كيفية اختيار العلاج المناسب لاعتلال الكلية الغشائيⅢ

7. ريتوكسيماب

الدواء الأخير في KDIGO لعلاج MN هو RTX، وهو جسم مضاد وحيد النسيلة IgG1 خيمري يمارس تأثيره المستنزف للخلايا B عن طريق الارتباط بـ CD20. حتى الآن، تم إجراء العديد من الدراسات لتقييم فعالية العلاج الأحادي والعلاج المركب مع الأدوية المستخدمة بالفعل.

انقر ل cistanche لأمراض الكلى

قامت تجربة GEMRITUX العشوائية المنشورة في عام 2017 بتقييم 6 أشهر من العلاج الطبي غير المثبط للمناعة (NIAT) مع 375 ملغم / م 2 RTX عن طريق الوريد في اليومين 1 و 8 (ن =37) أو العلاج غير المثبط للمناعة وحده (ن {{ 9 }}). بعد 6 أشهر، حقق 13 مريضًا في مجموعة NIAT-RTX و8 مرضى في مجموعة NIAT مغفرة. عند المتابعة الممتدة، كان متوسط ​​وقت المتابعة 17 شهرًا، وكان الفرق ذو دلالة إحصائية. كان معدل الاستجابة 64.9% في مجموعة NIAT-RTX و34.2% فقط في مجموعة NIAT (ص<0.01). In addition, the PLA2R-Ab reduction rates at 3 months in the NIAT-RTX group and NIAT group were 56.0% and 4.3% respectively (p<0.001).

تتم بعد ذلك مقارنة خيارات العلاج المركبة المختلفة لتحديد المرضى الأكثر ملاءمة للعلاج بنظام علاجي محدد. STARMEN، دراسة أجريت في إسبانيا ونشرت في عام 2020، قارنت العلاج الدوري لمدة 6-شهرًا بالكورتيكوستيرويدات والسيكلوفوسفاميد مع التاكروليموس (جرعة كاملة لمدة 6 أشهر، تليها 3 أشهر من التخفيض التدريجي) والعلاج المتسلسل باستخدام RTX (1 جم) شهريا لمدة 6 أشهر). 86 تم تقسيم المرضى الذين يعانون من MN الأولي بشكل عشوائي إلى مجموعتين، 43 مريضا في كل مجموعة. من بين هؤلاء المرضى، حقق 83.7% (ن=36) استجابة كاملة أو جزئية في مجموعة الجلايكورتيكود-سيكلوفوسفاميد و58.1% (ن=25) في مجموعة تاكروليموس RTX، مع تحقيق 60% استجابة كاملة أو استجابة جزئية بعد عامين. تم تحقيق الاستجابة الكاملة لدى 26% (n=26) من المرضى في المجموعة الفرعية للجلوكوكورتيكويد-سيكلوفوسفاميد و26% (n=11) من المجموعة الفرعية tacrolimus RTX. خلال ثلاثة أشهر (77% مقابل 45%) وستة أشهر (92% مقابل 70%)، حقق المرضى في مجموعة الجلوكورتيكويد-سيكلوفوسفاميد استجابة مناعية (أي فقدان الأجسام المضادة لـ PLA2R) بمعدل أعلى بكثير من أولئك الذين حصلوا عليها. المرضى الذين يتناولون دواء كروليمس وريتوكسيماب. انتكس ثلاثة مرضى في المجموعة الفرعية للتاكروليموس RTX وانتكس مريض واحد فقط في المجموعة الفرعية للكورتيكوستيرويد وسيكلوفوسفاميد. لم حدوث أحداث سلبية خطيرة لا تختلف بين المجموعتين الفرعيتين.

في عام 2019، قارنت دراسة MENTOR علاج RTX مع السيكلوسبورين في تحفيز البيلة البروتينية والحفاظ عليها بشكل كامل أو جزئي. أثبتت منحنيات الفعالية للاستجابة الكاملة بعد 12 شهرًا أنها قابلة للمقارنة (60% مقابل 52%)، مع تحقيق RTX استجابة أكبر بعد 24 شهرًا (60% مقابل 20%).

