تأثير المركبات النشطة بيولوجيًا المستخلبة من الحديد الغذائي في الآليات الجزيئية لشيخوخة الخلايا الناتجة عن الإجهاد التأكسدي

الرجاء التواصلoscar.xiao@wecistanche.comللمزيد من المعلومات

الملخص:أحد المفاهيم السائدة فيما يتعلق بشيخوخة الخلايا والكائنات الحية هو التراكم التدريجي داخل الخلايا للجزيئات الكبيرة التالفة تأكسديًا ، مما يؤدي إلى تدهور وظيفة الخلية والعضو (نظرية الجذور الحرة للشيخوخة). تتشكل هذه المادة غير المحددة كيميائيًا والمعروفة باسم "ليبوفوسين" أو "سيرويد" أو "صبغة العمر" بشكل أساسي من خلال تعديلات مؤكسدة غير منظمة وغير محددة للجزيئات الكبيرة الخلوية التي تسببها الجذور الحرة عالية التفاعل. شرط مسبق ضروري لتوليد الجذور الحرة التفاعلية وتكوين الليبوفوسين هو التوافر داخل الخلايا للحديد الحديدية (Fe2 plus) ("الحديد القابل للتغير") ، الذي يحفز تحويل المؤكسدات الضعيفة مثل البيروكسيدات إلى مواد شديدة التفاعل مثل الهيدروكسيل (HO *) أو جذور ألكوكسيل (RO). إذا بقيت المواد المؤكسدة إذا لم يتم إصلاحها لفترات طويلة من الوقت ، يمكن أن تتأكسد بشكل أكبر لتوليد منتجات مفرطة الأكسدة في نهاية المطاف لا يمكن إصلاحها أو تدهورها أو طردها بواسطة الأنظمة الخلوية ذات الصلة. بالإضافة إلى ذلك ، قد تؤدي المواد المؤكسدة بشكل مفرط إلى تعطيل آليات الحماية والإصلاح الخلوية ، وبالتالي السماح بدورات غير مجدية من تراكم الدهون بسرعة متزايدة.في ورقة المراجعة هذه ، نقدم أدلة على أن يمثل تعديل توزيع تجمع الحديد القابل للتغير عن طريق الوسائل الغذائية أو الدوائية هدفًا لم يتم تقديره حتى الآن لإعاقة تراكم الدهون والشيخوخة الخلوية.

الكلمات الدالة:آليات الشيخوخة مركبات غذائية نشطة بيولوجيا الشيخوخة الخلوية الجذور الحرة عوامل مخلبية للحديد. حديد قابل للشفاء حمية البحر الأبيض المتوسط؛ الاكسدة

1 المقدمة

تمثل الشيخوخة الطبيعية عملية تتورط فيها العديد من الآليات الجزيئية التنكسية ، مما يؤدي إلى التدهور العام التدريجي لوظائف الأعضاء. تقترن الشيخوخة بتغيرات نمطية مرتبطة بالعوامل الوراثية والجينية ، مما يؤدي في النهاية إلى عدم التنظيم الهيكلي ، والتدهور الوظيفي ، وزيادة احتمالية الإصابة بالأمراض والوفاة. من المعقول أن نتخيل أن توضيح الآليات الكيميائية الحيوية المعقدة الأساسية التي تحدد معدل الشيخوخة البيولوجية يجب أن يكون ذا أهمية إكلينيكية قصوى [1].

الرجاء الضغط هنا لمعرفة المزيد

النظرية الأكثر جاذبية لتفسير عملية الشيخوخة هي ما يسمى "نظرية الجذور الحرة للشيخوخة" التي اقترحها دينهام هارمان عام 1956 [2]. اقترحت هذه النظرية أن بعض الجذور الحرة التفاعلية المشتقة من الأكسجين المتولدة في الخلايا الهوائية يمكن أن تفلت من مراقبة آليات الدفاع الوقائي ، مما يؤدي إلى أكسدة غير محددة لجميع مكونات الخلية الأساسية (البروتينات ، والدهون ، والنيوكليوتيدات ، والكربوهيدرات ، وما إلى ذلك). .

