كيفية اختيار العلاج المناسب لاعتلال الكلية الغشائيⅠ

اعتلال الكلية الغشائي هو أحد أمراض المناعة الذاتية التي تشمل الكبيبات وهو أحد الأسباب الأكثر شيوعًا للمتلازمة الكلوية. وبدون أي علاج، يصاب 35% من المرضى بمرض الكلى في المرحلة النهائية. يساعد اكتشاف الأجسام المضادة الذاتية مثل مستقبل الفسفوليباز A2 1 ومضاد الثرومبوبويتين والبروتين الشبيه بعامل نمو البشرة العصبي 1 على فهم التسبب في هذا المرض ويوفر الأساس لتشخيص هذا المرض وعلاجه. اعتمادًا على مضاعفات المتلازمة الكلوية، يتلقى المرضى الذين يعانون من هذا المرض رعاية داعمة باستخدام مدرات البول، ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين، وعوامل خفض الدهون، ومضادات التخثر. بعد تقييم خطر تطور مرض الكلى في المرحلة النهائية، يتلقى المرضى علاجًا مثبطًا للمناعة بعوامل مختلفة، مثل سيكلوفوسفاميد، أو الستيرويدات، أو مثبطات الكالسينيورين، أو ريتوكسيماب. نظرًا لأن الأدوية المثبطة للمناعة يمكن أن تسبب آثارًا جانبية تهدد الحياة وما يصل إلى 30٪ من المرضى لا يستجيبون للعلاج، فإن العلاجات الجديدة التي تستخدم أدوية مثل الهرمون الموجه لقشر الكظر، أو بيليموماب، أو الأجسام المضادة لخلايا البلازما، أو الأدوية الموجهة التكميلية تجري حاليًا تجربتها. ومع ذلك، يجب إيلاء اهتمام خاص لخيارات العلاج في الأشكال الثانوية أو الحالات السريرية المحددة، مثل المرض الغشائي لدى الأطفال والنساء الحوامل ومرضى زرع الكلى.

انقر لCistanche لأمراض الكلى

1 المقدمة

Membranous nephropathy (MN) is an autoimmune disease affecting the glomerulus and is one of the most common causes of nephrotic syndrome (NS) in adults. Its prevalence has changed over time, resulting in it becoming the most dominant pathological finding in China between 2015 and 2019, accounting for 15% of renal biopsies performed in Singapore between 2008 and 2018, and in the past decade, downward trends were observed in the United States, United Kingdom, and Italy. Clinically, MN ranges from asymptomatic proteinuria (occurring in approximately one-third of patients) to complete NS (presenting in the remaining two-thirds of patients). The latter is a disorder characterized by proteinuria >3.5 غرام لكل 24 ساعة، نقص ألبومين الدم، وذمة، فرط كوليستيرول الدم، وبوريا. المظاهر الأقل شيوعًا هي ارتفاع ضغط الدم وأحداث الانصمام الخثاري. القصور الكلوي عند التشخيص غير شائع دون وجود حالات أخرى. في غياب أي علاج مثبط للمناعة، قد يكون التشخيص متغيرًا. بعد خمس سنوات من التشخيص، يمكن لما يصل إلى 30٪ من المرضى تحقيق مغفرة كاملة، والتي تُعرف بأنها بروتينية أقل من 200 ملغ في 24 ساعة، بينما يمكن لما يصل إلى 40٪ من المرضى إظهار استجابة جزئية، تُعرف بأنها بروتينية أقل من 2000 ملغ في 24 ساعة. وبعد 10 سنوات، أصيب 35% من المرضى بالفشل الكلوي. ومع ذلك، فإن 2٪ فقط من المرضى الذين لم يصابوا بالـ NS خلال هذه الفترة وصلوا إلى مرض الكلى في المرحلة النهائية (ESKD).