The Italian study RI-CYCLO, published in 2021, looked at 74 adults with MN and proteinuria >3.5 جم/يوم، مقارنة RTX (1 جم) في اليومين 1 و15 مع الكورتيكوستيرويدات الشهرية. فعالية العلاج بالهرمونات المتناوبة والسيكلوفوسفاميد لمدة 6 أشهر. تم تقسيمهم عشوائياً إلى مجموعتين، 37 حالة في كل مجموعة. بعد 12 شهرًا، حقق 16% من المرضى الذين يتلقون RTX و32% من المرضى الذين يتلقون النظام الدوري مغفرة كاملة. تم تحقيق الاستجابة الكاملة أو الجزئية لدى 62% (23/37) من المرضى الذين عولجوا بـ RTX و73% (27/37) من المرضى الذين عولجوا بالنظام الدوري. خلال 24 شهرًا من المتابعة، كانت احتمالات الاستجابة الكاملة والاستجابة الكاملة أو الجزئية لـ RTX 0.42 (95% CI، 0.26 إلى 0.62) و 0.83 (95% CI، 0.65 إلى {{30}}.95)، على التوالي. 0.28-0.61) و 0.82 (95% CI، 0.68-0.93). لم يكن هناك اختلاف في حدوث الأحداث السلبية بين المجموعتين الفرعيتين (19٪ مقابل 14٪).

تسرد إرشادات KDIGO لعام 2021 عدة إستراتيجيات وتوصي باستخدام جرعة ثابتة قدرها 2 جم/1 جم على مدار أسبوعين، كما هو الحال في التهاب المفاصل الروماتويدي، أو 375 مجم/م2، تستخدم مرة إلى أربع مرات أسبوعيًا، كخيار بديل للخط الأول للعلاج الأولي. العلاج في المرضى الذين يعانون من خطر معتدل أو مرتفع للمرض التدريجي. شملت الدراسة 12 مريضًا يعانون من MN وNS مجهول السبب تلقوا علاجًا بالخلايا البائية المعايرة لتحديد الجرعة المثالية، مقارنة بـ 24 مريضًا تلقوا نظامًا قياسيًا قدره 375 ملغم / م 2 أربع مرات في الأسبوع. وأظهرت النتائج أن مريضًا واحدًا فقط يحتاج إلى جرعة ثانية لاستنزاف خلايا CD20 بالكامل. بعد 12 شهرا، كان تطور مظاهر NS ومعدل مغفرة المرض (25٪) هو نفسه في كلا المجموعتين. حقق جميع المرضى استنزافًا مستدامًا لخلايا CD20.

قارنت دراسة أخرى نظامين علاجيين: NICE، حيث تلقى المرضى حقنتين 1-جرام من RTX كل أسبوعين، وGEMRITUX، حيث تم إعطاء حقنتين 375-ملجم بفاصل أسبوع واحد. بعد 6 أشهر، كانت 18 حالة (64%) و8 حالات (30%) في مجموعتي NICE وGEMRITUX في حالة هدأة، على التوالي. بالنسبة لمجموعتي المرضى الذين تلقوا أنظمة مختلفة، كان متوسط ​​الوقت لتحقيق مغفرة 3 أشهر. كان لدى الأشخاص في مجموعة NICE مستويات RTX أعلى في الدورة الدموية، وعدد أقل من CD19، وانخفاض الأجسام المضادة لـ PLA2R1 في 6 أشهر، مما يشير إلى فعالية دوائية أكبر عند الجرعات الأعلى. لتأكيد هذه البيانات، موروني وآخرون. مقارنة جرعتين مختلفتين من RTX. تلقت مجموعة واحدة مكونة من 18 مريضًا جرعة واحدة قدرها 375 ملجم/م2، وتلقت المجموعة الأخرى المكونة من 16 مريضًا جرعتين. يمثل علاج الخط الأول RTX 56٪ (19 حالة)، ويمثل علاج الخط الثاني 44٪ (15 حالة). تمت المتابعة لمدة 12 شهرًا؛ 14.7% (n=5) لديهم استجابة كاملة، و29.4% (n=10) لديهم استجابة جزئية، و55.8% (n=19) ليس لديهم استجابة. تحدث الاستجابة بعد حوالي 6 أشهر من الجرعات. وكانت النتائج مماثلة بالنسبة لجرعة واحدة وجرعتين من RTX، مع 55.5% و56% من غير المستجيبين، على التوالي.