طورت الخلايا أنظمة متطورة يمكنها إزالة المؤكسدات المشتقة من الأكسجين بسرعة وكشف وإصلاح مكوناتها التالفة تأكسدًا. ومع ذلك ، في حالات ظروف الإجهاد التأكسدي المتزايدة وطويلة الأمد ، يمكن أن تصل قدرة الخلايا على إصلاح أجزائها التالفة إلى التشبع ، مما يسمح بمزيد من الأكسدة للمكونات المؤكسدة بالفعل وتراكم المواد المؤكسدة بشكل مفرط وغير القابلة للإصلاح داخل الخلايا. تسبب هذه الظاهرة تعديلات في التركيب الكلي للخلية وتتحدى وظيفة الخلية الطبيعية ، كما هو واضح في الشيخوخة والشيخوخة [3].

الآليات الجزيئية الدقيقة الكامنة وراء توليد الجذور الحرة عالية التفاعل والقادرة على إتلاف المكونات الخلوية وتعزيز تراكم المواد غير القابلة للإصلاح تظل غير مفهومة جيدًا. يجب أن يوفر توضيح هذه الآليات بالتأكيد أفكارًا مفيدة وأدوات جزيئية للتدخل في عملية الشيخوخة وربما منع تطور الأمراض المرتبطة بالشيخوخة [4].

الشرط المسبق الضروري لإنتاج الجذور الحرة عالية التفاعل داخل الخلايا هو توافر أيونات الحديدوز (Fe2 plus) ، والتي يمكن أن تحفز تحويل المؤكسدات الضعيفة مثل البيروكسيدات إلى مواد شديدة التفاعل مثل الهيدروكسيل (HO) أو ألكوكسيل (RO) الجذور.استخراج cistanche tubulosaيمثل هذا الجزء من الحديد الخلوي نسبة صغيرة من إجمالي الحديد الخلوي ويسمى عادةً "الحديد القابل للتغير" 5،6]. وبالتالي ، فإن استنفاد أو إعادة توزيع الحديد القابل للتغير داخل الخلايا بواسطة المركبات الخارجية قد يقلل من تكوين الجذور التفاعلية الضارة في حالة زيادة الإجهاد التأكسدي ويمنع الأكسدة والأكسدة المفرطة للمكونات الخلوية. ومن المثير للاهتمام ، أنه تم إثبات وجود عدد كبير من المركبات النشطة بيولوجيًا المخلبية للحديد في نوع النظام الغذائي المتوسطي|7-10. علاوة على ذلك ، فقد ثبت أنه عندما تصل هذه العوامل إلى داخل الخلية ، فإنها تحمي الخلايا من التلف في ظروف الإجهاد التأكسدي [11 ، 12].

في مقالة المراجعة الحالية ، نركز اهتمامنا على وصف التفاعلات الكيميائية التي تساهم في الأكسدة والأكسدة المفرطة للمكونات الخلوية. يتم إيلاء اهتمام خاص للدور الرئيسي للحديد القابل للتغير (الحديد النشط الأكسدة) في هذه العمليات ، بالإضافة إلى المشاركة المحتملة للمركبات النشطة بيولوجيًا المخلبية للحديد الطبيعي في التحكم في المستوى و / أو التوزيع المكاني للحديد القابل للتسمية داخل الخلايا.

2. أنواع الأكسجين التفاعلية ومفهوم الإجهاد التأكسدي

2.1 تناقض Oxy / gen

لا غنى عن الأكسجين للحياة ، وباستثناء بعض اللاهوائيات ، فإن جميع الحيوانات والنباتات والبكتيريا تحتاج إلى الأكسجين لتنمو. تتمثل الوظيفة الرئيسية للأكسجين في الأيروبس في العمل كمستقبل طرفي للإلكترونات في الخطوة الأخيرة من سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا ، والتي تمثل العملية المحورية في عملية التقويض التأكسدي المنتجة للطاقة. ومع ذلك ، فإن الخصائص الكيميائية للأكسجين تجعله مهيئًا لتوليد وسيطة أكسجين عالية التفاعل يمكنها أكسدة مكونات الخلايا الأساسية ، مما يعرض للخطر التوازن الخلوي ، وبالتالي ، التوازن العضوي. ومن ثم ، هناك مفارقة غريبة: الأكسجين لا غنى عنه للهوائيات ، في حين أن نواتج التمثيل الغذائي الثانوية في الوقت نفسه لا مفر منها ويمكن أن تكون سامة. من الواضح أن إنتاج وإزالة هذه الأنواع يحدث باستمرار داخل الخلايا ، مما يبقيها عند المستويات القاعدية غير السامة [5]. ومع ذلك ، في ظل ظروف معينة ، يمكن تعطيل هذا التوازن المنظم بدقة. إذا كان معدل تكوينها يتجاوز معدل إزالتها ، فيجب زيادة تركيزات الحالة المستقرة ، وبالتالي زيادة احتمالية توليد الجذور الحرة التفاعلية التي قد تكون ضارة ، وهي حالة تُعرف باسم "الإجهاد التأكسدي" [13 ، 14].