توصي إرشادات تحسين النتائج العالمية لأمراض الكلى (KDIGO) لعام 2021 باستخدام ريتوكسيماب (RTX) أو مثبط الكالسينيورين (CNI) كعلاج أولي للمرضى المعرضين لخطر متوسط ​​لتطور المرض، في حين يوصى باستخدام سيكلوفوسفاميد الخط الأول (CYC) للمرضى ذوي المخاطر العالية. مرضى. في المقابل، فإن المرضى الذين لديهم خطر أقل للتطور لا يحتاجون إلى علاج مثبط للمناعة ويجب أن يتلقوا رعاية داعمة فقط. ومع ذلك، فإن ما يصل إلى 30٪ من المرضى لا يستجيبون للعلاجات القياسية. يعاني بعض المرضى من عدم تحمل الدواء أو ردود فعل سلبية خطيرة، وخاصة العدوى. بالإضافة إلى ذلك، الانتكاسات شائعة. هناك حاجة إلى إيجاد أدوية معدلة للمناعة أكثر تحديدًا وأفضل تحملًا لتحسين فعاليتها على المدى الطويل. أظهرت العلاجات الجديدة التي تستهدف الخلايا البائية وخلايا البلازما وإنتاج الأجسام المضادة بشكل مباشر نتائج واعدة، خاصة في المرضى الذين لا يتحملون العلاجات التقليدية بشكل جيد أو الذين لا يتحملونها. ستتناول هذه المقالة بالتفصيل خيارات علاج التهاب كبيبات الكلى الغشائي، بدءًا من الرعاية الداعمة وحتى استخدام مدرات البول وأدوية خفض البيلة البروتينية، وعلاج المتلازمة الكلوية، والعلاج المثبط للمناعة التقليدي، والطرق المثبطة للمناعة الجديدة. سنناقش أيضًا علاج التهاب كبيبات الكلى الغشائي الثانوي وعلاجه في ظروف خاصة مثل الحمل وزراعة الكلى.

2. اعتلال الكلية الغشائي: الفيزيولوجيا المرضية والأجسام المضادة الذاتية

MN هو مرض مناعي معقد. يبدأ التسبب في المرض بربط الأجسام المضادة المنتشرة بمستضدات الخلايا الرجلية. ومع ذلك، في الأسباب الثانوية، قد يكون المحفز الأولي هو ترسب المجمعات المناعية في الفضاء تحت الظهاري.

يعود تاريخ الدراسات الأولى حول الآلية المرضية للمرض إلى عام 1980، وكانت عبارة عن دراسات لنماذج فأر مصابة بالتهاب الكلية هيمان؛ ومع ذلك، لم يتم العثور على المستضد المسؤول عن المرض، ميغالين، في البشر. لم يتم العثور على أول بيانات بشرية حتى عام 2002 في أعقاب حالة MN الوليدية حيث قامت الأم التي تم تطعيمها أثناء الحمل السابق بنقل الأجسام المضادة ضد الإندوببتيداز المحايد (NEP). مولود جديد. في عام 2009، أصبح اكتشاف المستضدات التي تستهدف مستقبل الفوسفوليباز A2 1 (PLA2R1) علامة فارقة في فهم التسبب في 70٪ من MN البالغ. وفي عام 2014، تم اكتشاف المستضد الثاني، الثرومبوسبوندين. تشتمل المستضدات المكتشفة مؤخرًا على التعرُّن 1 و2 (المرتبط بـ ANA وdsDNA وanti-Ro/LA، والموجودة في 50% من التهاب الكلية الذئبي من الفئة V) وبروتينات ترميز الأنسجة العصبية مع تكرار بروتين يشبه EGF مع تكرارات تشبه EGF. ، نيل)-1. بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على أجسام مضادة ذاتية ضد جهات الاتصال في المرضى الذين يعانون من الاعتلال العصبي الالتهابي والعصب العضلي. على الرغم من أن اكتشافها ليس تشخيصًا للمرض، إلا أن مستوياتها ترتبط بالمسار السريري. في فئة الأطفال، تم اكتشاف سيمافورين 3B مؤخرًا كمستضد جديد؛ يتراوح معدل انتشاره بين 1% إلى 3% لدى مرضى التنكّس العصبي البالغين، ولكنه أكثر شيوعًا عند مرضى التنكّس العصبي لدى الأطفال، حيث يمثل 1% من مرضى التنكّس العصبي. 15% من المجموع؛ علاوة على ذلك، فإن اكتشافه يكون أكثر شيوعًا في حالات التاريخ العائلي الإيجابي. في التهاب الكلية الذئبي الغشائي، تم العثور على جزيء التصاق الخلايا العصبية 1 (NCAM1) ومستقبل بيتا عامل النمو 3 (TGFBR3) كمستضدات جديدة، في حين يرتبط بروتين البروتوكاديرين FAT1 بزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT)-MN. إذا كان هناك شك في أن أسباب المقاومة الثلاثة الأخيرة مرتبطة بـ LES أو HSCT، فيمكن إجراء الكيمياء المناعية / التألق المناعي للحصول على تلميحات تشخيصية إضافية. أخيرًا، على مدار العامين الماضيين، تم استخدام قياس الطيف الكتلي لتحديد البروتوكاديرين 7 (PCDH7) (المرتبط بسرطان البروستاتا ولكن مع تشخيص إيجابي)، وتم تحديد البروتياز السيري HTRA1 (4% من PMNs)، والنترين G1 (NTNG1). تم تحديده على أنه مستضد مستهدف جديد، ولا يزال يتعين تحديد دوره التشخيصي والسريري.

