كيف يؤثر مرض تخزين الجليكوجين من النوع الأول بعد زرع الكبد على وظائف الكلى

لمزيد من المعلومات: ali.ma@wecistanche.com

الجزء: العوامل القابلة للتعديل التي تؤثر على الحفاظ على الكلى في مرض تخزين الجليكوجين من النوع الأول بعد زراعة الكبد: دراسة أترابية لمطابقة الميل أحادية المركز

Yi ‑ Chia Chan1 و Kai ‑ Min Liu & et al.

انقر هنا للجزء Ⅰ

مناقشة

ما إذا كان تصحيح اختلال الكبد يمنع مضاعفات GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) لا يزال غير حاسم. الزراعة الكبد بالنقليبدو أن الحالات نموذج جيد لاستكشاف هذا الاحتمال. ومع ذلك ، فإن مثل هذا البحث محدود بشكل شائع من قبل مجموعات الدراسة الصغيرة. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن ملاحظة تطور المضاعفات المتأخرة مثل اعتلال الكلية بشكل أفضل من خلال المراقبة طويلة المدى. بينما LT (عملية زرع الكبد) يُنظَر للمساعدة في الحفاظ على بيئة استقلابية صحية ، فإن الاستخدام الضروري للعوامل المثبطة للمناعة كان مصدرًا للتحقيق فيما إذا كان يتعارض مع مخاطر تطوير العواقب التي تدعي LT أنها تخففها ،كلوياختلال وظيفي.

يؤثر مرض تخزين الجليكوجين من النوع الأول على وظائف الكلى

انقر للحصول على الفوائد الصحية للمسحوق و Cistanche للكلى

هنا ، قدمنا ​​بيانات متابعة تصل إلى 22 عامًا (متابعة متوسط ​​15 عامًا) ، مع نقاط زمنية متعددة للتقييم ، في 9 GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) المرضى الذين خضعوامتبرع حي لزراعة الكبد(LDLT) في مؤسستنا. كشفت نتائجنا أن الإجماليكلويوظيفة، لا سيما مع eGFR والبيلة الزلالية كمقاييس كمية ، لم تكن مختلفة إحصائيًا بين المجموعتين (متوسط ​​eGFR لـ GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) و BA∶111 مقابل 123 مل / دقيقة / 1.73 متر مربع ، P =0. 168 ؛ متوسط ​​ACR: 16. 0 مقابل 7.2 مجم / جم ، P =0. 099). المرضى الذين يعانون من تضخمالكلىفي GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) قد يعود المرضى إلى النطاق الطبيعي للعمر بعد LDLT. ومع ذلك ، فإن تحليل المجموعة الفرعية لـ GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) أظهر الفوج أن المرضى الذين بدأوا العلاج بنشا الذرة في أو بعد 6 سنوات من العمر قبل LDLT كان لديهم ميل للتطور بشكل أكثر فقرًا.كلويالنتائج كما تم قياسها من حيث البول الزلالي (P =0. 030) وتغييرات eGFR (P<0.001) over="">

