كيف يسبب مرض السكري قابلية الإصابة بفيروس كورونا-19 في الكلى: أدلة جديدة تقدمها العضيات

Eفي وقت مبكر من الجائحة، تم التعرف على مرض السكري كعامل خطر يؤدي إلى سوء التشخيص لدى المرضى المصابين بمرض فيروس كورونا 2019 (كوفيد-19). على الرغم من أن مرض السكري لا يبدو أنه يزيد من خطر الإصابة بفيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة 2 (SARS-CoV-2)، فإن الأفراد المصابين بداء السكري أكثر عرضة للإصابة بكوفيد الشديد-19.1 قدمت الدراسات الأترابية بأثر رجعي للمرضى المصابين بفيروس كورونا في المستشفى-19 خطًا منفصلاً من الأدلة على ذلكإصابة الكلى الحاديحدث بشكل متكرر ويرتبط بزيادة الوفيات داخل المستشفى لدى المرضى المصابين بفيروس كورونا-19.2 على الرغم من الأهمية المعترف بها لمرض السكري والاعتلال المشترك المرتبط بالكلىفي مرض كوفيد-19، تم إعاقة توضيح الآليات المحتملة، بما في ذلك قدرة فيروس سارس CoV-2 على إصابة الكلى، بسبب التوفر المحدود لأنسجة الكلى من المرضى الذين يعانون منكوفيد-19. على الرغم من أن الدراسات السابقة أظهرت أن الخلايا الجذعية البشرية متعددة القدرات (hPSC)–يمكن أن تصاب عضيات الكلى المشتقة وعضويات الأوعية الدموية مباشرة بفيروس SARS-CoV-2،3 في الآونة الأخيرة فقط فعل يانسنوآخرون.تقديم أدلة دامغة على وجود فيروس SARS-CoV-2 فيالكلى للمرضىمع فيروس كورونا-19.4

انقر هنا للحصول على تركيبة الأعشاب CISTANCHEأنسجة الكلى

سبق أن ثبت أن عضيات الكلى البشرية هي نموذج قابل للتحقيق في التفاعل المباشر بين السارس-CoV-2 وأنسجة الكلى البشرية 3,4؛ ومع ذلك، فإن نماذج عضو الكلى المنشأة لم تلخص الفيزيولوجيا المرضية الحرجة للكلى والتي غالبًا ما يتم ملاحظتها في المرضى الذين يعانون من مرض السكري. لمعالجة هذه المشكلة والتحقيق في دور عدوى الكلى المباشرة بواسطة SARS-CoV-2 في زيادة شدة المرض لدى مرضى السكري، قام Garreta et al. طورت مزرعة جديدة لعضوية الكلى البشرية تحاكي أنسجة الكلى البشرية المعرضة لحالات مرض السكري.5 باستخدام هذانموذج عضوي الكلى لمرضى السكري، استكشف المؤلفون الآليات المحتملة الكامنة وراء زيادة شدة المرض لدى المرضى المصابين بفيروس كورونا-19 ومرض السكري.

ماذا أظهرت الدراسة؟

استخدم المؤلفون علاج الجلوكوز التذبذبي العالي لتحفيز الأنماط الظاهرية المبكرة لمرض السكري في عضويات الكلى المشتقة من hPSC (الشكل 1). احتوت عضيات الكلى الضابطة والسكرية على هياكل شبيهة بالنفرون وأعربت عن مستويات مماثلة من الرنا المرسال للجينات الخاصة بقطاع النيفرون والبطانة والأنسجة اللحمية. على الرغم من أن حالة مرض السكري لم تغير تكوين وسلامة الأغشية القاعدية، إلا أن ترسب بروتين المصفوفة خارج الخلية تم زيادة في منطقة tubulointerstitial في عضويات الكلى السكري، مما يذكرنا بتليف الكلى في مرض الكلى السكري (DKD).5 من الجدير بالذكر أن البيئة السكرية غيرت عملية التمثيل الغذائي الخلوي عن طريق تنظيم الجينات المحللة للسكر، بما في ذلك نازعة هيدروجين اللاكتات A (LDHA)، مع قمع الأيض الخلوي. جين التكاثر الحيوي للميتوكوندريا PPARG coactivator 1a (PGC1a).5 تم تقديم هذه "الذاكرة الأيضية" مسبقًا في الخلايا الظهارية الأنبوبية القريبة (PT) المعزولة من عضويات الكلى المصابة بالسكري حتى بعد الاستزراع طويل الأمد. تمشيًا مع النتائج التي تم التوصل إليها في عضويات الكلى، أظهرت الخلايا الأنبوبية القريبة البشرية (HPTCs) المستمدة من مرضى السكري أيضًا زيادة في مستويات LDHA mRNA وانخفاضًا في مستويات PGC1a mRNA، إلى جانب زيادة الفسفرة التأكسدية، والتنفس القاعدي، وتوليف ATP، مقارنة مع HPTCs المستمدة من مراقبة المرضى.5