PLA2R هو مستقبل عبر الغشاء لعائلة مستقبلات المانوز، ودوره في الخلايا البشرية غير واضح. يبلغ معدل انتشار الأجسام المضادة لـ PLA2R في MN الأولي 70% إلى 80%، ولها قيمة تشخيصية وتنبؤية وتنبؤية. وكانت الحساسية التشخيصية الإيجابية لهذه الأجسام المضادة 78% وكانت النوعية 99%؛ بالإضافة إلى ذلك، عندما تم استكمال PLA2R في المصل عن طريق تلوين خزعة الكلى، وصلت الخصوصية إلى 100٪. هذه النتائج تجعل من الممكن تشخيص المرض حتى في حالات الخزعات المعقدة، كما هو الحال في المرضى الذين لديهم كلية واحدة أو المرضى الذين لديهم خطر متزايد للنزيف. يمكن للأجسام المضادة لـ PLA2R التنبؤ باختفاء البيلة البروتينية بعد عدة أشهر من العلاج، وبالعكس، بتكرار المرض. وأخيرًا، كلما ارتفع عيار الأجسام المضادة، كلما كان التشخيص أسوأ وكانت الاستجابة للعلاج أبطأ. هينك وآخرون. أظهر في دراسة أترابية مستقبلية بذراع واحدة تشمل 65 مريضًا مصابين بالـ MN المؤكد بخزعة PLA2Rab أن المراقبة المنتظمة لهذه الأجسام المضادة تسمح بتصميم أنظمة علاج مخصصة بناءً على مستويات الأجسام المضادة لـ PLA2R. سيكلوفوسفاميد عن طريق الفم (1.5 مجم / كجم / يوم) بالإضافة إلى ميثيل بريدنيزولون عن طريق الوريد (1000 مجم في الأيام من 1 إلى 3 لمدة 3 أيام متتالية) يليه بريدنيزون عن طريق الفم (0.5 مجم / كجم / يوم) لمدة إجمالية تبلغ 8 أسابيع؛ إذا كانت نتائج اختبار الأجسام المضادة اللاحقة سلبية، يتم إيقاف CYC ويتم تناقص المنشطات؛ أو، إذا لم تتم ملاحظة اختفاء الأجسام المضادة، يتم إعطاء العلاج مرة أخرى لمدة 8 أسابيع، بحد أقصى علاجين CYC لمدة أقصاها 24 أسبوعًا. إذا لم يتم تحقيق مغفرة بعد 24 أسبوعًا، تمت معايرة المرضى باستخدام علاج MMF + الستيرويد وتم إيقاف CYC. تجدر الإشارة إلى أن المرضى الذين عولجوا بهذا النظام الموجه بالأمصال تلقوا جرعة تراكمية أقل من CYC مقارنة بالمرضى الذين لم يتم رصدهم بحثًا عن الأجسام المضادة (11.8 جم مقابل 18.9 جم).

الثرومبوسبوندين-1-المحتوي على المجال 7a (THSD7A) هو بروتين عبر الغشاء يتم توزيعه في الخلايا الرجلية. يصل معدل انتشار الأجسام المضادة للثرومبوبويتين إلى 5% من جميع حالات NM ويصل إلى 10% من الحالات التي لا تحتوي على أجسام مضادة لـ PLA2R. ذكرت بعض الدراسات وجود ارتباط مع الأورام الخبيثة. ولذلك، هناك حاجة إلى فحص أكثر كثافة للأورام الخبيثة في هؤلاء المرضى. علاوة على ذلك، تم وصف وجود هذه الأجسام المضادة في الخلايا السرطانية، والأهم من ذلك، انخفاض عيار الأجسام المضادة والبيلة البروتينية بعد العلاج الكيميائي. مثل الأجسام المضادة PLA2R، فإن عيارات الأجسام المضادة للثرومبوبويتين تتنبأ بالمغفرة السريرية والانتكاسة السريرية لعدة أشهر. ومع ذلك، وفقًا لـ KDIGO 2021، لا توجد حاليًا بيانات كافية لتشخيص MN عن طريق اكتشاف الأجسام المضادة لـ THSD7A وحده.

بروتين ترميز الأنسجة العصبية مع تكرارات شبيهة بـ EGF (NELL)-1 هو بروتين سكري يتم التعبير عنه بشكل سيئ في الأنسجة البالغة ولكنه يلعب دورًا مهمًا في التعظم أثناء النمو عند الأطفال. والأهم من ذلك، هو ثاني أكثر المستضدات الذاتية شيوعًا الذي تم اكتشافه مؤخرًا. فهو يساهم في انتشار MN بنسبة تتراوح بين 5٪ إلى 10٪، بما في ذلك الأمراض الأولية والثانوية. ومن بين هذه الأمراض، ارتبط NELL-1 MN بالأورام الخبيثة والأدوية وأمراض المناعة الذاتية وزرع الأعضاء والتهاب الكبد والساركويد. تجدر الإشارة إلى أن إحدى الدراسات أفادت بوجود أورام خبيثة تصل إلى 33%؛ ولذلك، فإن اكتشاف NELL-1 يجب أن يضمن فحصًا أكثر تفصيلاً للأسباب الثانوية.

ومع ذلك، فإن كيفية تشكل هذه الأجسام المضادة الذاتية لا تزال غير واضحة. تلعب الوراثة دورًا مهمًا، وقد تم وصف الارتباط مع تعدد أشكال النوكليوتيدات الفردية في موضع HLA-DQA1. وقد وجدت الدراسات التي أجريت في الصين معدلات انتشار مختلفة في المناطق الريفية والصناعية، مما يؤكد الدور المحتمل للتلوث البيئي. يمكن أن يعزى تطور مثل هذه المستضدات الذاتية إلى فقدان التسامح المحيطي أو المركزي، أو التغيرات في تعبير المستضد، أو التغيرات في آليات المحاكاة الجزيئية. ومع ذلك، فإن ربط هذه الأجسام المضادة بالمستضدات المقابلة أو ترسب المجمعات المناعية يؤدي إلى تلف الكلى من خلال آليات تعتمد على المتممة ومستقلة. من الناحية النظرية، قد يرتبط وجود فئات IgG الفرعية التي تنشط المتممة بقوة أكبر، مثل IgG3، بتشخيص أسوأ، في حين أن وجود IgG4، الذي يعتبر منشطًا ضعيفًا للمكملة، ربما يكون عامل إنذار أفضل. ومع ذلك، لا توجد أدلة تدعم هذه الفرضيات.

3. سؤال مفتوح: هل لا يزال مرضى الأجسام المضادة PLA2R بحاجة إلى إجراء خزعة؟

وفقًا لأحدث إرشادات KDIGO، لا يحتاج مرضى NS الإيجابيين للأجسام المضادة لـ PLA2R إلى إجراء خزعة لتشخيص المرض؛ ومع ذلك، يمكن النظر فيه في ظروف محددة معينة. لا توجد بيانات كافية عن مضاد THS7DA لتقديم نفس التوصية إلى هذا الجسم المضاد.

ومع ذلك، يمكن استخدام خزعة الكلى لأغراض أخرى غير التشخيص. قامت دراسة بأثر رجعي من Mayo Clinic في الفترة من 2015 إلى 2018 بتحليل 97 مريضًا يعانون من MN الأولي والذين كانت لديهم الأجسام المضادة PLA2R إيجابية ولكنهم ما زالوا يخضعون للخزعات. من بينهم، كان لدى 60 مريضًا معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) أكبر من 60 مل / دقيقة. حتى في اثنين من المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم باعتلال الكلية السكري أو تصلب الكبيبات البؤري القطعي (FSGS)، فإن خزعة الكلى لن تغير العلاج أو العلاج بأي شكل من الأشكال. التعامل مع المرضى. من ناحية أخرى، فإن النتائج الأخرى التي تم العثور عليها في مجموعة المرضى الذين يعانون من معدل الترشيح الكبيبي أقل من 60 مل / دقيقة، مثل التهاب الكلية الخلالي الحاد والأهلة، كان لها في الواقع تأثير على العلاج، مما يشير إلى علاج أكثر عدوانية واختبار الأجسام المضادة لالتهاب الأوعية الدموية الإضافي. بالإضافة إلى ذلك، فإن اكتشاف اعتلال الكلية السكري المتزامن قد يفسر استمرار البيلة البروتينية أثناء المتابعة على الرغم من اختفاء الأجسام المضادة PLA2R. وبالمثل، قام Wiech وآخرون بتحليل 263 مريضًا مصابين بالتشخيص النسيجي للـ MN، بما في ذلك 194 مريضًا كانت نتائجهم إيجابية بالنسبة للأجسام المضادة لـ PLA2R. من بين هؤلاء، تلقى 12 (6٪) تشخيصات إضافية مثل اعتلال الكلية السكري (ن =5)، والتهاب الكلية الخلالي (ن =5)، واعتلال الكلية ايغا (ن =2). تجدر الإشارة إلى أن المرضى الذين تم تشخيصهم بشكل إضافي هم أولئك الذين لديهم أعلى قيم للكرياتينين وأدنى قيم eGFR. ومن المثير للاهتمام، أنه بين المرضى سلبيي الأجسام المضادة لـ PLA2R، كانت هناك نسبة أعلى قليلاً من المرضى الذين لديهم تشخيصات أخرى غير MN.

على أي حال، توصي إرشادات KDIGO بإجراء خزعة كلوية في تحديد مسار سريري غير طبيعي، مثل الانخفاض السريع في معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR)، أو الأمصال غير الطبيعية، أو إذا كان المريض لا يستجيب للعلاج المثبط للمناعة وعلى الرغم من اختفاء الأجسام المضادة PLA2R ، لكن معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) أو NS المستدام يتناقص تدريجيًا. على أية حال، يجب تقييم إمكانية إجراء خزعة الكلى على أساس كل حالة على حدة، مع الأخذ بعين الاعتبار التكلفة والمخاطر التي يتعرض لها المريض.

كيف يعالج Cistanche أمراض الكلى؟

سيستانشهو دواء عشبي صيني تقليدي يستخدم لعدة قرون لعلاج الحالات الصحية المختلفة، بما في ذلككليةمرض. وهو مشتق من السيقان المجففة منسيستانشديزيرتيكولاوهو نبات موطنه صحاري الصين ومنغوليا. المكونات النشطة الرئيسية للcistanche هيفينيليثانويدجليكوسيدات, إشنكوسيد، وcom.acteosideوالتي وجد أن لها آثار مفيدة على صحة الكلى.

يشير مرض الكلى، المعروف أيضًا باسم مرض الكلى، إلى حالة لا تعمل فيها الكلى بشكل صحيح. وهذا يمكن أن يؤدي إلى تراكم النفايات والسموم في الجسم، مما يؤدي إلى أعراض ومضاعفات مختلفة. قد يساعد سيستانش في علاج أمراض الكلى من خلال عدة آليات.

أولاً، وجد أن السيستانش له خصائص مدرة للبول، مما يعني أنه يمكن أن يزيد إنتاج البول ويساعد في التخلص من الفضلات من الجسم. وهذا يمكن أن يساعد في تخفيف العبء على الكلى ومنع تراكم السموم. من خلال تعزيز إدرار البول، قد يساعد سيستانش أيضًا في تقليل ارتفاع ضغط الدم، وهو أحد المضاعفات الشائعة لأمراض الكلى.

علاوة على ذلك، فقد ثبت أن السيستانش له تأثيرات مضادة للأكسدة. يلعب الإجهاد التأكسدي، الناجم عن عدم التوازن بين إنتاج الجذور الحرة ودفاعات الجسم المضادة للأكسدة، دورًا رئيسيًا في تطور مرض الكلى. تساعد على تحييد الجذور الحرة وتقليل الإجهاد التأكسدي، وبالتالي حماية الكلى من التلف. كانت جليكوسيدات الفينيليثانويد الموجودة في السيستانش فعالة بشكل خاص في التخلص من الجذور الحرة وتثبيط بيروكسيد الدهون.

بالإضافة إلى ذلك، وجد أن السيستانش له تأثيرات مضادة للالتهابات. الالتهاب هو عامل رئيسي آخر في تطور وتطور أمراض الكلى. تساعد خصائص Cistanche المضادة للالتهابات على تقليل إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وتمنع تنشيط مسارات الالتهاب الإلزامية، وبالتالي تخفيف الالتهاب في الكلى.

علاوة على ذلك، فقد ثبت أن السيستانش له تأثيرات مناعية. في أمراض الكلى، يمكن أن يكون الجهاز المناعي غير منظم، مما يؤدي إلى التهاب مفرط وتلف الأنسجة. يساعد Cistanche على تنظيم الاستجابة المناعية عن طريق تعديل إنتاج ونشاط الخلايا المناعية، مثل الخلايا التائية والبلاعم. يساعد هذا التنظيم المناعي على تقليل الالتهاب ومنع المزيد من الضرر للكلى.

علاوة على ذلك، تم العثور على سيستانش لتحسين وظائف الكلى من خلال تعزيز تجديد الأنابيب الكلوية بالخلايا. تلعب الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية دورًا حاسمًا في ترشيح وإعادة امتصاص النفايات والإلكتروليتات. في أمراض الكلى، يمكن أن تتلف هذه الخلايا، مما يؤدي إلى تلف وظائف الكلى. تساعد قدرة Cistanche على تعزيز تجديد هذه الخلايا على استعادة وظائف الكلى المناسبة وتحسين صحة الكلى بشكل عام.

بالإضافة إلى هذه التأثيرات المباشرة على الكلى، وجد أن السيستانش له تأثيرات مفيدة على أعضاء وأنظمة أخرى في الجسم. هذا النهج الشامل للصحة مهم بشكل خاص في أمراض الكلى، حيث أن الحالة غالبًا ما تؤثر على أعضاء وأنظمة متعددة. وقد ثبت أن تشي له آثار وقائية على الكبد والقلب والأوعية الدموية، والتي تتأثر عادة بأمراض الكلى. من خلال تعزيز صحة هذه الأعضاء، يساعد cistanche على تحسين وظائف الكلى بشكل عام ومنع المزيد من المضاعفات.

في الختام، سيستانش هو دواء عشبي صيني تقليدي يستخدم لعدة قرون لعلاج أمراض الكلى. مكوناته النشطة لها تأثيرات مدرة للبول، ومضادة للأكسدة، ومضادة للالتهابات، ومعدلة للمناعة، وتجديدية، مما يساعد على تحسين وظائف الكلى وحماية الكلى من المزيد من الضرر. ، cistanche له آثار مفيدة على الأعضاء والأنظمة الأخرى، مما يجعله نهجا شاملا لعلاج أمراض الكلى.