فشل كلوي مزمنتعتبر مشكلة رئيسية في GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) ، لوحظ لأول مرة في عام 1988 [2] ، تزداد سوءًاكلويوظيفةلوحظ في 6 من أصل 38 GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) المرضى (16 في المائة) الذين يتلقون العلاج بالجلوكوز ، مع زيادة الإصابة حسب العمر ، مما يؤدي إلى ثلاث وفيات ثانويةكلويخزي. حتى بعد LT (عملية زرع الكبد) ، قد يتطور بعض المرضى إلى CKD. في مراجعة الأدبيات من قبل Boers et al. ، من بين 80 GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) المرضى الذين يخضعون لـ LT (عملية زرع الكبد) ، عانى ما يقرب من 20 في المائة من المرضى لاحقًاكلويخزي[15]. في مجموعتنا من GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) ، ظل معدل eGFR مستقرًا أو متحسنًا بعد LT (عملية زرع الكبد) بين 7 من كل 9 مرضى (78 بالمائة) على مدى متابعة متوسط ​​15 عامًا. في المقابل ، قدم المريضان الآخران 22 بالمائة مع eGFR<60 ml/min/1.73="" m²and="" marked="" albuminuria="" more="" than="" 20="" years="" after="" lt="">عملية زرع الكبد). نظرًا لندرتها النسبية ، فإن عددًا محدودًا من GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) يمكن تضمين المستفيدين في هذه الدراسة ، غير كافٍ لاستنتاج متغيرات تنبؤية ذات دلالة إحصائية لما بعد LT (عملية زرع الكبد) كلويالنتيجة والتشخيص. ومع ذلك ، من خلال التحليل القائم على الملاحظة للبيانات التي تم جمعها بأثر رجعي طويل المدى ، فإن الاتجاهات المتباينة بين مجموعات بدء العلاج بنشا الذرة<6-years-old and≥6-years-old="" can="" be="" deduced(tables="" 2="" and="" 3;="" fig.2);="" these="" suggest="" a="" possible="">كلويمحميدور من التقدم إلى مضاعفات عقابيل. على الرغم من المتابعة طويلة المدى لهذه المجموعة الدراسية ، قد يكون من الحكمة تأجيل أي استنتاجات نهائية فيما يتعلق بتطويركلوياختلال وظيفيوالاستمرار في مراقبتها مستقبليًاكلويتم ملاحظة المشاركة بشكل نموذجي للتقدم خلال مرحلة البلوغ بين النوع GSD 1 (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) مرضى [24]. بالإضافة إلى ذلك ، تدهوركلويوظيفةفي المريض رقم 18 يمكن تفسيره بالمسار الطبيعي لـالكلىالمرض مثلكلويوظيفةتم اختراقه بالفعل قبل LT (عملية زرع الكبد). التراجعكلويوظيفةبعد LT (عملية زرع الكبد) كان المريض الداخلي رقم 28 أقل وضوحًا ، وكان مريضه السابق LT (عملية زرع الكبد) كلويوظيفةبدا طبيعيا ومع ذلك ، فقد تدهورت تدريجيًا بعد LT (عملية زرع الكبد).

المشكلة الرئيسية لـ GSD-I (مرض تخزين الجليكوجين من النوع 1): مرض الكلى المزمن

بالنسبة لـ GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) المرضى الذين يتلقون علاج نشا الذرة بدون LT (عملية زرع الكبد) ، قد يؤدي تحسين التحكم في التمثيل الغذائي بمستويات طبيعية من لاكتات الدم ودهون المصل وحمض البوليك إلى تأخير أو منعالكلىتلف[6،10]. أظهر تقرير سابق أن الزلال لوحظ بأثر رجعي في المرضى الذين بدأوا العلاج بنشا الذرة في سن متأخرة (9.3 ± 3.8 سنة ، ن =8) ؛ المرضى الذين لم يصابوا ببول الزلالي بدأوا العلاج في سن أصغر (5.7 ± 4.1 سنة ، ن =18) [25]. كانت نتائجنا متوافقة مع هذه النتائج ؛ أظهر مريضان (رقم 18 و 28) متأخراً في بدء العلاج بنشا الذرة (أكبر من أو يساوي 6- عامًا) بيلة ألمينية كبيرة وانخفاض معدل eGFR مقارنة بالمرضى الآخرين. على الرغم من أن هذه الفرضية استندت إلى الملاحظات ، إلا أنها تشير إلى أن سن بدء علاج نشا الذرة في GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) قد يكون مرضى ما قبل المدرسة حرجين بالنسبة لهمكلويالنتائج. عادة ما تكون البيلة الألبومينية الزهيدة أول علامة على التلف الكبيبي في GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) المرضى ، يليهم بروتينية ، وارتفاع ضغط الدم الشرياني الجهازي ، وكلويخزي[9،26]. الدراسة الأوروبية لعام 2002 حول GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) reported that the prevalence of microalbuminuria(ACR 2.5-20)and proteinuria(ACR>20) كانت 31 في المائة و 13 في المائة ، على التوالي ، في GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) مرضى تحت المراقبة الغذائية [27]. زاد معدل حدوث كلا المرضين مع تقدم العمر ، بحيث أصيب 100٪ من المرضى فوق سن 25 عامًا بالبيلة الألبومينية الزهيدة ، وأكثر من نصفهم مصابون بالبيلة البروتينية في نفس الوقت [27]. ومع ذلك ، في دراستنا ، لم يتواجد اثنان من مرضى GSD-I (رقم 27 ورقم 235) ممن تجاوزوا 25 عامًا في آخر متابعة ، مع بيلة الألبومين الدقيقة (الجدول 3). تشير هذه النتائج إلى أن LT (عملية زرع الكبد) قد تحافظ عليهالكلىوظيفةفي GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) المرضى. ومن المثير للاهتمام أن ما بعد LT (عملية زرع الكبد) تم تشخيص ارتفاع ضغط الدم الشرياني أيضًا في GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) المرضى الذين يعانون من البيلة الألبومينية الكبيرة (رقم 18 و 28) ، بالتزامن مع تشخيصهمكلويخزي(الجدول 2). لذلك ، فإن مراقبة مستوى بروتين البول وضغط الدم قد ينبه الأطباء إلى بداية أو تطوركلوياختلال وظيفي.