فيما يتعلق بالتحمل والسلامة، أجريت الدراسات الأولى على المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي (RA). أظهرت الدراسة التي أجراها فان فولنهوفن وآخرون أن RTX كان جيد التحمل بشكل عام على الرغم من دورات العلاج المتعددة على مدى فترة أطول. في إحدى الدراسات، تلقى 3194 مريضًا ما يصل إلى 17 دورة من RTX لمدة 9.5 سنوات مقارنة بـ 818 مريضًا تلقوا العلاج الوهمي + الميثوتريكسيت. ظل حدوث الأحداث الضائرة الخطيرة والعدوى بشكل عام مستقرًا بمرور الوقت والدورة، وكان المرضى أكثر عرضة للإصابة بمستويات منخفضة من الغلوبولين المناعي، وكانت حالات العدوى الانتهازية الخطيرة نادرة. أصيب إجمالي 717 مريضًا تلقوا RTX بمستويات منخفضة من الجلوبيولين المناعي IgM، وكان 3.5% (n=112) لديهم مستويات IgG منخفضة لمدة أكبر من أو تساوي 4 أشهر بعد أكثر من دورة واحدة. البحث السابق الذي أجراه رونال فان فولنهوفن وآخرون. وقد أظهرت أن معظم الأحداث السلبية تحدث أثناء ضخ الدواء. من بين 2578 مريضًا بالتهاب المفاصل الروماتويدي الذين تلقوا دورة واحدة على الأقل من علاج RTX، عانى 25٪ من المرضى من تفاعلات أثناء الجرعات، ولكن أقل من 1٪ من التفاعلات كانت تفاعلات خطيرة؛ وبمرور الوقت، زادت الأحداث السلبية والالتهابات الخطيرة والأورام الخبيثة. وظل خطر الإصابة بالأورام مستقرًا بعد كل دورة. في الآونة الأخيرة، في دراسة MENTOR، حدثت ردود فعل سلبية خطيرة في 17% (11 حالة) من مجموعة RTX و31% (20 حالة) من مجموعة CNI (p=0.06). على الرغم من أن العلاج باستخدام الستيرويد والسيكلوفوسفاميد يوصى به كمبادئ توجيهية للمرضى الذين يعانون من مرض تقدمي شديد الخطورة، إلا أن RTX قد يكون خيارًا أكثر أمانًا. تم تأكيد ذلك في دراسة أترابية رصدية بأثر رجعي قارنت بين علاجين مختلفين وقامت بتقييم العديد من نقاط النهاية، بما في ذلك جميع الأحداث السلبية المحتملة، والاستجابة الجزئية والكاملة للـ NS، ومضاعفة كرياتينين المصل، أو ESKD، أو الوفاة. في متابعة متوسطة مدتها 40 شهرًا، كان لدى RTX أحداث سلبية أقل بكثير من الستيرويد سيكلوفوسفاميد (63 مقابل 172، ص)<0.001), serious (11 vs. 46; p<0.001) and non-serious (52 vs. 127; p<0.001).