في كل من عضيات الكلى الضابطة والسكري، تم اكتشاف تعبير الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) بشكل أساسي في الخلايا الظهارية PT. ينظم علاج الجلوكوز التذبذبي بشكل كبير تعبير ACE2 في عضويات الكلى لمرضى السكري عن طريق زيادة ثبات ACE2 mRNA.5 وارتبطت الزيادة في تعبير ACE2 في عضويات الكلى لمرضى السكري مع تعزيز العدوى بواسطة SARS CoV -2 مقارنة مع عضويات التحكم. أثبت تحليل تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA) أحادي الخلية لعضويات الكلى الضابطة وعضوية الكلى المصابة بعدوى SARS-CoV- 2 أيضًا أن عضيات الكلى لمرضى السكري تحتوي على عدد أكبر من الخلايا التي تعبر عن الحمض النووي الريبي الفيروسي مقارنة بالعضويات الضابطة.5 وبالمثل، تم التعبير عن HPTCs المستمدة من المرضى الذين يعانون من مرض السكري مستويات أعلى من ACE2 مقارنة بـ HPTCs الخاضعة للسيطرة، مما يمنح زيادة القابلية للإصابة بعدوى SARS-CoV-2.5 تم تنظيم العمليات الالتهابية عن طريق عدوى SARS-CoV-2 في كل من عضويات الكلى الضابطة والسكرية، مما يدعم الملاحظات الحديثة في كلى المرضى المصابين بـCOVID-19.4 بالمقارنة مع عضيات التحكم، أظهرت عضيات الكلى لمرضى السكري انخفاضًا ملحوظًا في تنظيم مسارات تحلل السكر وانتفاخًا أكثر وضوحًا للالتهاب والمسارات المرتبطة بمرض السكري في عدوى السارس CoV-2.5

لفحص متطلبات ACE2 والمستقبلات المفترضة الأخرى لعدوى SARS-CoV-2 في الخلايا الظهارية للكلى، استخدم المؤلفون أدوات تحرير الجينات CRISPR-Cas9 لتوليد ACE2، وbasigin (BSG)، وneuropilin 1 (NRP1) بالضربة القاضية. hPSCs. أدى نقص الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 إلى إلغاء عدوى السارس- CoV -2 تمامًا في عضيات الكلى المسببة للإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 تحت كل من حالات السيطرة ومرض السكري، دون التأثير على تطور هياكل الكلى.5 إعادة التعبير عن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 أعادت قابلية الإصابة بعدوى السارس- CoV -2 . لم تكن هناك حاجة إلى BSG أو NRP1 لعدوى SARS-CoV-2 في عضويات الكلى، على الرغم من أن حذف BSG قلل من مستويات SARS-CoV-2 mRNA في عضويات الكلى المعطلة لـ BSG.5

