجريبي، وتم توثيق مستويات APRIL المرتفعة في المرضى الذين يعانون من IgAN. يشير عملنا إلى أنه عند تحديد مستويات عالية من BAFF/APRIL، يتم إنتاج IgA الخاص بالمرض في الموقع داخلكليةبواسطة الخلايا المفرزة للأجسام المضادة من الغشاء المخاطي والتي قد تساهم في تطور IgAN.

الشكل 2. الاستجابة المضادة للنيسرية في بلازما المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA). أظهر المرضى الذين يعانون من IgAN استجابات مبالغ فيها لمضادات النيسرية المتحيزة لـ IgA لكل من أنواع النيسرية المسببة للأمراض وغير المسببة للأمراض. تم تقييم الأجسام المضادة الخاصة بـ Neis seria عبر لوحة مكونة من 4 سلالات N. meningitidis (Nme) (90/18311 وH4476 و208 و860800) و4 سلالات متعايشة (N.lactamica وN. flavescens وN. سيكا، و N. سينيريا). المتوسط ​​وSD الموضحان، اختبار Mann-Whitney U، 2-قيمة P الذيلية).

نظرًا للارتباط السريري والتجريبي بين التعرض الميكروبي المخاطي وIgAN، افترضنا في البداية أنه سيكون هناك اختلافات في الكائنات الحية الدقيقة المخاطية المتعايشة في المرضى الذين يعانون من IgAN. لاحظنا معدلات أعلى بكثير من استعمار اللوزتين مع النيسرية في مجموعة كبيرة من المرضى الذين يعانون من IgAN مقارنة مع الضوابط المتطابقة المنزلية غير ذات الصلة. علاوة على ذلك، أظهر المرضى الذين يعانون من IgAN زيادة في مستويات IgA في المصل والتي تستهدف بشكل خاص كل من أنواع النيسرية المسببة للأمراض والمتعايشة.

تركيبة عشبية جديدة لـمرض الكلى المنتج لـ IGA

لقد توقعنا أن زيادةاستجابة ايغاإلى النيسرية قد تساهم فيايغان المرضية. في حين أنه من غير المرجح أن تكون أنواع النيسرية هي المحفز الميكروبي الوحيد الذي يساهم في التسبب في مرض IgAN، فإن هذا الاكتشاف كان بمثابة فرصة قيمة لاستكشاف كيف يمكن للاستجابة المناعية الخلطية لممرض الغشاء المخاطي أن تساهم في التسبب في المرض المناعي لـ IgAN. لقد لجأنا إلى نموذج IgAN التجريبي الخاص بنا حيث أظهرنا سابقًا أن الإفراط في التعبير عن BAFF يعززمرض الكلى من نوع IgANالذي يعتمد على وجود الكائنات الحية الدقيقة المتعايشة (8).

نظرًا لمتطلبات مستقبل CEACAM البشري لاستعمار فئراننا B-Tg مع النيسرية، فقد أتاح نموذجنا فرصة لتقييم تأثير الاستعمار بواسطة كائن حي محدد على الاستجابات المناعية المخاطية وهجرة الخلايا المفرزة للأجسام المضادة. أكدت النتائج التي توصلنا إليها في هذا النموذج ملاحظاتنا على البشر بأن استجابة المضيف للبكتيريا المسببة للأمراض البلعومية، مثل النيسرية، ترتبط بتراكم شاذ للبكتيريا.الخلايا المنتجة للIgA في الكلىوأن محور BAFF/APRIL هو عامل مساعد رئيسي في هذه الاستجابة.