ومع ذلك، تظل بعض الأسئلة دون حل، خاصة فيما يتعلق بأنظمة الجرعات الأفضل، أو السلامة والفعالية على المدى الطويل، أو الاستراتيجيات للمرضى الذين لا يستجيبون لـ RTX. يمكن أن تسمح مراقبة الأجسام المضادة لـ PLA2R بعلاج أكثر تخصيصًا وأنظمة جرعات أقل، مع إدارة RTX استنادًا إلى عدد الخلايا البائية ومستويات الأجسام المضادة PLA2R لتقليل الآثار الجانبية والتكاليف. حاليًا، الخيار الأكثر منطقية هو تخصيص علاج RTX وفقًا لمسار مرض كل مريض. لسوء الحظ، ما يصل إلى 40٪ من المرضى لا يستجيبون لريتوكسيماب. بالإضافة إلى ذلك، قد تحدث تفاعلات فرط الحساسية أو متلازمة داء المصل. ولذلك، تم تطوير أدوية جديدة مضادة لـ CD20، وهي أوفاتوموماب (OFA) وأوبينوتوزوماب (OBI). الأول عبارة عن جسم مضاد أحادي النسيلة متوافق مع البشر يرتبط بـ CD20 في موقع مختلف عن ريتوكسيماب ويكون أيضًا قادرًا على الارتباط بـ C1q عبر السمية الخلوية بوساطة التكميلية. من ناحية أخرى، OBI هو جسم مضاد أحادي النسيلة آخر، مثل OFA، يتعرف على حلقة مختلفة عن RTX، ولكن بالإضافة إلى الآليات التكميلية، فإنه يستخدم أيضًا آلية السمية الخلوية المعتمدة على الليزوزوم، والأجسام المضادة، والبلعمة. أخيرًا، يمكن أن يتسبب OBI أيضًا في استنزاف هائل للخلايا البائية في الطحال والغدد الليمفاوية. على الرغم من أن البيانات الحالية حول استخدام OFA تأتي من تقارير الحالة، فإن تجربتين من OFA تقومان بتقييم استخدامه في MN.

8. طرق جديدة لعلاج اعتلال الكلية الغشائي

قد تترافق العلاجات المثبطة للمناعة مع آثار جانبية خطيرة وربما مميتة. بالإضافة إلى ذلك، فإن 20-30% من المرضى لا يستجيبون للعلاج كليًا أو جزئيًا. إذا لم يمكن تحقيق الفعالية بعد خطين أو أكثر من العلاج، فيمكن النظر في علاجات بديلة.

نتائج الأبحاث المتعلقة باستخدام هرمون قشر الكظر (ACTH) مثيرة للجدل. في عام 2005، نشر بيرج وأرنادوتير نتائج 15 مريضًا مصابين بالالتهاب العصبي المتعدد والالتهاب العصبي العصبي الذين حققوا شفاءً كاملاً، وحافظ 14 منهم على شفاء خلال فترة متابعة تبلغ 14-30 أشهر. في عام 2006، بونتيسيلي وآخرون. وجد أنه لا يوجد فرق كبير بين مرضى NS وMN الذين عولجوا بنظام Ponticelli و ACTH على التوالي. من ناحية أخرى، أظهرت دراسة أترابية مستقبلية مفتوحة التسمية نشرها فان دي لوجت في عام 2015 أنه بالمقارنة مع السيكلوفوسفاميد، كانت فعاليته أقل وحدثت بعض الأحداث السلبية. في عام 2019، نشر كاوندال وآخرون دراسة على 11 مريضًا فشلوا سابقًا في الاستجابة للعلاج المثبط للمناعة و/أو RTX. من بين 11 مريضًا، حصل 4 منهم على مغفرة كاملة و2 حصلوا على مغفرة جزئية، والتي بقيت في مغفرة لمدة 16 شهرًا. من بين الأحداث السلبية التي أدت إلى وقف العلاج، عانى مريضان من تراكم السوائل وضيق التنفس. في كل حالة، تعتبر الآثار الجانبية لـ ACTH هي نفس آثار الستيرويدات، ولكن بدرجة أقل. ومع ذلك، نظرًا لعدم كفاية الأدلة لاستخدام ACTH، هناك حاجة إلى مزيد من البيانات. بالإضافة إلى ذلك، فإن آلية عمله غير واضحة، ولكن قد تكون مرتبطة بمستقبل الميلانوكورتين 1 (MCR-1)، والذي يشترك في التوطين مع السينابتوفيسين في الخلايا الرجلية.