لماذا هذه الدراسة مهمة؟

طورت هذه الدراسة أول نموذج عضوي للكلى لمرضى السكري، مما يوفر منصة محتملة أخرى للتحقيق في الفيزيولوجيا المرضية لـ DKD. في الواقع، أظهرت عضويات الكلى لمرضى السكري بعض السمات المرضية الرئيسية التي تذكرنا بالكلى في حالات مرض السكري، مثل التليف الأنبوبي الخلالي وانتفاخ تعبير ACE2، والذي بدوره يمنح زيادة القابلية للإصابة بعدوى SARS-CoV-2.5 ومع ذلك، هناك قيود إن وجود الكائنات العضوية الكلوية الحالية يجعل من الصعب تلخيص العديد من السمات المميزة لـ DKD، بما في ذلك العيوب الوعائية، وتوسع مسراق الكبيبة، وسماكة الغشاء القاعدي الكبيبي. نموذج عضوي. يمكن تحقيق هذا العمل الفذ عن طريق مضاعفة عضوي مع عضوي وعائي، 3 مع تسهيل جهاز ميكروفلويديك.

أظهرت عضويات الكلى المصابة بالسكري تغيرات أيضية على المستوى النسخي. والأهم من ذلك، أن الخلايا الظهارية PT المعزولة من عضيات الكلى المصابة بالسكري احتفظت بالذاكرة الأيضية بعد انسحاب علاج الجلوكوز التذبذبي، على غرار الخلايا الظهارية PT المستمدة من مرضى السكري. قدمت هذه الدراسة ملاحظة مثيرة للاهتمام مفادها أن علاج الجلوكوز التذبذبي يقلل من تعبير PGC1a، في حين أنه ينظم تنفس الميتوكوندريا وإنتاج ATP في عضويات الكلى. على الرغم من أن PGC1a يتم تنظيمه في عدة نماذج من مرض السكري حيث يرتفع تكوين الجلوكوز، فقد أظهرت الدراسات الحديثة دورًا وقائيًا لـ PGC1a عبر تحسين أكسدة الأحماض الدهنية. أظهرت عينات خزعة الكلى من مرضى DKD انخفاضًا قويًا في منظمات النسخ لمسار أكسدة الأحماض الدهنية، في حين أن معظم نماذج الفئران من DKD لا تظهر تغيرات في مستويات PGC1a ولا تتطور إلى تليف كلوي تدريجي. المساعدة في معالجة التناقضات الناجمة عن الاختلافات بين الأنواع، مع الأخذ في الاعتبار أيضًا تأثير أدوية السكري الموصوفة للمرضى من البشر. على سبيل المثال، يمكن للدراسات المستقبلية أن تدرس ما إذا كانت مثبطات الناقل المشترك للصوديوم/الجلوكوز 2 (SGLT2) يمكن أن تخفف من بعض الأنماط الظاهرية المرضية في عضويات الكلى المصابة بالسكري.

يبقى أن نوضح عدد المرات التي يصيب فيها فيروس SARS-CoV-2 الكلى بشكل مباشر لدى مرضى فيروس كورونا-19، وما إذا كان مرض السكري يؤدي إلى تفاقم فيروس كورونا-19 على وجه التحديد من خلال العدوى التي تنتقل عن طريق الإنزيم المحول للأنجيوتنسين2-. اكتشف جانسن وزملاؤه 4 فيروس SARS-CoV-2 في جميع عينات الكلى المأخوذة من 62 مريضًا مصابًا بكوفيد-19؛ ومع ذلك، فقد كشفت دراسة أخرى أجريت على عينات من الكلى من 284 مريضًا مصابًا بفيروس كورونا-19 فقط عن بروتين القفيصة النووية لفيروس السارس CoV-2 بواسطة الكيمياء النسيجية المناعية في 3.7% من الحالات.2 تحليل تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA) أحادي النواة لأنسجة تشريح جثة الكلى من أحد المرضى. أظهر المريض أن جميع مجموعات الخلايا الـ 14 التي تم تحديدها تقريبًا تعبر عن السارس-CoV-2.4 ومن المثير للاهتمام، أنه ليست كل أنواع الخلايا فيعضويات الكلىأعرب عن SARS-CoV-2 عند الإصابة. على الرغم من اكتشاف جانسن وزملائه لـ SARS-CoV-2 في خلايا PT، والخلايا الرجلية، وحلقة خلايا هنلي، وبعض الخلايا اللحمية، إلا أن Garreta et al. أظهر تعبير PT السائد لـ SARS-CoV-2.5 من ناحية، يمكن تفسير الاختلافات الملحوظة بين نماذج عضوي الكلى المختلفة من خلال بروتوكولات التمايز المختلفة ومخططات العدوى الفيروسية المستخدمة في كل دراسة. من ناحية أخرى، تشير الاختلافات بين الدراسات التي أجريت على عينات المرضى وتلك التي أجريت على العضيات إلى أن نماذج عضيات الكلى الحالية قد لا تحاكي بدقة التفاعل المتبادل بين السارس-CoV-2 والكلية البشرية في الجسم الحي، بسبب نقص الدورة الدموية الوظيفية. والجهاز المناعي.