لم نلاحظ اختلافات كبيرة في التشريح المرضي الكلوي بعد الإصابة بـ Nme، ويرجع ذلك على الأرجح إلى القيود المفروضة على نموذجنا. من المحتمل أن يتطلب توليد اختلافات ملحوظة في أمراض الكلى مزيدًا من الوقت. ومع ذلك، فإن الإطار الزمني الذي يمكننا من خلاله الحفاظ على استعمار Nme بأمان دون المساس بصحة الفئران كان قصيرًا نسبيًا، مما حد من قدرتنا على التقييم على المدى الطويل.إصابة الكلى

هناك أدلة ناشئة على أن الخلايا المنتجة للـ IgA تتفاعل ضد المستضدات الموجودة على الأسطح المخاطية ويمكن العثور عليها خارج الأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالغشاء المخاطي. على سبيل المثال، يمكن اكتشاف خلايا البلازما المنتجة للـ IgA في الدم ونخاع العظام (13). لقد اكتشفنا مؤخرًا أن خلايا البلازما المنتجة للـ IgA و/أو الأرومات البلازمية تخرج من الأمعاء وتهاجر إلى الجهاز العصبي المركزي استجابةً لتحريض التهاب الدماغ التجريبي (2). يشير عملنا الحالي إلى أن الخلايا المنتجة للـ IgA الناجمة عن التعرض لـ Nme في الشعب الهوائية تهاجر إلى الكلى. تشير ورقة بحثية حديثة إلى وجود خلايا B موجبة CD19- تتحد مع IgA في خزعات IgAN البشرية (14). مطلوب مزيد من العمل لتحديد النمط الظاهري لمضاد Nmeالخلايا المنتجة للIgA المترجمة في الكلىوالآليات المسؤولة عن تسهيل خروج الخلايا إلى المواقع النائية.

تعد المساهمة النسبية للأنسجة اللمفاوية اللوزية مقابل الأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالأمعاء في تطور IgAN موضوع نقاش مستمر في مجتمع أمراض الكلى ولها آثار علىالرعاية السريرية (15, 16). 

الشكل 3. تأثير الإفراط في التعبير BAFF على تعقيم المناعة ضد N. meningitidis 90/18311. (أ) معدل استعمار Nme حسب التركيب الوراثي أثناء العدوى الساذجة. (ب) العبء البكتيري بعد 24 ساعة من الإصابة الثانوية في الضوابط. تم استخدام الفئران الساذجة hC-Tg كمقارنة للعبء البكتيري. (C) بعد 24 ساعة من الإصابة بالأنف، لم تظهر الفئران B × hC-Tg استجابة مبالغ فيها لمضاد النيسرية IgA في البلعوم الأنفي. لم يتم اكتشاف أي مضاد للنيسرية IgG في الفئران (غير موضح). (D) بعد الإصابة بالأنف، أظهرت الفئران hC-Tg استجابة جهازية معززة لمضادات Nme IgG لكن الفئران B × hC-Tg لم تظهر (1-way ANOVA F 5.0, P < {{17) }}.01، تم تعديل P <0.05 للمقارنات المشار إليها). ( E ) أظهرت الفئران B × hC-Tg استجابة جهازية معززة لـ Nme IgA مع 10- إنتاج أضعاف إنتاج Nme IgA (1- way ANOVA F 2.6, P=0.07) . ( F ) كشفت نسبة IgA / IgG المضادة لـ Nme عن استجابة نظامية متحيزة لـ IgA في الفئران B × hC-Tg (1- way ANOVA F 2.3، P=0.09، قيمة P غير المعدلة كـ مبين). جميع الاختبارات هي 1-طريقة ANOVA مع اختبار توكي؛ يتم عرض قيمة P المعدلة والمتوسط ​​وSD.

يتم إجراء عملية استئصال اللوزتين بشكل روتيني لعلاج IgAN في اليابان، بدعم منالتجارب السريريةإظهار الفعالية (4، 17). يتم تعزيز إنتاج APRIL ضمن عينات استئصال اللوزتين لدى المرضى الذين يعانون من IgAN مقارنة بالعينات غير IgAN (18).

نظرًا للدور المهم للأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالأمعاء في إنتاج IgA، فمن المدهش أننا لم نلاحظ اختلافات في الكائنات الحية الدقيقة في البراز لدى المرضى الذين يعانون من IgAN، خاصة وأن هذه النتيجة تتناقض مع التقارير السابقة (19). هناك عدة تفسيرات محتملة. ربما لم تكن دراستنا مدعومة بشكل كافٍ لاكتشاف هذه الاختلافات. كما هو موضح في مرض التهاب الأمعاء، قد تكون هناك حاجة إلى نهج أكثر حساسية، مثل التسلسل المستهدف للبكتيريا المغلفة بالـ IgA، لتحديد الأنواع المسببة للأمراض (20). من الممكن أيضًا أنه في الفئران أو الأفراد الذين ينتجون IgA بشكل مفرط، قد يكون نقل IgA إلى التجويف عبر مستقبل IgA البوليمري خطوة تحدد المعدل، ويمكن أن يؤدي تشبع آلية النقل هذه إلى تأثير محدود أو لا يكاد يذكر على الميكروبيوم. على الرغم من هذه القيود المحتملة، فمن المغري التكهن بأن بياناتنا تدعم احتمال أن يلعب التعرض للميكروبات في اللوزتين دورًا مهيمنًا في إنتاج الجلوبيولين المناعي (IgA) الكلوي.

الشكل 4. أمراض الكلى والتعبير ايغا في اعتلال الكلية ايغا التجريبي. (أ) كشف التهديف شبه الكمي عن توسع مسراق الكبيبة في الفئران التي أفرطت في التعبير عن BAFF. (ب) الصور التمثيلية المقابلة لتسجيل مصفوفة مسراق الكبيبة (صبغة PAS، 40× التكبير الأصلي) في BAFF-Tg × hCEACAM+ (a)، BAFF-tg × hCEACAM + (B × hC-Tg) (ب) ، BAFF-wt × hCEACAM –/– ( c ) ، و BAFF-wt × hCEACAM1 –/ – ( d ). يظهر السهم الأحمر الانتشار الخلوي؛ يظهر السهم الأزرق توسع مسراق الكبيبة. (C) أقسام تمثيلية تظهر تلطيخ IgA بواسطة الكيمياء المناعية (نفس ترتيب B)، مما يؤكد ترسب مسراق الكبيبة IgA. (د) التقييم الكمي للتعبير IgA RNA (شكل لصق مُفرز) في أنسجة الكلى. أظهرت الكلى التي تم الحصول عليها من الفئران المعدلة وراثيا المزدوجة (B × hC-Tg) أعلى درجة من تعبير IgA mRNA (ضبط Dunn's P <0.05 لإجراء مقارنات مع مجموعات أخرى بواسطة اختبار Kruskal-Wallis 1- way ANOVA). مجموع التكبير الأصلي، ×40. وتظهر يعني وSD.

على الرغم من العلاقة المشتبه بها منذ فترة طويلة بين التعرض الميكروبي وIgAN، فإن الدراسات حول استجابات IgA الجهازية الخاصة بالميكروبات محدودة. أظهرت دراستنا أن استجابات IgA لميكروب متعايش في مجرى الهواء العلوي قد تم تعزيزها في IgAN. أظهر نموذج الفأر الخاص بنا أن محور BAFF/APRIL يمكن أن يثير استجابات IgA غير القادرة على التكيف مع التحديات البكتيرية في مجرى الهواء العلوي. علاوة على ذلك، كانت الخلايا المنتجة للكائن الحي محددة IgA قابلة للاكتشاف داخل أنسجة الكلى. وهكذا، في حالة الأفراد المعرضين وراثيًا، قد يتولى الكائن الحي المتعايش غير المؤذي عادة دور الممرض بقدر ما لديه القدرة، بالتنسيق مع الجهاز المناعي المضيف، على إثارة استجابة ممرضة تسبب مرض الكلى المهيمن على IgA.