بيليموماب هو جسم مضاد وحيد النسيلة يعمل عن طريق تثبيط عامل تنشيط الخلايا البائية (BAFF) ويستخدم حاليًا لعلاج التهاب الكلية الذئبي. في عام 2020، نشر باريت وآخرون دراسة مفتوحة التسمية ومستقبلية بذراع واحدة لـ 14 مريضًا، حيث توقف 11 مريضًا عن الدراسة، وحقق 8 مرضى استجابة جزئية، وحقق مريض واحد استجابة كاملة. نظرًا لأن RTX يزيد من مستويات BAFF، فقد تم التخطيط لدراسة العلاج المركب؛ على وجه التحديد، ستقارن تجربة عشوائية محكومة مزدوجة التعمية RTX مع RTX + belimumab في 124 مريضًا يعانون من NM.

CD19-/CD20-/CD38+/CD138+ توجد خلايا البلازما بشكل شائع في نخاع العظم والكلى أثناء الالتهاب وهي لاعب رئيسي في المرضى الذين لا يستجيبون إلى CD19- وCD20-عوامل استنزاف مثل RTX. يسبب بورتيزوميب استنفاد خلايا البلازما ويستخدم حاليا في علاج المايلوما المتعددة. حتى الآن، لا تأتي البيانات المتعلقة ببورتيزوميب لعلاج MN إلا من تقارير الحالات، ولكن النتائج مشجعة. تشمل الأدوية الأخرى التي تستهدف الأقراص المضغوطة38- والتي قد يكون لها دور في علاج MN داراتوموماب وفلزارتاماب. لم تتم دراسة الأول بعد في هذا الإطار، حيث تأتي البيانات الوحيدة من تقرير حالة واحد، بينما من المتوقع أن يظهر الأخير نتائج تجربة في عام 2024.

تلعب الليكتينات ومسارات الإشارات الأخرى دورًا مهمًا في التسبب في MN، وسيصبح العلاج المكمل المستهدف جزءًا من علاج MN. حاليًا، هناك دراسة واحدة فقط حول تثبيط مكملات MN، وهي مثبط انقسام C5 إيكوليزوماب. ومع ذلك، لم يتم نشر هذه الدراسة أبدًا بسبب نتائجها السلبية، على الرغم من أن جرعة ومدة هذا العلاج، كما أشار الكثيرون، كانت أقل من تلك المستخدمة لأمراض أخرى. تشمل الجزيئات الأخرى التي قد تسفر عن نتائج مهمة في المستقبل، مثبطات العامل B iptacopan وpegcetacoplan، التي تستهدف C3 وC3b، على التوالي، ومثبط MASP narsoplimab. نظرًا لأن التثبيط المتمم يرتبط بالعدوى الخطيرة بالكائنات المغلفة، فإن التطعيم والوقاية ضد المكورات السحائية والمكورات الرئوية ضروريان في جميع الحالات. أخيرًا، تأتي البيانات المتعلقة باستخدام فصادة البلازما والامتصاص المناعي من سلسلة الحالات أو تقارير الحالات لدى المرضى المصابين بأمراض خطيرة.

كيف يعالج Cistanche أمراض الكلى؟

سيستانشهو دواء عشبي صيني تقليدي يستخدم لعدة قرون لعلاج الحالات الصحية المختلفة، بما في ذلككليةمرض. وهو مشتق من السيقان المجففة منسيستانشdeserticolaوهو نبات موطنه صحاري الصين ومنغوليا. المكونات النشطة الرئيسية للcistanche هيفينيليثانويدجليكوسيدات, echinacoside، وcom.acteosideوالتي وجد أن لها آثار مفيدة على صحة الكلى.

يشير مرض الكلى، المعروف أيضًا باسم مرض الكلى، إلى حالة لا تعمل فيها الكلى بشكل صحيح. وهذا يمكن أن يؤدي إلى تراكم النفايات والسموم في الجسم، مما يؤدي إلى أعراض ومضاعفات مختلفة. قد يساعد سيستانش في علاج أمراض الكلى من خلال عدة آليات.