في هذا الجزء ، نقدم وصفًا موجزًا ​​لمفهوم "الإجهاد التأكسدي" استنادًا إلى الآليات البيوكيميائية للتكوين داخل الخلايا وإزالة التفاعل المحول إلى بيروكسيد الهيدروجين (H ، O ،) بواسطة ديسموتازات الأكسيد الفائق (SODs) (الشكل 1 أ) . يمكن تقليل H2O2 المتولد بشكل أكبر ، إما عن طريق إلكترونين إنزيمي إلى H2O أو غير إنزيمي بواسطة إلكترون واحد ليؤدي إلى إنتاج جذور هيدروكسيل شديدة التفاعل (H O *). يتطلب التفاعل الأخير توافر الحديد الحديدية (Fe- plus) ويُعرف باسم "تفاعل فنتون" [15].

بصرف النظر عن H و O ، يتم أيضًا إنشاء هيدروبيروكسيدات الدهون (LOOHs) بشكل طبيعي من خلال عمل إنزيم "ليبوكسجيناز" (LOX) (الشكل 1 ب). يعتبر "الجلوتاثيون بيروكسيداز 4" (Gpx4) المرتبط بالغشاء مسؤولاً عن إزالة LOOHs الزائدة [16]. مثل H2O2 ، يمكن أن تتفاعل LOOHs مع Fe7 ، مما يؤدي إلى توليد جذور ألكوكسيل الدهنية عالية التفاعل (LO * s). يمكن لهذه الأنواع زيادة تعزيز التفاعلات المتسلسلة التي تكثف عملية بيروكسيد الدهون وإنتاج الألدهيدات كمنتجات نهائية مستقرة. ومن المثير للاهتمام ، أنه تبين مؤخرًا أن الوظيفة غير الملائمة لـ Gpx4 مع المستويات المرتفعة من Fe2 زائد المتوفر تؤدي دائمًا إلى نوع متميز من موت الخلايا المنظم يسمى "ferroptosis" [17].

جميع المواد الوسيطة المذكورة أعلاه من O ، الاختزال تسمى مجتمعة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). ومع ذلك ، يجب التأكيد على أن مصطلح ROS نفسه يحتوي على تناقض متأصل لأنه يشتمل على مؤكسدات ضعيفة مثل O ، و H ، و O ، وتلك شديدة التفاعل مثل درجة HO و RO · [5].cistanche tubulosa الاستعراضات ،بالإضافة إلى ذلك ، لا يكون ارتفاع ROS في ظروف الإجهاد التأكسدي متزامنًا لجميع هذه الأنواع ، ولكن توليد درجة H O و RO التفاعلي يعتمد على وجود أو عدم وجود الحديد الحديدية. يتضح من الاعتبارات المذكورة أعلاه أن وجود الحديد المتغير المتاح يلعب دورًا محوريًا في توليد الجذور الحرة شديدة التفاعل أثناء ظروف زيادة معدلات تكوين الهيدروبيروكسيد (الإجهاد التأكسدي). وبالتالي ، فقد نشأت السيطرة على تركيز Fe2 plus المتاح كاستراتيجية عقلانية للحماية الفعالة للخلايا في ظروف الإجهاد التأكسدي [18]. يجب أن تهدف مثل هذه الاستراتيجية في المقام الأول إلى منع توليد HOs و ROs بدلاً من تنظيفها بعد تكوينها ، وهو ما يبدو مستحيلًا بسبب ثوابت التفاعل عالية المعدل.