الجدول 2 تطور معدل التملح الكبيبي المقدر (eGFR ، مل / دقيقة / 1.73 م²) على مر السنين

عند تحليل العوامل المؤثرة على المدى الطويلكلويوظيفةفي GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) المرضى ، لم يترافق حدوث AKI مع CKD في نتائجنا. على الرغم من أن الأدلة الحديثة تشير إلى أن القصور الكلوي الحاد عند الأطفال يُعزى إلى العديد من العواقب السلبية طويلة المدى ، بما في ذلك بروتينية ، وارتفاع ضغط الدم ، وانخفاض معدل الترشيح الكبيبي ، و CKD [28 ، 29]. ومع ذلك ، في مجموعتنا ، ما بعد LT (عملية زرع الكبد) AKI لم يترافق مع أدنىكلويالنتائج في GSD (مرض تخزين الجليكوجين) ومجموعات مكتبة الإسكندرية. قد تأتي الأسباب من ذلك LT (عملية زرع الكبد) كانت الجراحة المسببات الرئيسية لـ AKI بدلاً من تعفن الدم والشفاء التامكلويوظيفةفي مرضانا ، وقد ثبت أن كلاهما مؤشران جيدان لتوقعات مرض القصور الكلوي الحاد [28-30].

يوفر زرع الكبد تطعيمًا صحيًا للكبد للحفاظ على بيئة التمثيل الغذائي الطبيعية ، ومع ذلك ، فإن الآثار الجانبية لتثبيط المناعة تشكل خطرًا من السمية الكلوية المرتبطة بـ CNI [31 ، 32]. عادة ، يتم تقليل التثبيط المناعي تدريجيًا بعد جراحة الزرع عندما يقل خطر الرفض ، ثم يزداد معدل الترشيح الكبيبي وفقًا لذلك. دراسات أجراها بيرج وآخرون. و Arora-Gupta et al. ذكرت أنه تم تخفيض GFR خلال السنة الأولى بعد LT (عملية زرع الكبد) [31 ، 32] ، وهو ما يتفق مع نتائجنا (الشكل 2). مع تقليل العلاج المثبط للمناعة إلى جرعة أقل بعد سنة واحدة من LT (عملية زرع الكبد) ، زاد معدل eGFR واستقر بعد ذلك في معظم مرضانا (الشكل 2). تم تحويل نظام كبت المناعة من CNI إلى mTOR في المرضى رقم 18 و 28 بسبب ارتفاع SCr والمرضى الداخليين رقم 1344 بسبب اضطراب التكاثر اللمفاوي بعد الزرع من CNI. كان تقدم الداء الكلوي بمراحله الأخيرة غير قابل للإدارة بالنسبة للمريض رقم 18 ولكنه قابل للعكس بالنسبة للرقم 28 (الجدول 2) ، والذي يمكن تفسيره من خلال وجوده مسبقًاكلوياختلال وظيفيفي المريض رقم 18 قبل LT (عملية زرع الكبد).

الفشل الكلوي: أمراض الكلى الحادة والمزمنة

يقدر الأدب أن 46-70 بالمائة من GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) قد يصاب المرضى بضخامة الكلية مع الأطوال المصححة بالعمر التي تتجاوز 2 SDs [6،26]. في دراستنا ، أظهر أربعة من ستة مرضى (67 بالمائة ؛ رقم 164 و 235 و 281 و 1344) تضخمًا في الكلى (يتجاوز 2 SDs) قبل LDLT (الجدول 3). عندما يكبر الأطفال ، من المتوقع أن تتضخم الكلية من الناحية الفسيولوجية. ومع ذلك ، عندما تمت ترجمة طول الكلى إلى درجة z وتعديلها وفقًا للعمر ، لاحظنا تراجعًا في طول الكلى إلى الحد المسموح به بالنسبة للعمر في ثلاثة من أربعة مرضى GSD-I (75 بالمائة ؛ رقم 164 ، 281 ، و 1344) ، وعدم التقدم في المريض الرابع (رقم 235) ، (الجدول 3 ؛ الشكل 4). من هذه الملاحظات ، LT (عملية زرع الكبد) عكست تضخم الكلية ، وقد يُعزى ذلك إلى البيئة الأيضية الطبيعية مع حل عسر شحميات الدم ، والذي كان يعتبر أحد عوامل الخطر لتضخم الكلية [6].

كانت هذه الدراسة أيضًا متسقة من حيث دور LT (عملية زرع الكبد) في عكس الفشل في النمو ، وتحسين وظائف الكبد ، وعكس الخلل الأيضي في GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) مرضى [7 ، 33]. علاوة على ذلك ، قلة العدلات في GSD-Ib (اكتب 1 بمرض تخزين الجليكوجين) تحسن المريض بعد LDLT ، مما يعني أن تصحيح اختلال الكبد قد يكون له فائدة محتملة مع اضطراب المناعة المصاحب [14].

العلاج الجيني ، تحرير الجينات ، وعلاج الرنا المرسال هي استراتيجيات محتملة جديدة لعلاج الأمراض الوراثية [34]. يعتبر الكبد هدفًا مهمًا وشائعًا لمثل هذه الاستراتيجيات [35]. أشارت بياناتنا إلى أن تصحيح اختلال الكبد عن طريق استهداف الكبد قد يكون استراتيجية حاسمة في منع المضاعفات المتعلقة بالأعضاء الأخرى في GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) المرضى.

استعادة وظائف الكلى: خيارات العلاج لـ مرض تخزين الجليكوجين

القيود المفروضة على دراسة

هذه الدراسة لديها العديد من القيود. أولاً ، لا يمكننا تحديد العوامل المربكة المرتبطة بـكلويالنتيجة من البيانات المتاحة لدينا ، ويرجع ذلك أساسًا إلى المعلومات المسجلة يدويًا في وقت مبكر والتي لا يمكن استعادتها من السجلات الطبية اليدوية (غير الإلكترونية) السابقة للمستشفى ، بالإضافة إلى المعلمات المفقودة من السجلات الطبية المنقولة للمرضى من المستشفيات الأخرى. ثانيًا ، أجريت الدراسة في مركز طبي واحد ، وقد يختلف تشخيص ما بعد الجراحة بين المستشفيات المختلفة بحكم الاختلافات في الإدارة. ثالثًا ، تم حساب معدل الترشيح الكبيبي باستخدام معادلة شوارتز المحدثة للأطفال ومعادلة MDRD للبالغين ، وكلاهما قد يبالغ في تقدير أو يقلل من معدل الترشيح الكبيبي الحقيقي. ومع ذلك ، استخدمنا الصيغة في كلا المجموعتين من أجل المقارنة لتقليل التحيز. رابعًا ، قد نقلل من معدل حدوث AKI لأنه تم استخدام قيم SCr فقط كمعيار رئيسي في تعريف AKI وتم التخلص من الإخراج البولي من المعادلة. أخيرًا ، جندت الدراسة 9 مرضى GSD-I و 20 من مرضى البكالوريوس فقط. لذلك ، لتجاوز القيود ، ستكون تجربة عشوائية محكومة أكبر ، مستقبلية ، مثالية.

الاستنتاجات

أظهرت بياناتنا السريرية أن وظائف الكلى بعد LT تم حفظها جيدًا في معظم GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) المرضى. لا يستطيع LT عكس الخلل الكلوي قبل الجراحة ولكنه قد يمنع أو يبطئ تقدم الزلال و CKD النقطة الزمنية لبدء العلاج بنشا الذرة في GSD-I (اكتب 1مرض تخزين الجليكوجين) قد يكون للمرضى في سن ما قبل المدرسة أهمية بالغة لوظيفة الكلى على المدى الطويل. يؤدي البدء المبكر في العلاج إلى تشخيص كلوي جيد.