أولاً، وجد أن السيستانش له خصائص مدرة للبول، مما يعني أنه يمكن أن يزيد إنتاج البول ويساعد في التخلص من الفضلات من الجسم. وهذا يمكن أن يساعد في تخفيف العبء على الكلى ومنع تراكم السموم. من خلال تعزيز إدرار البول، قد يساعد سيستانش أيضًا في تقليل ارتفاع ضغط الدم، وهو أحد المضاعفات الشائعة لأمراض الكلى.

علاوة على ذلك، فقد ثبت أن السيستانش له تأثيرات مضادة للأكسدة. يلعب الإجهاد التأكسدي، الناجم عن عدم التوازن بين إنتاج الجذور الحرة ودفاعات الجسم المضادة للأكسدة، دورًا رئيسيًا في تطور مرض الكلى. تساعد على تحييد الجذور الحرة وتقليل الإجهاد التأكسدي، وبالتالي حماية الكلى من التلف. كانت جليكوسيدات الفينيليثانويد الموجودة في السيستانش فعالة بشكل خاص في التخلص من الجذور الحرة وتثبيط بيروكسيد الدهون.

بالإضافة إلى ذلك، وجد أن السيستانش له تأثيرات مضادة للالتهابات. الالتهاب هو عامل رئيسي آخر في تطور وتطور أمراض الكلى. تساعد خصائص Cistanche المضادة للالتهابات على تقليل إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وتمنع تنشيط مسارات الالتهاب الإلزامية، وبالتالي تخفيف الالتهاب في الكلى.

علاوة على ذلك، فقد ثبت أن السيستانش له تأثيرات مناعية. في أمراض الكلى، يمكن أن يكون الجهاز المناعي غير منظم، مما يؤدي إلى التهاب مفرط وتلف الأنسجة. يساعد Cistanche على تنظيم الاستجابة المناعية عن طريق تعديل إنتاج ونشاط الخلايا المناعية، مثل الخلايا التائية والبلاعم. يساعد هذا التنظيم المناعي على تقليل الالتهاب ومنع المزيد من الضرر للكلى.

علاوة على ذلك، تم العثور على سيستانش لتحسين وظائف الكلى من خلال تعزيز تجديد الأنابيب الكلوية بالخلايا. تلعب الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية دورًا حاسمًا في ترشيح وإعادة امتصاص النفايات والإلكتروليتات. في أمراض الكلى، يمكن أن تتلف هذه الخلايا، مما يؤدي إلى تلف وظائف الكلى. تساعد قدرة Cistanche على تعزيز تجديد هذه الخلايا على استعادة وظائف الكلى المناسبة وتحسين صحة الكلى بشكل عام.

بالإضافة إلى هذه التأثيرات المباشرة على الكلى، وجد أن السيستانش له تأثيرات مفيدة على أعضاء وأنظمة أخرى في الجسم. هذا النهج الشامل للصحة مهم بشكل خاص في أمراض الكلى، حيث أن الحالة غالبًا ما تؤثر على أعضاء وأنظمة متعددة. وقد ثبت أن تشي له آثار وقائية على الكبد والقلب والأوعية الدموية، والتي تتأثر عادة بأمراض الكلى. من خلال تعزيز صحة هذه الأعضاء، يساعد cistanche على تحسين وظائف الكلى بشكل عام ومنع المزيد من المضاعفات.

في الختام، سيستانش هو دواء عشبي صيني تقليدي يستخدم لعدة قرون لعلاج أمراض الكلى. مكوناته النشطة لها تأثيرات مدرة للبول، ومضادة للأكسدة، ومضادة للالتهابات، ومعدلة للمناعة، وتجديدية، مما يساعد على تحسين وظائف الكلى وحماية الكلى من المزيد من الضرر. ، cistanche له آثار مفيدة على الأعضاء والأنظمة الأخرى، مما يجعله نهجا شاملا لعلاج أمراض الكلى.