2.3 آليات توليد وإزالة ROS

يمكن تسهيل الاختزال الجزئي لـ O2 عن طريق تنشيط العديد من الآليات في خلايا الثدييات [14]. العامل الأكثر أهمية من الناحية الكمية هو إنزيم NADPH أوكسيديز 2 (Nox2) ، الموجود على غشاء البلازما للبلعمات المحترفة. عند تنشيطه ، يمكن أن ينتج Nox2 كميات زائدة من O ، "- والعديد من الأنواع التفاعلية الأخرى [19] التي تهدف إلى قتل الكائنات الحية الدقيقة الغريبة الغازية في مواقع الالتهاب والالتهابات. في ظل هذه الظروف ، تنجذب الخلايا البلعمية المحترفة وتنشطها ، مما يؤدي إلى حدوث دراماتيكي زيادة في استهلاك O2 (حوالي 100 ضعف) ، وهي حقيقة تسمى عادةً انفجار "تنفسي" أو "مؤكسد". يمكن أن يؤدي إنتاج O2 * إلى بدء العديد من المسارات الكيميائية الحيوية المعقدة التي تؤدي إلى تكوين المزيد من المؤكسدات القوية القادرة على إطفاء الغزاة الميكروبيين المحتملين [20،21]. بصرف النظر عن Nox2 ، يمكن للعديد من أعضاء عائلة NADPH أوكسيديز (Nox1 و Nox 3-5 و DUOX 1-2) توليد كميات محدودة من O {{17} } عند التنشيط ، بشكل أساسي لأغراض إرسال الإشارات [22].

يمكن لمكافحة الشيخوخة

الميتوكوندريا هي أيضًا مصدر رئيسي داخل الخلايا لوسائط الأكسجين التفاعلية. قد تتسبب معقدات نقل الإلكترون - وخاصة المعقدة I والمعقدة في السلسلة التنفسية - في تسرب الإلكترونات إلى O ، والتي تنخفض جزئيًا إلى O ، "- [23،24]. إنتاج مواد وسيطة من الأكسجين التفاعلي بالإضافة إلى ذلك ، يمكن توليد المنتجات الثانوية التفاعلية المشتقة من الأكسجين من التفاعلات مع المصادر الخارجية مثل التلوث البيئي ، والأدوية ، والتأين ، والإشعاع الشمسي ، والمغذيات (الشكل 1 أ).

أثناء التطور ، طورت الخلايا الهوائية آليات دفاع متطورة مضادة للأكسدة من أجل القضاء بسرعة على المؤكسدات الضعيفة المشتقة من الأكسجين والتي يتم توليدها باستمرار مثل O ، و H O ، وتعتبر الإنزيمات الكاسحة التي تستقلب هذه المواد الوسيطة بمثابة خط الدفاع الأول في حماية الخلايا المكشوفة لظروف الاكسدة [25]. وبالتالي ، O ، -يتم تحويلها بسرعة إلى H ، O ، عبر SODs ، بينما يمكن التخلص من H ، O ، بواسطة إنزيمات مثل الكاتالاز (Cats) ، Gpx ، والبيروكسيريدوكسين (Prx) (الشكل 1A). كل من O ، و HO ، اللذين يمثلان نواتج الاختزال الأحادي والثاني إلكترونًا للأكسجين ، على التوالي ، متفاعلتان بشكل معتدل ويمكنهما فقط التفاعل مباشرة مع عدد محدود من الجزيئات الخلوية ، وخاصة الحديد والكبريت (4F -4 ق) البروتينات المحتوية على الكتلة ، مما يؤدي إلى تحرير الحديد المتغير وتعديل نشاط البروتينات المقابلة [26]. على العكس من ذلك ، فإن HOs و ROs التي يتم إنشاؤها بعد تفاعل H2O2 أو ROOH مع Fe2 plus تظهر تفاعلية عالية للغاية. في الواقع ، يعتبر HO أحد أكثر الجزيئات تفاعلًا التي يتم إنتاجها في الخلايا الحية ، حيث إنه قادر على أكسدة أي مجموعة كيميائية تحدث في المنطقة المجاورة لتكوينها (التفاعل الذي يتم التحكم فيه بالانتشار) [5]. المعلمة الضرورية لتوليد HO * s و RO * s هي التواجد المتزامن لمستويات مرتفعة من H أو O أو ROOH مع Fe2 plus لفترة زمنية كافية [27].