على الرغم من هذه القيود، توفر النماذج العضوية فرصة قيمة لتقييم فعالية المركبات المرشحة في قمع عدوى SARS-CoV-2. أظهر جانسن وآخرون.4 أن العلاج المشترك بمثبط الأنزيم البروتيني يثبط بشكل فعال مستويات الحمض النووي الريبي (RNA) لـ SARS-CoV- 2 في عضويات الكلى، وأظهر غاريتا وآخرون.5 أن المعالجة المسبقة لمثبط بيروفيت ديهيدروجينيز كيناز DCA خفضت السارس-CoV{{7 }} العدوى في HPTCs المستمدة من مرضى السكري. يمكن للدراسات المستقبلية أن تزيد من تحسين نموذج عضوي الكلى لمرضى السكري لتعزيز أهميته الفيزيولوجية المرضية، مما يجعله منصة متعددة الاستخدامات لنمذجة الأنماط الظاهرية للمرض الخاص بالمريض، وتقييم مواضع خطر الإصابة بالسكري الجديدة، وتقييم فعالية الدواء.

إفشاء

أعلنت جميع المؤلفين لا المصالح المتنافسة.شكر وتقديريتم دعم YX من قبل وزارة التعليم في سنغافورة(MOE2019-T2-1-072، MOE-T2EP30220-0008، وMOE-MOET32020-0004) ونانيانغ التكنولوجيةجامعة.مراجع

1. أبيسيلا إم، كامبوبيانو إم سي، مانتوانو إم، وآخرون. كوفيد-19في مرضى السكري: فهم الأسبابلنتائج أسوأ.لانسيت مرض السكري الغدد الصماء. 2020;8: 782–792. 

2. ماي آر إم، كاسول سي، هنودي أ، وآخرون. مركز متعدددراسة الأتراب بأثر رجعي ديفايمتنوع الطيفأمراض الكلى في مرض فيروس كورونا 2019 (كوفيد-19). كثافة العمليات في الكلى. 2021;100:1303–1315. 

3. مونتيل V، كوون H، برادو P، وآخرون. تثبيط السارسعدوى فيروس كورونا-2 في الأنسجة البشرية المهندسة باستخدامACE2 البشري القابل للذوبان من الدرجة السريرية.خلية. 2020;181:905– 913.e7. 

4. يانسن جي، رايمر كيه سي، ناجاي شبيبة، وآخرون. يصيب فيروس SARS-CoV-2.الكلى البشرية ومحركات الأقراصفايتليف في الكلىعضوي.الخلية الجذعية. 2022;29:217–231.e8. 

5. غاريتا إي، برادو بي، ستانيفر إم إل، وآخرون. بيئة مصابة بالسكرييزيد من تعبير ACE2 والقابلية الخلويةعدوى SARS-CoV-2 في عضويات الكلى البشرية وخلايا المريض.خلية ميتاب. 2022;34:857–873.e9.

6. توماس إم سي، براونلي إم، سوسزتاك ك، وآخرون. مريض بالسكرمرض كلوي.نات ريف ديس الاشعال. 2015;1:15018.

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

انقر هنا للحصول على مستخلص السيستانش العضوي الطبيعي الذي يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد و9% من الأكتيوسايد لعلاج عدوى الكلى.