غير المتجانسة مقابل COVID المتماثل -19 التطعيم المعزز في المستلمين السابقين لجرعتين من لقاح CoronaVac COVID -19 في البرازيل (RHH -001): المرحلة 4 ، عدم الدونية ، التعمية الفردية ، دراسة عشوائية

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

ملخص

مقدمة "لقاح السارس - CoV المعطل بالكامل -2 (CoronaVac ، Sinovac) تم استخدامه على نطاق واسع في جدول من جرعتين. قمنا بتقييم ما إذا كانت جرعة ثالثة من اللقاح المتماثل أو لقاح مختلف يمكن أن تعزز الاستجابات المناعية. الطريقة: RHH -001 هي مرحلة 4 ، دراسة مقنعة للمشاركين ، مركزين ، السلامة والمناعة للبالغين البرازيليين (18 عامًا فما فوق) في ساو باولو أو سلفادور الذين تلقوا جرعتين من CoronaVac قبل 6 أشهر. The كانت الجرعة الثالثة غير المتجانسة إما من لقاح ناقل غدي مؤتلف (Ad26.COV {{1 0} S ، Janssen) ، أو لقاح mRNA (BNT162b2 ، Pfizer – BioNTech) ، أو لقاح مضاد للفيروسات الغدية المؤتلف ChAdOx1 nCoV { لقاح {15}} (AZD1222 ، AstraZeneca) ، مقارنة بالجرعة المتماثلة الثالثة من CoronaVac. تم تعيين المشاركين عشوائيًا (5: 6: 5: 5) بواسطة نظام التوزيع العشوائي للكمبيوتر RedCAP المقسم حسب الموقع ، والفئة العمرية (18-6 {{ {97}} عامًا أو 61 عامًا وما فوق) ، ويوم التوزيع العشوائي ، بحجم كتلة 42. كانت النتيجة الأولية غير في شدة الأجسام المضادة IgG المضادة للارتفاع بعد 28 يومًا من جرعة التعزيز في مجموعات التعزيز غير المتجانسة مقارنة بالنظام المتماثل ، باستخدام هامش غير أدنى لنسبة المتوسط ​​الهندسي (متغاير مقابل متماثل) من 0 · 67. تضمنت النتائج الثانوية معادلة عيارات الجسم المضاد في اليوم 28 ، وملامح التفاعل الموضعي والجهازي ، والأحداث الضائرة ، والأحداث الضائرة الخطيرة. تم تسجيل هذه الدراسة لدى Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos ، رقم RBR – 9nn3scw. النتائج: بين 16 آب (أغسطس) و 1 أيلول (سبتمبر) 2021 ، تم تعيين 1240 مشاركًا بشكل عشوائي في إحدى المجموعات الأربع ، تم تطعيم 1239 منهم و 1205 كانوا مؤهلين للتضمين في التحليل الأولي. كانت تراكيز الأجسام المضادة منخفضة قبل إعطاء جرعة معززة بأجسام مضادة مُعادلة يمكن اكتشافها بنسبة 20 · 4 بالمائة (95 بالمائة فاصل الثقة 12 8 - 30 1) عند البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 18-60 عامًا و 8 9 بالمائة (4 · 2-16 · 2) في البالغين 61 سنة أو أكبر. من خط الأساس إلى اليوم 28 بعد اللقاح المعزز ، شهدت جميع المجموعات ارتفاعًا كبيرًا في تركيزات الأجسام المضادة IgG: كان ارتفاع الطية الهندسية 77 (95 بالمائة CI 67–88) لـ Ad26.COV 2- S، 152 (134 –173) لـ BNT162b2 ، 90 (77-104) لـ ChAdOx1 nCoV -19 ، و 12 (11–14) لـ CoronaVac. كان لجميع الأنظمة غير المتجانسة استجابات IgG المضادة للارتفاع في اليوم 28 والتي كانت متفوقة على الاستجابات المعززة المتجانسة: كانت نسب المتوسط ​​الهندسي (متغاير مقابل متماثل) 6 · 7 (95 بالمائة CI 5 · 8-7 · 7) لـ Ad26. COV 2- S ، 13 · 4 (11 · 6-15 · 3) لـ BNT162b2 ، و 7 · 0 (6 · 1-8 · 1) لـ ChAdOx1 n CoV -19. جميع نظم التعزيز غير المتجانسة تسببت في تركيزات عالية من الفيروسات الكاذبة المعادلة للأجسام المضادة. في اليوم 28 ، وصلت جميع المجموعات باستثناء التعزيز المتماثل لدى كبار السن إلى 100٪ من الإيجابية المصلية: كانت نسب المتوسط ​​الهندسي (متغاير مقابل متماثل) 8 · 7 (95٪ CI 5 · 9-12 · 9) لـ Ad26.COV {{ 114}} لقاح S ، 21.5 (14 · 5-31 · 9) لـ BNT162b2 و 10 · 6 (7 · 2-15 · 6) لـ ChAdOx1 n CoV -19. تم أيضًا تعزيز الأجسام المضادة الحية المعادلة للفيروسات ضد دلتا (B.1.617.2) ومتغيرات omicron (B.1.1.529). كانت هناك خمسة أحداث سلبية خطيرة. تم اعتبار ثلاثة منها على الأرجح مرتبطة باللقاح الذي تم تلقيه: واحد في مجموعة BNT162b2 واثنان في مجموعة Ad26.COV 2- S. تعافى جميع المشاركين وخرجوا من المنزل. التفسير: كانت تركيزات الجسم المضاد منخفضة في 6 أشهر بعد التطعيم السابق بجرعتين من CoronaVac. ومع ذلك ، فإن جميع اللقاحات الأربعة التي يتم إعطاؤها كجرعة ثالثة تسببت في زيادة ملحوظة في الأجسام المضادة الملزمة والمعادلة ، والتي يمكن أن تحسن الحماية من العدوى. أدى التعزيز غير المتماثل إلى استجابات مناعية أقوى من التعزيز المتماثل وقد يعزز الحماية.