2.4 إشارات الأكسدة والاختزال

ومن المثير للاهتمام ، أن الطبيعة قد استفادت بالفعل من الحقائق الأولية التي نوقشت أعلاه ، حيث طورت خلال التطور آليات تكيفية لحماية الخلايا في ظل ظروف الجيل المتزايد من البيروكسيدات. باستخدام أنظمة المراقبة الدقيقة للكشف عن مستويات الحديد الخلوي المتاحة بواسطة المستشعرات المحددة IRP1 و IRP2 (البروتينات المنظمة للحديد 1 و 2 ، على التوالي) وبالتعاون مع إشارات الالتهاب والعدوى ، يمكن للخلايا أن تضبط بدقة التوازن الموجود بين نغمة البيروكسيد والعلامة. توافر الحديد [5،28]. عندما تزداد مستويات البيروكسيد ، على سبيل المثال ، في حالة الالتهاب أو العدوى ، فإن الحث السريع والقوي للفيريتين يزيل الحديد المتاح [10،11] ويمنع تكوين HOs أو RO * s الضارة.cistanche المملكة المتحدةومع ذلك ، في حالات الإجهاد التأكسدي الشديد والممتد ، يمكن التغلب على القدرة الوقائية الكلية للخلايا ، مما يؤدي إلى انتقال عدد من الإشارات المختلفة ، بما في ذلك تلك الخاصة بموت الخلايا المبرمج ، إما عن طريق موت الخلايا المبرمج أو النخر [10،29] .

على ما يبدو ، فإن العواقب التي تحدث عندما تتعرض الخلايا للبيروكسيدات تعتمد إلى حد كبير على نوع الخلايا ، بالإضافة إلى مستوى وطبيعة ومدة وموقع المؤكسدات المتولدة. يمكن أن تتراوح استجابات الخلايا من التكيف مع الشيخوخة والموت المبرمج أو الموت النخر [30-34]. ومن المثير للاهتمام ، أنه في العديد من حالات تحويل الإشارات المؤكسدة بوساطة الإجهاد (إشارات الأكسدة والاختزال) ، ثبت أن الحديد القابل للتغير متورط في الآليات المقابلة. على سبيل المثال ، أظهرنا مؤخرًا أن الحديد القابل للتغير كان مطلوبًا لتنشيط محور ASK 1- JNK / p38 [10،29] ، مما أدى إلى موت الخلايا المبرمج في خلايا Jurkat المعرضة لـ H ، O. وهو أيضًا من المهم ملاحظة أن HO2 ينتشر بحرية عبر الأغشية البيولوجية ويمكن أن يصل إلى الخلايا والأنسجة السليمة المحيطة ، مما يفرض عليها ضغطًا مؤكسدًا. من ناحية أخرى ، تمكن نفس الخاصية H ، O ، من العمل كجزيء إشارة في سلوكيات الأوتوكرين والباراكرين.

2.5 الحديد الملبس ودوره المحوري في السمية الناتجة عن الإجهاد التأكسدي

الحديد عنصر أساسي للخلايا والكائنات الحية لأنه يشارك في وظائف كيميائية حيوية متنوعة بما في ذلك نقل الأكسجين ، والتنفس الخلوي ، وتركيب وإصلاح الحمض النووي ، والعديد من التفاعلات الأنزيمية الأخرى [28 ، 35]. ومع ذلك ، على الرغم من موقعه المتميز في المادة الحية ، يشارك الحديد في تفاعلات توليد الجذور الحرة الضارة المعروفة باسم تفاعلات من نوع Fenton ، والتي يتم فيها تحويل H2O2 إلى درجة H O شديدة التفاعل عبر وسيطة / مفضلة (رد فعل 1).

التفاعل 1: Fe2 plus plus H2O2 → ferryl / per ferryl intermediates → Fe3 plus HO درجة بالإضافة إلى OH- من الواضح أنه على الرغم من أن تناول الحديد بشكل كافٍ ضروري للصحة ، فإن فائض الحديد يحتمل أن يكون خطيرًا في نفس الوقت على الخلايا والأنسجة [36]. وبالتالي ، فإن التنظيم الصارم لتوازن الحديد (اكتسابه واستخدامه وإزالة السموم منه) أمر بالغ الأهمية لتجنب كل من نقص الحديد والحمل الزائد. يتم تلبية هذه الحاجة من خلال آليات معقدة طورتها الثدييات لإنجاز الوظائف الحيوية وتلبية احتياجاتها الأيضية من الحديد مع تقليل سميته أيضًا [37]. في الواقع ، يتم الاحتفاظ بمعظم الحديد في الجسم في حالة خاملة الأكسدة والاختزال. في الدورة الدموية ، يرتبط الحديد بإحكام في الناقل الحامل للحديد الترانسفيرين ، في حين أن معظم الحديد داخل الخلايا يكون إما محميًا جيدًا في المواقع النشطة للإنزيمات أو يتم تخزينه بأمان في الفيريتين. ومع ذلك ، فإن جزءًا صغيرًا من الحديد غير المحمي يُشار إليه عادةً بالحديد "المتغير" أو "المخلّب" ، وهو نشط في الأكسدة والاختزال ، مما يعني أنه يمكن أن يحفز توليد درجة H O عبر تفاعلات من نوع Fenton [6،38].

إن صياغة تعريف دقيق للحديد القابل للتغير أمر صعب نوعًا ما. عادة ، يشار إليه على أنه جزء من الحديد قادر على تحفيز توليد H O و RO بعد التفاعل مع البيروكسيدات ، بالإضافة إلى أنه يمكن عزله بواسطة مركبات ذات قدرة مخلبية ضعيفة [6]. على ما يبدو ، يمكن ربط الحديد القابل للتغير الموجود في المواد البيولوجية بمواقع ارتباط منخفضة التقارب في الجزيئات الكبيرة (مثل عديد النيوكليوتيدات مثل DNA و RNA والبروتينات والدهون) و / أو بمركبات منخفضة الوزن الجزيئي تحتوي على الأكسجين والنيتروجين و الكبريت في بنيتها [39-41].

وهكذا ، فإن الحديد المرن المرتبط بالفوسفوليبيد الغشائي يحفز بدء وانتشار تفاعلات بيروكسيد الدهون المتسلسلة ، والتي يمكن أن تتوسط في أنواع نخرية وتسمم حديدي من موت الخلايا [5]. من ناحية أخرى ، يمكن أن يؤدي الحديد المرتبط بالحمض النووي إلى حدوث طفرات أو انكسارات مفردة ومزدوجة الجدائل [42] ، في حين أن الحديد المرتبط بشكل غير محكم بالبروتينات يمكن أن يعزز إشارات الأكسدة والاختزال المعتمدة على H2O 2- [10،29،43].

لا يتم توزيع الحديد القابل للتسمية بشكل موحد في أقسام خلوية مختلفة ، حيث تحتوي الميتوكوندريا والليزوزومات على كميات أعلى من العصارة الخلوية والنواة [44 ، 45] وبالتالي ، فإن هاتين العضيتين أكثر حساسية في حالات الانتشار المتزايد للبيروكسيدات في داخلها. يبدو من المحتمل أن تكون الآليات المحددة التي تتطلب الطاقة مسؤولة عن التحكم في التدرجات الصحيحة للحديد بين أقسام الخلايا المختلفة.

يجب تسليط الضوء هنا على أن المعادن الانتقالية الأخرى مثل النحاس والنيكل يمكن أن تحفز أيضًا تكوين الجذور الحرة التفاعلية من البيروكسيدات المقابلة بشكل أكثر فعالية من الحديد. ومع ذلك ، تم العثور على هذه المعادن بمستويات منخفضة للغاية ومخلب بشكل آمن في الخلايا ، وبالتالي لا تشكل أي خطر أو خطر ، باستثناء حالات خاصة قليلة من الحالات المرضية.

3. الإجهاد التأكسدي والشيخوخة: دور الحديد القابل للتغير

جلب ارتفاع متوسط ​​العمر المتوقع للإنسان في المجتمعات الحديثة مشاكل الشيخوخة ، المرتبطة بالزيادة اللاحقة في العبء الإجمالي لحالات المرض. بسبب التأثير المتزايد للشيخوخة على السكان ، فقد بذلت جهود بحثية مكثفة تهدف إلى توضيح الآليات البيوكيميائية الكامنة وراء هذه العملية على مدى العقود القليلة الماضية [4]. من المعقول أن نتوقع أن التقدم الفعلي في هذا الاتجاه يجب أن يفتح إمكانيات جديدة لتطوير استراتيجيات جديدة للوقاية أو حتى علاج الأمراض المرتبطة بالعمر.