تحسين المكمل cistanche الحصانة

سو آن كوستا كليمنس ، ليلي ويكس ، رالف كليمنس ، آنا فيرينا ألميدا مينديز ، أليساندرا راموس سوزا ، ماريانا بي في سيلفيرا ، سوزيت ناسيمنتو فارياس دا غواردا ، ماريستيلا مياموتو دي نوبريجا ، ماريا إيزابيل دي مورايس بينتو ، إيزابيلا جي إس غونزاليس ، ماريا. فرانكو ، ريناتا نافيس دي أفيلا ميندونكا ، إيزابيل سيلفا كويروز أوليفيرا ، برونو سولانو دي فريتاس سوزا ، مايارا فراجا ، بارفيندر عاليه ، ساجيدا بيبي ، ليبرتي كانتريل ، وانويزا ديجنيراتيساي ، شينشو ليو ، جوثاثيب مونغكولسابايا ، بيادا رايزا * و Merryn Voysey * و Andrew J Pollard * وفريق دراسة RHH -001

* المساهمة بالتساوي † لأعضاء فريق دراسة RHH -001 ، انظر نهاية الورقة Oxford Vaccine Group، Department of Paediatrics، University of Oxford، Oxford، UK (SA Costa Clemens PhD، P Aley PhD، S Bibi PhD، L Cantrell ماجستير ، X Liu PhD ، T Lambe PhD ، M Voysey DPhil) ؛ معهد الصحة العالمية ، جامعة سيينا ، سيينا ، إيطاليا (SA Costa Clemens) ؛ قسم طب الأطفال ، الجامعة الفيدرالية في ساو باولو ، ساو باولو ، البرازيل (L Weckx PhD) ؛ المعهد الدولي للقاحات ، سيول ، كوريا (R Clemens PhD) ؛ Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pblica ، سلفادور ، البرازيل (AV Almeida Mendes PhD) ؛ الطب العام ، مستشفى ساو رافائيل ، سلفادور ، البرازيل (AV Almeida Mendes، SNF da Guarda PhD، MM Franco MD، RN de Avila Mendonça MD، IS Queiroz Oliveira MD)؛ معهد D'Or de Pesquisa e Ensino ، سلفادور ، البرازيل (AV Almeida Mendes، SNF da Guarda، N Salvador Nurse D، MM Franco، RN de Avila Mendonça، IS Queiroz Oliveira، BS de Freitas Souza PhD، M Fraga Pharm D) ؛ Universidade Federal de São Paulo، ساو باولو، البرازيل (A Ramos Souza PhD، MBV Silveira MD، MM de Nobrega PhD، MI de Moraes Pinto PhD، IGS Gonzalez MD) ؛ قسم طب الأطفال ، الجامعة الفيدرالية دا باهيا ، سلفادور ، البرازيل (SNF da Guarda) ؛ معهد غونسالو مونيز ، فيوكروز ، سلفادور ، البرازيل (BS de Freitas Souza) ؛ مركز ويلكوم لعلم الوراثة البشرية ، قسم الطب في نافيلد ، جامعة أكسفورد ، أكسفورد ، المملكة المتحدة (W Dejnirattisai PhD ، J Mongkolsapaya DPhil ، P Supasa PhD ، GR Screaton DPhil) ؛ الأكاديمية الصينية للعلوم الطبية ومعهد أكسفورد ، جامعة أكسفورد ، أكسفورد ، المملكة المتحدة (GR Screaton ، T Lambe) ؛ NIHR Oxford Biomedical Research Centre، Oxford، UK (M Voysey، AJ Pollard FMedSci) مراسلات مع: الأستاذ أندرو جيه بولارد ، مجموعة أكسفورد للقاحات ، قسم طب الأطفال ، جامعة أكسفورد ، أكسفورد ، أوكسفورد ، المملكة المتحدة 3 9 DU ، المملكة المتحدة أندرو.

البحث في السياق

الأدلة قبل هذه الدراسة بحلول 17 كانون الثاني (يناير) 2022 ، تم نشر · 7 مليارات جرعة من لقاحات COVID -19 في جميع أنحاء العالم للحد من الأمراض الشديدة والوفيات الناجمة عن فيروس السارس -2. كانت اللقاحات الأكثر استخدامًا هي mRNA ، وناقل الفيروس ، واللقاحات المعطلة ، مع استخدام جرعتين أوليتين واسعتين في البلدان منخفضة الدخل ومتوسطة الدخل مع اللقاحات المعطلة من Sinovac و Sinopharm. نتيجة لتضاؤل ​​المناعة بعد جرعتين من لقاحات COVID -19 وبعض الأدلة على انخفاض الفعالية ، تفكر العديد من البلدان الآن في تقديم جرعة ثالثة أو جرعة معززة. لقد بحثنا في PubMed عن دراسات باللغة الإنجليزية من 1 يناير إلى 31 ديسمبر 2021 ، حول الجرعات المعززة من اللقاحات للأفراد الذين تلقوا جرعتين أوليتين من اللقاح المعطل ، CoronaVac. وجدنا أن التعزيز غير المتجانسة لـ CoronaVac مع لقاح من نوع الفيروس الغدي المؤتلف -5 COVID -19 أنتج عيارًا معادلًا للجسم المضاد أكبر من التعزيز المتماثل في تجربة عشوائية في الصين. تم تضمين نتائج مماثلة في نسخة أولية من تايلاند تقارن التعزيز غير المتغاير بـ ChAdOx1 n CoV -19 (AstraZeneca) أو BNT162b2 (Pfizer – BioNTech) أو BBIBP-CorV (Sinopharm) ، بعد 3 إلى 4 أشهر من CoronaVac.

القيمة المضافة لهذه الدراسة

نُبلغ عن تحليل شامل لاستمناع وسلامة التعزيز المتماثل والمتغاير للقاح المعطل CoronaVac. نظهر أن هناك تركيزات منخفضة من الأجسام المضادة موجودة في 6 أشهر بعد جرعتين من CoronaVac وأجسام مضادة معادلة لا يمكن اكتشافها إلى حد كبير. تعزز الجرعة الثالثة من CoronaVac هذه الاستجابات وتكون التعزيزات أقوى مع اختبار لقاحين مختلفين من ناقلات الفيروس ؛ لوحظت أعلى تركيزات الأجسام المضادة بعد زيادة الرنا المرسال. نظهر أيضًا أن التعزيز غير المتغاير يزيد من عيارات تحييد الفيروسات الحية ضد كل من متغيرات دلتا وأوميكرون.

الآثار المترتبة على كل الأدلة المتاحة

يؤدي التعزيز غير المتماثل للقاح المعطل ، CoronaVac ، إلى استجابات مناعية أقوى من التعزيز المتماثل ويمكن أن يعزز الحماية.

الحياة الصحراوية

مقدمة

تم استخدام لقاح السارس كامل الفيروس {2}} المعطل (CoronaVac ، Sinovac Life Sciences ، الصين و Instituto Butantan ، البرازيل) على نطاق واسع في برامج التطعيم واسعة النطاق في العديد من البلدان.

في المرحلة 3 من التجارب العشوائية ، أظهرت جرعتان من CoronaVac مستويات متفاوتة من الفعالية على المدى القصير ضد COVID المصحوب بأعراض -19 (<6 months="" since="" vaccination),="" with="" efficacy="" and="" effectiveness="" estimates="" of="" 83·5%="" in="" turkey,1="" 50·7%="" in="" brazil,2="" and="" 65·9%="" in="" chile.3="" efficacy="" against="" covid-19="" hospitalization="" was="" higher="" with="" 83·7%="" (95%="" ci="" 58·0–93·7)="" efficacy="" in="" brazil2="" and="" 87·5%="" (86·7="" to="" 88·2)="" in="" chile.3="" in="" real-world="" use,="" a="" test-negative="" case-control="" study="" in="" brazil="" showed="" 46·8%="" (38·7–53·8)="" effectiveness="" against="" symptomatic="" infection="" and="" 55·5%="" (46·5–62·9)="" effectiveness="" against="" hospital="" admission="" during="" the="" spread="" of="" the="" gamma="" (p.1)="">

لوحظ تضاؤل ​​الاستجابات المناعية بعد التحصين بلقاحات COVID -19 ، مع انخفاض الحماية من العدوى وفقدان بعض الحماية ضد الاستشفاء والوفاة ، خاصة بين كبار السن. لقد ثبت أن الجرعة الثالثة من CoronaVac (دفعة متجانسة) تكون مناعية. أدى التعزيز غير المتماثل لـ CoronaVac مع لقاح الفيروس الغدي المؤتلف من النوع -5 COVID -19 إلى إنتاج عيار أكبر من الأجسام المضادة المعادلة مقارنةً بالتعزيز المتماثل في تجربة عشوائية في الصين. باستخدام ChAdOx1 nCoV -19 (AstraZeneca) أو BNT162b2 (Pfizer- BioNTech) أو BBIBP-CorV (Sinopharm) ، بعد 3 إلى 4 أشهر من CoronaVac.8 في نماذج الفئران ، نتج عن التعزيز غير المتغاير لـ CoronaVac بواحد من ثلاثة لقاحات مختلفة في نتائج أفضل من التعزيز المتماثل

في هذه الدراسة ، قمنا بمقارنة سلامة ومناعة جرعة معززة غير متجانسة ثالثة لواحد من ثلاثة لقاحات مختلفة ، مع زيادة متماثلة لدى البالغين في البرازيل الذين تلقوا سابقًا جرعتين من CoronaVac.

فائدة cistanche: مضاد للبكتيريا

طُرق

تصميم الدراسة والمشاركين

في RHH -001 ، أجرينا المرحلة 4 ، دراسة عشوائية ، مشارك أعمى ، سلامة ، ومناعة لجرعة معززة غير متجانسة ثالثة من لقاح ChAdOx1 nCoV {3}} الناقل للفيروسات الغدانية المؤتلف (AZD1222 ، AstraZeneca ، في مدمج مع Fiocruz) ، أو لقاح mRNA (BNT162b2 ، Pfizer / BioNTech) ، أو اللقاح النواقل الفيروسية الغدية المؤتلف (Ad26.COV 2- S ، Janssen) ، مقارنةً بالتعزيز المتماثل الثالث مع الفيروس الكامل المعطل COVID -19 لقاح CoronaVac. كان موقعي الدراسة في البرازيل (مستشفى ساو رافائيل ، سلفادور ، و CRIE UNIFESP ، ساو باولو).

كان المشاركون مؤهلين إذا كانوا يبلغون من العمر 18 عامًا أو أكثر ؛ تلقوا جرعاتهم الثانية من CoronaVac 182 يومًا (زائد أو ناقص 30 يومًا) قبل التسجيل ؛ لم تكن المشاركات حوامل أو نفاس أو مرضعات ؛ وقد أعطى جميع المشاركين موافقة خطية مستنيرة. كانت معايير استبعاد المشاركين هي تاريخ COVID المؤكد مختبريًا -19 (أو مع الحمى أو المرض الحاد في غضون 3 أيام قبل التوزيع العشوائي) ؛ ردود الفعل السلبية الخطيرة المرتبطة باللقاح ؛ اضطرابات النزيف المعروفة أو الاضطرابات العصبية أو تاريخ متلازمة غيلان باريه ؛ الأشخاص المصابون بأمراض المناعة الذاتية (باستثناء الأشخاص المصابين بالتهاب الغدة الدرقية في هاشيموتو ، أو البهاق ، أو الصدفية ، أو اضطرابات الذئبة ، أو المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية ، أو الذين يتلقون علاجًا لفيروس نقص المناعة البشرية) ؛ الأشخاص الذين يتناولون الأدوية المثبطة للمناعة في غضون 15 يومًا من التطعيم ؛ تلقي منتجات بحثية أخرى أو لقاحات أخرى في غضون 14 يومًا من التسجيل أو خطط لتلقي اللقاح في غضون 28 يومًا من التطعيم ، وحيدة النسيلة في غضون 9 أشهر من اليوم الأول أو المخطط لها أثناء الدراسة ، أو الغلوبولين المناعي الوريدي ، أو منتجات الدم الأخرى ؛ وأي حالة يمكن أن تتداخل مع الأهداف الأولية أو تمثل خطرًا إضافيًا للمشاركين. تم منح الموافقة الأخلاقية من قبل اللجنة الوطنية للمراجعة الأخلاقية ، Comissão Nacional de Ética em Pesquisa.

العشوائية والإخفاء

تم تعيين المشاركين بشكل عشوائي لتلقي واحد من أربعة لقاحات معززة مختلفة من جرعات غير متجانسة مع ChAdOx1 nCoV -19 أو BNT162b2 أو Ad26. COV 2- S ، أو الجرعات المتماثلة مع CoronaVac بنسبة 5: 6: 5: 5. تم إجراء التوزيع العشوائي للكمبيوتر باستخدام RedCAP ، مقسمًا حسب الموقع ، والفئة العمرية (18-60 عامًا أو 61 عامًا وما فوق) ، ويوم التوزيع العشوائي ، بحجم كتلة 42. تم تسجيل المشاركين من كلا المجموعتين العمريتين بأعداد متساوية. تم اختيار نسبة التوزيع العشوائي لتقليل إهدار اللقاح حيث تم توفير اللقاحات في خمس أو ست أو عشر قوارير جرعات ؛ لذلك ، يمكن تسجيل 42 مشاركًا وتحصينهم في كتلة بدون أي هدر (الملحق ص 1). تم إخفاء المشاركين في اللقاح الذي تلقوه حتى الزيارة الثانية ، بعد 28 يومًا من التطعيم. تم أخذ عينات الدم من أجل المناعة قبل التطعيم وفي اليوم 28 بعد التطعيم. كان طاقم الدراسة على علم بتخصيص اللقاح ، لكن طاقم المختبر ظل ملثمين.

إجراءات

CoronaVac هو لقاح COVID معطل {0} ؛ تحتوي جرعة 0 · 5 مل على 6 0 0 وحدة من فيروس SARS-CoV -2 المعطل. ChAdOx1 nCoV -19 هو فيروس غدي للشمبانزي مؤتلف يشفر ارتفاعًا كاملًا لـ SARS-CoV -2 بروتين سكري ؛ تحتوي جرعة 0-5 مل على 5 × 10 جزيئات فيروسية. BNT162b2 هو لقاح مرنا مدمج في الجسيمات النانوية الدهنية ؛ تحتوي جرعة 0 · 3 مل على 30 ميكروغرام من SARS-CoV -2 spike protein messenger RNA. Ad26.COV 2- S هو فيروس غدي مؤتلف من النوع 26 يشفر SARS-CoV -2 بروتين سكري مرتفع يستخدم كجرعة من 0 · 5 مل تحتوي على 5 × 10 جزيئات فيروسية. تم إعطاء جميع اللقاحات عن طريق الحقن العضلي.

تم استخدام اختبار مناعي متعدد الإرسال تم التحقق من صحته (3- مقايسة تعتمد على plex ECL على منصة MSD ، لقاحات PPD ، ريتشموند ، فيرجينيا ، الولايات المتحدة الأمريكية) لقياس الاستجابات المضادة للارتفاع ، ومجال ربط المستقبلات ، واستجابات النيوكليوكابسيد. كان الحد الأعلى للمقايسة 2 مليون وحدة عشوائية لكل مليلتر (AU / مل) وكان الحد الأدنى 1 AU / مل. تم قياس عيار تحييد الجسم المضاد على مجموعة فرعية عشوائية من 200 مشارك بجسيم الفيروس الكاذب المعتمد على الفيروس البطيء الذي يعبر عن بروتين سبايك D614 SARS-CoV -2 (Monogram Biosciences ، جنوب سان فرانسيسكو ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم عرض النتائج على أنها التركيز المثبط للمصل الذي يحقق معادلة 50٪ من الفيروس (IC50).

كان الحد الأدنى للمقايسة 40 IC50. تم اختبار مجموعة فرعية عشوائية من 80 مشاركًا (20 لكل مجموعة ، مقسمة حسب العمر) لتحييد الفيروسات الحية باستخدام متغيرات دلتا (B.1.617.2) وأوميكرون (B.1.1.529) من SARS-CoV -2 الفيروس مع النتائج المبلغ عنها بقيمة 50 في المائة من اختبار تحييد تقليل التركيز (FRNT50) ، وهو التخفيف المتبادل للمصل الذي يحيد 50 في المائة من فيروس الإدخال. كان الحد الأدنى 20 FRNT50. بالنسبة لجميع الاختبارات ، تم تحليل القيم فوق الحد الأعلى عند الحد الأعلى ، وتم استبدال القيم التي تقل عن الحد الأدنى بنصف الحد الأدنى. تم جمع العينات وتخزينها محليًا قبل شحنها إلى المعامل المركزية للاختبار.

النتائج

كانت النتيجة الأولية هي عدم انخفاض الأجسام المضادة IgG المضادة للارتفاع بعد 28 يومًا من جرعة التعزيز في مجموعات التعزيز غير المتجانسة مقارنة بالنظام المتماثل. تضمنت النتائج الثانوية معادلة عيار الأجسام المضادة في اليوم 28 ، وملامح تفاعلية موضعية وجهازية تم الإبلاغ عنها ذاتيًا بواسطة بطاقات اليوميات ، والأحداث الضائرة ، والأحداث الضائرة الخطيرة (الملحق ص 12 - 79).

تحليل احصائي

تم تحويل بيانات الجسم المضاد قبل التحليل. استخدمت الدراسة تصميم عدم الدونية مع الفرضية الرئيسية هي أن IgG المضاد للارتفاع الناجم عن جداول اللقاح غير المتجانسة ليس أدنى من الأجسام المضادة التي يسببها جدول اللقاح المتماثل ، وذلك باستخدام هامش غير أدنى لنسب المتوسط ​​الهندسي (GMRs) ؛ مغاير مقابل متماثل) من 0 · 67. تم حساب GMRs عن طريق أخذ مضاد لوغاريتم متوسط ​​الفرق بين المجموعات. تم اعتبار فترات الثقة لـ GMR بحدود أقل أكبر من 0 · 67 دليلًا على عدم الدونية. تم إجراء مقارنات التفوق حيث تم إظهار عدم الدونية باستخدام نموذج خطي غير معدل تم تركيبه على القيم المحولة لوغاريتميًا مع مجموعة اللقاح كتأثير ثابت. لاختبار الفرق بين الاستجابة لدى البالغين الأصغر سنًا وكبار السن ، تم تركيب نموذج خطي لقيم الأجسام المضادة التي تم تحويلها بسجل ، مع ضبط تركيزات الجسم المضاد الأساسية ومجموعة اللقاح. تم أيضًا اختبار مصطلح التفاعل لفئة اللقاح حسب الفئة العمرية ولكنه لم يكن مهمًا ولم يتم تضمينه في النموذج النهائي.

تضمنت مجموعة التحليل الأولية الأشخاص الذين تم تعيينهم عشوائيًا ، وتلقوا جرعة واحدة على الأقل من لقاحات الدراسة أو المقارنة ، وقدموا بيانات الاستمناع بعد التطعيم (أي السكان المعدلين نية العلاج). لم يتم احتساب البيانات المفقودة. تم حساب فترات الثقة للنسب المئوية باستخدام طريقة ذات الحدين بالضبط (Clopper-Pearson). تم إجراء جميع التحليلات باستخدام R ، الإصدار 4.1.1

بافتراض الانحراف المعياري لـ {0} · 4 لمقاومة ارتفاع IgG بعد 28 يومًا من جرعة التعزيز ، 90 بالمائة من الطاقة ، ألفا بقيمة 0 · 0167 بسبب ثلاث مقارنات بين الجداول غير المتجانسة مقابل الجداول المتجانسة ، فإن الدراسة مطلوب 124 شخصًا قابلين للتقييم لكل فئة عمرية ولكل مجموعة دراسة. السماح بخسارة بنسبة 20 في المائة للمتابعة أو البيانات غير الكاملة ونسبة التوزيع العشوائي المطلوبة ، تم التخطيط للالتحاق بـ 1240 شخصًا. تم تسجيل هذه الدراسة لدى Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos ، رقم RBR - 9nn3scw.

دور مصدر التمويل

تم تمويل الدراسة من قبل وزارة الصحة بالبرازيل وبرعاية Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino. تم دعم محققي أكسفورد من قبل مركز أكسفورد للبحوث الطبية الحيوية التابع للمعهد الوطني لحقوق الإنسان. لم يكن للممولين أي دور في تصميم الدراسة أو جمع البيانات أو تحليل البيانات أو تفسير البيانات أو كتابة التقرير أو في قرار تقديم الورقة للنشر.

آثار cistanche: يقوي المناعة

نتائج

بين 16 أغسطس و 1 سبتمبر 2021 ، تم تعيين 1240 مشاركًا بشكل عشوائي في فئتين عمريتين (18-60 عامًا و 61 عامًا أو أكثر) ، تم تطعيم 1239 منهم. تم تطعيم أحد المشاركين بلقاح لم يتم تخصيصه له بشكل عشوائي (الشكل 1). عاد 1205 (97 بالمائة) لزيارتهم في اليوم 28 وكانوا مؤهلين لتضمينهم في التحليل الأولي. تراوحت أعمار المشاركين المشمولين في التحليل الأولي بين 21 عامًا و 98 عامًا (متوسط ​​60 عامًا). كان متوسط ​​الوقت منذ تلقي الجرعة الثانية من CoronaVac 180 يومًا (المدى 152-210). من بين 1205 مشاركًا ، كان 729 (60.5٪) من الإناث و 814 (67.6٪) من البيض.

كان المرض المشترك الأكثر شيوعًا هو ارتفاع ضغط الدم ، وكان موجودًا لدى 365 مشاركًا (30.3٪). تمت موازنة خصائص خط الأساس عبر أذرع اللقاح الأربعة للتجربة (الجدول 1). كان رد فعل اللقاح المحلي الأكثر شيوعًا في الأيام السبعة الأولى هو ألم موضع الحقن بنسبة 183 (60 بالمائة) من 305 لـ Ad26.COV 2- S ، 256 (76 بالمائة) 339 لـ BNT162b2 ، 192 (63 بالمائة) من 304 لـ ChAdOx1 nCoV -19 ، و 114 (39 بالمائة) من 291 لـ CoronaVac. كان الصداع شائعًا في Ad26. COV 2- S (137 [45 بالمائة] من 305) و ChAdOx1 nCoV -19 متلقي (148 [49 بالمائة] من 304) ، مقارنة بـ BNT162b2 (102 [30 بالمائة] من 339) و CoronaVac ( 58 [20 بالمائة] من 291).

تم الإبلاغ عن ألم عضلي أيضًا بشكل شائع في 121 (40 بالمائة) من 305 لمجموعة Ad26.COV 2- S ، في 77 (23 بالمائة) من 339 لمجموعة BNT162b2 ، 130 (43 بالمائة) من 304 لمجموعة ChAdOx1 nCoV {{14 }} ، وفي 30 (10 بالمائة) من 291 متلقيًا لـ CoronaVac. كانت الحمى والقشعريرة شائعة في Ad26.COV 2- S (35 [11 بالمائة] و 79 [26 بالمائة] من 305) و ChAdOx1 nCoV -19 (44 [14 بالمائة] و 99 [33 بالمائة] من 304) ، ولكن ليس لمتلقي BNT162b2 (سبعة [2 بالمائة] و 29 [9 بالمائة] من 339) أو CoronaVac (اثنان [1 بالمائة] و 21 [7 بالمائة] من 291 ؛ الشكل 2). تم تسجيل خمسة أحداث سلبية خطيرة. تم النظر في ثلاثة أحداث سلبية خطيرة يحتمل أن تكون مرتبطة باللقاح الذي تم تلقيه: في مجموعة BNT162b2 ، كانت امرأة تبلغ من العمر 83 عامًا تعاني من انسداد رئوي وتجلط في الوريد العميق بعد يومين من التطعيم ؛ في Ad26.

مجموعة COV 2- ، امرأة تبلغ من العمر 52 عامًا أصيبت بنزيف تحت الملتحمة بعد يومين من التطعيم ، وأصيب رجل يبلغ من العمر 71 عامًا بانصمام رئوي بعد 28 يومًا من التطعيم. تضمنت الأحداث الضائرة الخطيرة غير ذات الصلة حالة واحدة من الحمرة الفقاعية (ChAdOx1 nCoV -19) وحالة واحدة من مرض الشريان التاجي تتطلب تركيب دعامة (Ad26.COV 2- S).

تعافى جميع المشاركين وخرجوا من المنزل. لم يتم تحديد حالات COVID -19 أثناء الدراسة. في الأساس ، لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في مضاد IgG المضاد للارتفاع عبر المجموعات العشوائية الأربع (ص =0 · 26). في اليوم 28 بعد اللقاح المعزز ، سجلت جميع المجموعات ارتفاعًا كبيرًا في تراكيز الأجسام المضادة (الملحق ص 3). كان ارتفاع الطية الهندسية من خط الأساس إلى اليوم 28 هو 77 (67-88) لـ Ad26.COV 2- جنوبًا ، 152 (134-173) لـ BNT162b2 ، 90 (95 بالمائة CI 77-104) لـ ChAdOx1 nCoV { {23}} ، و 12 (11-14) لـ CoronaVac (الشكل 3 ؛ الملحق ص 3).

كانت جميع الأنظمة غير المتجانسة غير أدنى من CoronaVac. تم إجراء مقارنات التفوق وكانت جميع الأنظمة غير المتجانسة تحتوي على مضاد للارتفاع IgG في اليوم 28 والذي كان متفوقًا على ذلك الناتج عن التعزيز المتماثل (كل p<0·0001, table="" 2).="" gmrs="" were="" 6·7="" (95%="" ci="" 5·8–7·7)="" for="" ad26.cov2-s,="" 13·4="" (11·6–15·3)="" for="" bnt162b2,="" and="" 7·0="" (6·1–8·1)="" for="" chadox1="" ncov-19="" (table="" 2,="" figure="" 3).="" similar="" responses="" were="" seen="" with="" antireceptor="" binding="" domain="" igg="" (appendix="" p="" 7–8)="" but="" not="" with="" anti-nucleocapsid="" igg,="" which="" was="" raised="" in="" participants="" receiving="" the="" coronavac="" boost="" containing="" the="" inactivated="" whole="" virus="" (appendix="" p="" 5–6).="" responses="" in="" older="" adults="" were="" 19%="" lower="" than="" in="" younger="" adults="" at="" day="" 28,="" across="" all="" vaccines="" when="" tested="" in="" a="" linear="" model="" adjusted="" for="" vaccine="" group="" and="" baseline="" antibody="" levels="" (gmr="" 0·81="" [95%="" ci="" 0·73–0·89]="" in="" 61="" years="" and="" older="" vs="" 18–60="" years,="" adjusted="" for="" vaccine="" group="" and="" baseline="" anti-spike="">

في الفئة العمرية الأكبر سنًا ، كان ارتفاع الطية الهندسية 78 · 8 (95 بالمائة CI 65 · 1–95 · 2) لـ Ad26.COV 2- جنوبًا ، 165 · 4 (138 · 1–198 · ​​1) بالنسبة لـ BNT162b2 و 91 · 5 (72 · 6-115 · 2) لـ ChadOx1 nCoV -19 ، و 12 · 5 (10 · 3-15 · 2) لـ CoronaVac. كانت عيارات تحييد الفيروس الكاذب متاحة على مجموعة فرعية عشوائية من 200 مشارك. بعد 6 أشهر من الجرعة الثانية من CoronaVac وقبل التعزيز ، كان لدى 28 (14 بالمائة) من 194 مشاركًا (95 بالمائة CI 9 8-20 2) أجسامًا مضادة محايدة يمكن اكتشافها في هذا الاختبار. كانت هذه القيمة أقل لدى البالغين الأكبر سنًا (تسعة [9 بالمائة] من 101 ، فاصل الثقة 95 بالمائة 4 · 2-16 2) مقارنة بالبالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 18-60 عامًا (19 [20 بالمائة] من 93 ، 12 • 8-30 · 1 ؛ ص =0 · 022). كان لدى جميع المشاركين في مجموعات التعزيز الثلاث غير المتجانسة عيارات معادلة أعلى من الحد الأدنى للاكتشاف بعد 28 يومًا من التطعيم مقارنة بـ 38 (83 بالمائة) من 46 مستجيبًا (95 بالمائة CI 68 · 6-92.2) في ذراع CoronaVac المتماثل .

كانت جميع الأنظمة غير المتجانسة متفوقة على نظام التعزيز المتماثل (كل ص<0·0001), with="" gmrs="" of="" 8·7="" (5·9–12·9)="" for="" ad26.cov2-s,="" 21·5="" (14·5–31·9)="" for="" bnt162b2,="" and="" 10·6="" (7·2–15·6)="" for="" chadox1="" ncov-19="" (figure="" 4,="" table="" 2;="" appendix="" p="" 9–10).="" neutralizing="" antibody="" titers="" measured="" by="" a="" live="" virus="" assay="" were="" above="" the="" lower="" limit="" of="" detection="" in="" 75="" (94%)="" of="" 80="" participants="" tested="" at="" day="" 28="" for="" the="" delta="" variant="" and="" in="" 61="" (76%)="" of="" 80="" participants="" for="" the="" omicron="" variant="" (figure="" 5).="" the="" geometric="" mean="" titers="" for="" the="" four="" booster="" vaccines="" differed="" significantly="" at="" day="" 28="" for="" both="" omicron="" and="" delta="" (both=""><0·0001), but="" the="" ratio="" of="" omicron="" to="" delta="" did="" not="" differ="" between="" groups="" (p="0·11;" appendix="" p="">

الاستفادة من cistanche

مناقشة

في هذه الدراسة ، أظهرنا أن جرعة معززة ثالثة من اللقاحات الأربعة المختبرة توفر زيادة كبيرة في استجابات الأجسام المضادة بعد جرعتين من CoronaVac عند تناولها بعد حوالي 6 أشهر من الجرعة الثانية. تم اكتشاف تركيزات منخفضة جدًا من الأجسام المضادة المعادلة في 6 أشهر بعد جرعتين من اللقاح المعطل ، CoronaVac ، لكن التطعيمات المعززة المتجانسة وغير المتجانسة لـ COVID -19 كانت آمنة وعززت بقوة الاستجابات المناعية الخلطية.

كان حجم التعزيز المناعي أكبر مع اللقاحات الموجهة للفيروسات الغدية (Ad26. COV 2- S و ChAdOx1 nCoV -19) ولقاح الرنا المرسال (BNT162b2) مقارنة بالنظام المتماثل ، مع تسجيل أعلى ردود بعد تعزيز mRNA ، على غرار النتائج الأخيرة التي أعقبت التعزيز بهذه اللقاحات بعد جرعتين أوليتين من لقاح mRNA أو لقاح ناقلات الفيروس. من أجل تعزيز متماثل مع CoronaVac.

في النسخة الأولية التي أعدها بان وزملاؤه 6 ، أدت الجرعة الثالثة من CoronaVac التي تم إعطاؤها بعد 6 أشهر من الجرعة الثانية إلى زيادة 20- أضعاف تقريبًا في عيار الجسم المضاد المعادل من خط أساسي منخفض ، أعلى من 7- الطية تم الإبلاغ هنا عن الزيادة في التتر الزائف ، أو 12- زيادة أضعاف في مضاد IgG المضاد للارتفاع. قد تفسر الاختلافات في مجتمع الدراسة والمقايسات المختبرية هذا التناقض في الاستجابة المعززة المطلقة ، ولكن لوحظت استجابات معززة كبيرة في كلتا الدراستين. وجدنا أيضًا أن الجرعات المعززة من لقاحات الناقلات الفيروسية و mRNA زادت بشكل كبير من قدرة تحييد عينات المصل لكل من متغيرات دلتا وأوميكرون (على الأقل 90 بالمائة من المصل بعد التعزيز) ، ولكن شوهدت استجابات أقل بعد زيادة CoronaVac بنسبة 35 بالمائة فقط. المصل ضد اوميكرون. وبالمثل ، تُظهر إحدى النسخ الأولية زيادة بمقدار 1 · 4- ضعف في قدرة تحييد مضاد أوميكرون بعد زيادة الرنا المرسال بعد جرعتين من CoronaVac ، مقارنةً بنشاط الأمصال بعد جرعتين من لقاح الرنا المرسال .12

تتمثل إحدى الميزات النظرية للقاحات المعطلة في احتوائها على بروتينات فيروسية إضافية ، بما في ذلك البروتين النووي ، والتي يمكن أن توسع الحماية إلى ما بعد استجابات البروتين المضاد للارتفاع ، وتقلل من هروب المتغيرات من مناعة اللقاح. نعرض 21- زيادة أضعاف في تركيزات IgG المضادة لـ N بعد التعزيز المتماثل ولكن ليس من الواضح ما إذا كانت هذه الأجسام المضادة يمكن أن توفر حماية إكلينيكية أم لا. على الرغم من إضافة هذه الاستجابات المضادة لـ N ، فإن قدرة تحييد هذه الأمصال أقل من تلك التي تأتي بعد ناقل فيروسي أو تعزيز mRNA ، على الرغم من أن الاستجابات الأخيرة تقتصر على المناعة المضادة للارتفاع.

أظهرت الارتباطات بتحليل الحماية لبيانات التجربة المأخوذة من تجربة فعالية لقاح المرحلة الثالثة من المملكة المتحدة ChAdOx1 nCoV -19 أن متوسط ​​مستوى IgG المضاد للارتفاع يبلغ 139 306 AU / mL ، وعيار الجسم المضاد المعادل للفيروس الكاذب 982 IC50 (140 وحدة دولية / مل باستخدام معيار منظمة الصحة العالمية الدولي 20/136) كان مرتبطًا بفاعلية اللقاح بنسبة 90 بالمائة .13 وباستخدام نفس المقايسات ، كانت تركيزات الأجسام المضادة الهندسية للقاحات الموجه للفيروسات الغدانية في هذه الدراسة 2 · 4- ضعف أعلى من نسبة 90 بالمائة من فعالية اللقاح ، وكان لقاح الرنا المرسال متوسط ​​هندسي 4 · 8- مرات أعلى من نسبة 90 بالمائة ، مما يشير إلى أن تراكيز الأجسام المضادة في هذه المجموعات سترتبط بحماية عالية جدًا من العدوى المصحوبة بأعراض المتغيرات المتداولة قبل فبراير 2021.

بعد التعزيز ، كان لمجموعة CoronaVac متوسط ​​هندسي يتوافق مع نسبة 80 في المائة من فعالية اللقاح ، باستخدام قيم من Feng وزملائه. هنا. أنتج التعزيز المتماثل بجرعة ثانية أو ثالثة من BNT162b2 استجابات أضداد أعلى من التعزيز غير المتجانسة بلقاح ناقل للفيروسات الغدية (ChAdOx1 nCoV -19 أو Ad26.COV 2- S) ، وهو لقاح بروتيني مساعد (NVX) -CoV2373 ، Novavax) ، أو لقاح mRNA مغاير (CVnCov ، CureVac).

لم توص منظمة الصحة العالمية باستخدام جرعات معززة من لقاحات COVID -19 على نطاق واسع بسبب استمرار عدم المساواة في توزيع الجرعات الأولى من اللقاحات على أجزاء كثيرة من العالم .15 ومع ذلك ، في بيانها المؤقت في 16 ديسمبر 2021 ، منظمة الصحة العالمية ينصح بأنه عندما تفكر البلدان في جداول غير متجانسة ، يمكن اعتبار اللقاحات الموجهة أو لقاحات الرنا المرسال كجرعات ثالثة في أولئك الذين تلقوا لقاحات معطلة للجرعات الأولية .16

تظهر دراستنا أن أيًا من اللقاحات الأربعة التي تم اختبارها سينتج تعزيزًا قويًا للمناعة كجرعة ثالثة بعد جرعتين من CoronaVac ؛ ومع ذلك ، أنتج التعزيز غير المتجانسة استجابة أفضل بكثير في هذه الدراسة. قد تكون هذه النتيجة ذات صلة خاصة بكبار السن من السكان. لم يتضح بعد إلى متى ستستمر المناعة بعد جرعة ثالثة وستوفر المتابعة بعد 6 أشهر في هذه الدراسة مقارنة بين الأجسام المضادة المتضائلة عبر اللقاحات الأربعة التي تم اختبارها. تم الإبلاغ عن أدنى تفاعل بعد تعزيز CoronaVac وتعكس الدرجة الأكبر من التفاعل التي لوحظت مع التعزيز غير المتغاير في دراستنا نتائج مماثلة من تجارب عشوائية أخرى مثل دراسة Com COV ، التي قارنت التعزيز المتماثل وغير المتجانس مع ChAdOx1 nCoV -19 و وجدت BNT162b2 تفاعلية أكبر مع جداول غير متجانسة

وبالمثل ، أظهرت دراسة COV-BOOST للجرعات الثالثة من سبعة لقاحات مختلفة تفاعلًا أكبر في بعض الجداول غير المتجانسة: mRNA -1273 بعد جرعتين من ChAdOx1 nCoV -19 أو جرعتين من BNT162b2 ؛ و ChAdOx1 nCoV -19 أو Ad26. COV 2- S بعد جرعتين من BNT162b2.11 هناك بعض القيود على هذه الدراسة. كانت الدراسة مفردة العمياء للمشاركين حتى زيارتهم لليوم 28 للتأكد من أن تسجيل تفاعلات اللقاح لم يتأثر بالمعرفة بالمنتج الذي تم تلقيه ، لكن طاقم الدراسة كان على دراية بتخصيص اللقاح. ومع ذلك ، كانت النتائج الرئيسية هي القياسات المختبرية لقيم الجسم المضاد ، وظل طاقم المختبر ملثمين.

أُجريت هذه الدراسة في البرازيل فقط ، ولذا فمن غير المعروف ما إذا كانت هذه النتائج ستُترجم إلى مجموعات سكانية أخرى ، على الرغم من استخدام موقعين مختلفين جغرافيًا في مجموعة سكانية متنوعة إثنيًا. على الرغم من أنه لا يمكن اختبار جميع اللقاحات المتاحة ، فقد تم تقييم مجموعة من المنصات ، بما في ذلك اللقاحات المعطلة ، والنواقل الفيروسية ، و mRNA ، والتي تمثل المنتجات المتاحة على نطاق واسع في السكان حيث تم نشر اللقاحات المعطلة.

نقدم بيانات الجسم المضاد فقط لأن الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي ، لاستخدامها في فحوصات الخلايا التائية ، لم يتم جمعها في هذه الدراسة ، وبالتالي لا يمكن التكهن بالمزايا النسبية للجداول المختلفة في إحداث المناعة الخلوية. في دراسة سابقة ، بعد جرعتين من ChAdOx1 nCoV -19 أو جرعتين من BNT162b2 ، تم تحفيز استجابات الخلايا التائية بأنظمة تعزيز غير متجانسة ، لكن اللقاح المعطل (Valneva) لم يحفز استجابات الخلايا التائية عند استخدامه لتعزيز أي منهما mRNA أو لقاحات ناقلات الفيروس.

فريق دراسة RHH -001

Brazil T Muniz Martins و CL Martins Medrado و LJ de Arruda Cordeiro Matos Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino ، سلفادور) ؛ UK M Bittaye، D Woods، S Davies، H Smith، M Ulaszewska، H Sanders، R Mabette (Jenner Institute، Nuffield Department of Medicine، University of Oxford، Oxford) ؛ S Vernon، Z Valliji، G Mead، C Tejpal، J Park، A Beveridge، A Eldawi، S Felle (مجموعة لقاح أكسفورد ، قسم طب الأطفال ، جامعة أكسفورد ، أكسفورد).

المساهمون

تصور SACC و AJP الدراسة ؛ الإشراف على PA و LW و AVAM و SACC و AJP و TL و MV ؛ نظمت ARS و MV و SNFdG و MMdN و MIdMP و IGSG و NS و MMF و RNdAM و ISQO و BSdFS و MF البيانات ؛ قام TL و SB بعمل المختبر ؛ أجرى MV و LC التحليل الإحصائي ؛ حصلت SACC على التمويل ؛ كتب MV المسودة الأصلية ؛ وقام كل من SACC و RC و AJP و TL بكتابة ومراجعة وتحرير. جميع المؤلفين راجعوا بشكل نقدي ووافقوا على النسخة النهائية. يؤكد جميع المؤلفين أن لديهم حق الوصول الكامل إلى جميع البيانات الواردة في الدراسة ويتحملون مسؤولية تقديمها للنشر.

إعلان المصالح

AJP هو رئيس اللجنة المشتركة للتطعيم والتطعيم التابعة لوزارة الصحة والرعاية الاجتماعية في المملكة المتحدة ، لكنه لا يشارك في المشورة السياسية بشأن لقاحات فيروس كورونا ، وهو عضو في مجموعة الخبراء الاستشارية الاستراتيجية لمنظمة الصحة العالمية. AJP هو باحث أول في المعهد الوطني للبحوث الصحية. تم تسمية TL كمخترع في طلب براءة اختراع يغطي ChAdOx1 nCoV -19. دخلت جامعة أكسفورد في شراكة مع AstraZeneca لمزيد من التطوير لـ ChAdOx1 nCoV -19. يعلن جميع المؤلفين الآخرين عدم وجود مصالح متنافسة.

تبادل البيانات

يتم توفير البيانات كملف CSV في المواد التكميلية.

شكر وتقدير

تم تمويل الدراسة من قبل وزارة الصحة بالبرازيل وبرعاية Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino. تم منح الموافقة الأخلاقية من قبل اللجنة الوطنية للمراجعة الأخلاقية ، Comissão Nacional de Ética em Pesquisa. يعترف المحققون بالدعم العيني من AstraZeneca للمقايسات المصلية المقدمة في هذه المخطوطة. تلقت TL الدعم من الأكاديمية الصينية للعلوم الطبية ، صندوق الابتكار للعلوم الطبية ، الصين (2018- I2M -2-002). لم يكن للممولين دور في تصميم الدراسة ؛ في جمع وتحليل وتفسير البيانات ؛ في كتابة التقرير ؛ أو في قرار تقديم الورقة للنشر. الآراء الواردة في هذا المنشور هي آراء المؤلفين وليست بالضرورة آراء المعهد الوطني لحقوق الإنسان أو وزارة الصحة والرعاية الاجتماعية في المملكة المتحدة.

تحسين الحصانة

مراجع

1 Tanriover MD و Doğanay HL و Akova M et al. فعالية وسلامة لقاح كامل الفيروس السارس {3}} المعطل (CoronaVac): النتائج المؤقتة لتجربة المرحلة الثالثة مزدوجة التعمية والعشوائية والمضبوطة بالغفل في تركيا. لانسيت 2021 ؛ 398: 213 - 22.

2 Palacios R ، و Batista AP ، و Albuquerque CSN ، وآخرون. فعالية وسلامة لقاح COVID المعطل -19 لدى المتخصصين في الرعاية الصحية في البرازيل: دراسة PROFISCOV. SSRN 2021 ؛ نشرت على الإنترنت في 14 أبريل.

3 Jara A و Undurraga EA و González C et al. فاعلية لقاح السارس {2} المعطل في تشيلي. إن إنجل جي ميد 2021 ؛ 385: 875-84.

4 رانزاني أو تي ، هيتشنجز إم دي تي ، دوريون إم ، وآخرون. فعالية لقاح CoronaVac في كبار السن أثناء وباء COVID المرتبط بمتغير جاما -19 في البرازيل: دراسة ضابطة سلبية للاختبار.

5 لي م ، يانغ جي ، وانغ إل ، وآخرون. تعتبر الجرعة المنشطة مناعية وستكون ضرورية لكبار السن الذين أكملوا جرعتين من التطعيم مع CoronaVac: تجربة إكلينيكية عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، المرحلة 1/2. medRxiv 2021 ؛ تم النشر على الإنترنت في 8 أغسطس.

6 بان إتش وو كيو وزينج جي وآخرون. مناعة وسلامة جرعة ثالثة ، والاستمرار المناعي للقاح CoronaVac في البالغين الأصحاء الذين تتراوح أعمارهم بين 18-59 سنة: نتائج مؤقتة من تجربة سريرية مزدوجة التعمية ، عشوائية ، خاضعة للتحكم الوهمي. medRxiv 2021 ؛ تم النشر على الإنترنت في 25 يوليو.

7 لي جي ، هو إل ، جو إكس ، وآخرون. التحصين غير المتماثل للدعم الأساسي مع CoronaVac و Convidecia. medRxiv 2021 ؛ نشرت على الإنترنت في 6 سبتمبر.

8 Kanokudom S ، Assawakosri S ، Suntronwong N ، et al. السلامة والاستمناع للجرعة المنشطة الثالثة مع اللقاحات المعطلة ، الفيروسية ، و mRNA COVID -19 في البالغين الأصحاء المحصنين بشكل كامل بلقاح معطل. medRxiv 2021 ؛ تم النشر على الإنترنت في 5 ديسمبر.

9 سبنسر إيه جيه ، مكاي بي إف ، بيليج-راميرستورفر إس ، إت آل. تحفز أنظمة التطعيم غير المتجانسة مع لقاحات الحمض النووي الريبي ذاتية التضخيم ولقاح الفيروس الغدي COVID استجابات مناعية قوية في الفئران. نات كومون 2021 ؛ 12: 2893.

10 تشانغ جي ، هي كيو ، آن سي ، وآخرون. إن التعزيز باستخدام اللقاحات غير المتجانسة يحسن بشكل فعال الاستجابات المناعية الوقائية للقاح السارس {2} المعطل. الميكروبات الناشئة تصيب 2021 ؛ 10: 1598-608.

11 مونرو أب ، جاناني إل ، كورنيليوس الخامس ، وآخرون. سلامة ومناعة سبعة من لقاحات COVID -19 كجرعة ثالثة (معززة) بعد جرعتين من ChAdOx1 nCov -19 أو BNT162b2 في المملكة المتحدة (COV-BOOST): معماة ، متعددة المراكز ، عشوائية ، خاضعة للرقابة ، المرحلة 2 المحاكمة. لانسيت 2021 ؛ 398: 2258–76.

12 بيريز ثم إي ، لوكاس سي ، مونتيرو ضد ، وآخرون. استمناع مناعة BNT162b2 غير المتجانسة في الأفراد الملقحين بالكامل بـ CoronaVac ضد المتغيرات دلتا و omicron: تجربة جمهورية الدومينيكان. medRxiv 2021 ؛ تم النشر على الإنترنت في 29 ديسمبر.

13 Feng S ، Phillips DJ ، White T ، وآخرون. روابط للحماية من عدوى فيروس السارس -2 المصحوبة بأعراض وبدون أعراض. نات ميد 2021 ؛ 27: 2032 - 40.

14 ليو إكس ، شو آر إتش ، ستيوارت إيه إس في ، إت آل. سلامة ومناعة جداول التعزيز الأولي غير المتجانسة مقابل جداول التعزيز الأولي المتماثلة باستخدام لقاح موجه للفيروسات الغدانية ولقاح مرنا COVID -19 (Com-COV): تجربة عشوائية أحادية التعمية وغير أدنى. لانسيت 2021 ؛ 398: 856-69.

15 منظمة الصحة العالمية. بيان مؤقت حول الجرعات المنشطة للتحصين ضد فيروس كورونا -19. تحديث 2021 ؛ 4: 2021.

16 منظمة الصحة العالمية. توصيات مؤقتة لجداول لقاح COVID غير المتجانسة -19: إرشادات مؤقتة. 16 ديسمبر 2021. جنيف: منظمة الصحة العالمية ، 2021.

17 Shaw RH، Stuart A، Greenland M، Liu X، Nguyen Van-Tam JS، Snape MD. التطعيم غير المتجانسة الأولية ضد COVID -19: بيانات التفاعل الأولي. لانسيت 2021 ؛ 397: 2043–46.