3.1 نظرية الجذور الحرة للشيخوخة

التفسير الأكثر شيوعًا للأساس الجزيئي للشيخوخة هو ما يسمى "نظرية الجذور الحرة للشيخوخة". تم اقتراح هذه النظرية لأول مرة في الخمسينيات من القرن الماضي من قبل عالم الشيخوخة الأمريكي دينهام هارمان [2] ، الذي ذكر أن "الشيخوخة والأمراض التنكسية المرتبطة به يُعزى أساسًا إلى الهجمات الجانبية الضارة للجذور الحرة على مكونات الخلية والأنسجة الضامة. "وفقًا لهذه النظرية ، تنشأ الجذور الحرة التفاعلية في الجسم الحي كمنتجات ثانوية للتفاعلات الأنزيمية ، يتم تحفيزها بواسطة معادن انتقالية ضئيلة مثل الحديد.cistanche wirkungفي ذلك الوقت ، قوبل توليد الجذور الحرة في الجسم الحي بالشك لأن هذه الأنواع كانت تعتبر ضارة بشكل موحد وغير متوافقة مع الحياة. ومع ذلك ، فإن اكتشاف التفاعل الفعلي المحفز بواسطة إنزيم SOD بواسطة McCord و Fridovich في عام 1969 [48] ، كشف عن وجود إنزيم داخل الخلايا يستخدم O2 * - ، وهو جذر حر مشتق من الأكسجين كركيزة له ، مما يوفر دليلًا مقنعًا على ذلك. توليد الجذور الحرة في الخلايا الهوائية لأول مرة. جلب هذا الاكتشاف نظرية الجذور الحرة للشيخوخة إلى عصر جديد. بعد بضع سنوات ، تم تحويل التركيز على الموقع الأساسي لتوليد الأكسدة الذاتية إلى الميتوكوندريا 49] ، وتوسعت نظرية هارمان إلى "نظرية الجذور الحرة للميتوكوندريا للشيخوخة" [50].

لدعم هذه النظرية ، أظهرت الأدلة التي تراكمت على مدى العقود التالية أن المؤكسدات شديدة التفاعل الناتجة عن تفاعلات الأكسدة والاختزال لديها القدرة على أكسدة جميع الجزيئات الخلوية بشكل غير محدد ، مما يؤدي إلى تعديلات هيكلية تؤدي إلى تعرض الأسطح الكارهة للماء والتكوين الكلي اللاحق [ 34]. بالإضافة إلى ذلك ، تساهم التفاعلات الجذرية الجذرية ، بالإضافة إلى تكوين رابطة قاعدة شيف وإضافات مايكل ، في الضرر الجزيئي الجزيئي الثابت التراكمي بمرور الوقت|51،52 |.

في الواقع ، كشفت تحليلات العينات المختلفة من العدسة البشرية والدماغ البشري التي تم الحصول عليها من تشريح الجثث / الخزعات ، والأرومات الليفية الجلدية البشرية في مزارع الأنسجة ، وكبد الفئران والذباب الكامل ، أن البروتينات الكربونية ، وعلامات الإجهاد التأكسدي الحاد والمزمن ، ارتفعت بشكل كبير في الثلث الأخير من العمر [53،54].بيوفلافونويدس الحمضياتيتوافق الضرر التأكسدي لمكونات الخلية أيضًا مع السمات المميزة الأخرى للشيخوخة ، بما في ذلك فقدان مجموعات الخلايا المتجددة بسبب موت الخلايا والشيخوخة بشكل أساسي ، فضلاً عن الاتصالات الخلوية المتغيرة وعدم الاستقرار الجيني [55].

مجتمعة ، من المقبول عمومًا أن تراكم الأضرار التأكسدية للجزيئات الخلوية الكبيرة يمثل سببًا رئيسيًا للشيخوخة والأمراض المزمنة المرتبطة بالعمر. وبالتالي ، فمن المعقول أن نقترح أن التغييرات القادرة على تعديل معدل تكوين المؤكسدات شديدة التفاعل قد تلعب أدوارًا حاسمة في تعديل تعزيز عملية الشيخوخة.

تم استخلاص هذه المقالة من مضادات الأكسدة 2021 ، 10 ، 491. https://doi.org/10.3390/antiox10030491 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants