الآثار المترتبة على التأثيرات غير المحددة لاختبار اللقاحات والموافقة عليها وتنظيمها

خلاصة

تم إنشاء الإطار الحالي لاختبار وتنظيم اللقاحات قبل إدراك أن اللقاحات، بالإضافة إلى تأثيرها ضد المرض الخاص باللقاح، قد يكون لها أيضًا "تأثيرات غير محددة" تؤثر على خطر الإصابة بأمراض غير ذات صلة. وتُظهِر الأدلة المتراكمة من الدراسات الوبائية أن اللقاحات في بعض الحالات يمكن أن تؤثر على الوفيات والمراضة الناجمة عن جميع الأسباب بطرق لا يمكن تفسيرها بالوقاية من المرض الذي يستهدف اللقاح. وقد ارتبطت اللقاحات الحية الموهنة في بعض الأحيان بانخفاض معدل الوفيات والمراضة بشكل أكبر من المتوقع. وفي المقابل، ارتبطت بعض اللقاحات غير الحية في سياقات معينة بزيادة في الوفيات والمراضة الناجمة عن جميع الأسباب. غالبًا ما تكون التأثيرات غير المحددة أكبر بالنسبة للإناث مقارنة بالذكور. قدمت الدراسات المناعية العديد من الآليات التي تشرح كيف يمكن للقاحات تعديل الاستجابة المناعية لمسببات الأمراض غير ذات الصلة، مثل من خلال المناعة الفطرية المدربة، وتكون الحبيبات في حالات الطوارئ، ومناعة الخلايا التائية غير المتجانسة. تشير هذه الأفكار إلى أن إطار اختبار اللقاحات والموافقة عليها وتنظيمها يحتاج إلى التحديث لاستيعاب التأثيرات غير المحددة. حاليًا، لا يتم تسجيل التأثيرات غير المحددة بشكل روتيني في التجارب السريرية للمرحلة الأولى إلى الثالثة أو مراقبة السلامة بعد الترخيص. على سبيل المثال، الإصابة بالعقدية الرئوية التي تحدث بعد أشهر من التطعيم ضد الخناق والتيتانوس والسعال الديكي لا تعتبر من آثار التطعيم، على الرغم من أن الأدلة تشير إلى أنه قد يكون كذلك بالنسبة للأفراد الإناث. هنا، كنقطة بداية للمناقشة، نقترح إطارًا جديدًا يأخذ في الاعتبار التأثيرات غير المحددة للقاحات في كل من تجارب المرحلة الثالثة وما بعد الترخيص.

فوائد مكملات cistanche - زيادة المناعة

النقاط الرئيسية

لا يعتبر الإطار الحالي لاختبار اللقاحات والموافقة عليها وتنظيمها أن اللقاحات لها تأثيرات واسعة النطاق على الجهاز المناعي قد تغير من خطر الإصابة بالعدوى غير ذات الصلة. أصبح من الواضح الآن أن اللقاحات يمكن أن يكون لها تأثيرات مهمة غير محددة يمكن أن تكون مفيدة جدًا في بعض الأحيان وضارة في بعض الأحيان. في الممارسة الحالية، يمكن أن يمر هذا دون أن يلاحظه أحد. ونحن نقترح إطارا جديدا لاختبار اللقاحات والموافقة عليها وتنظيمها، مع تجارب المرحلة الثالثة، التي ينبغي أن تجمع البيانات عن كل الأعراض التي تنشأ أثناء المتابعة، ومع تجارب المرحلة الرابعة المصممة لتقييم تأثيرات اللقاح على الصحة العامة.

فوائد ملحق cistanche-كيفية تقوية جهاز المناعة

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1 مقدمة: الإطار الحالي لاختبار اللقاحات والموافقة عليها وتنظيمها

توصف اللقاحات بأنها مستحضرات بيولوجية تحفز المناعة تجاه عامل ممرض محدد عن طريق تحريض الخلايا البائية المنتجة للأجسام المضادة الخاصة بمسبب المرض، أو خلايا الذاكرة البائية، أو خلايا الذاكرة التائية، أو مجموعة من الاستجابات الخلوية، التي تتذكر العامل الممرض وتستجيب له بسرعة على التحدي المعدية. ومن المعروف أن اللقاحات قد تسبب ردود فعل سلبية متكررة ولكنها خفيفة بشكل عام، مثل الألم في موقع الحقن والاحمرار والألم وربما الحمى أو التعب في الأيام التالية للتطعيم. ومن المقبول أيضًا أن اللقاحات، في حالات نادرة، قد تسبب ردود فعل سلبية خطيرة يمكن أن تحدث بعد أسابيع إلى أشهر من التطعيم. تعتمد عملية الاختبار السريري والموافقة الحالية على المفاهيم المقبولة عمومًا التالية. خلال تجربة المرحلة الأولى، تتلقى مجموعات صغيرة من المتطوعين الأصحاء اللقاح المرشح. في المرحلة الثانية، يتم إعطاء اللقاح للأفراد ذوي الخصائص المطابقة لأولئك الذين تم تصميم اللقاح الجديد لهم. في المرحلة الثالثة، يتم إعطاء اللقاح لآلاف المشاركين بطريقة عشوائية ومعماة، مع مجموعة تدخل ومجموعة مراقبة، لاختبار الفعالية والسلامة. عادةً ما تكون الفعالية هي الهدف الأساسي؛ السلامة هي في الغالب هدف ثانوي. يتم تقييم الفعالية عادةً من خلال مقارنة المجموعات الملقحة والمجموعات الضابطة فيما يتعلق بحدوث المرض الخاص باللقاح و/أو ارتباطات الحماية ضد المرض السريري. لا توجد بروتوكولات موحدة لكيفية جمع تجارب المرحلة الثالثة للبيانات المتعلقة بالسلامة، ولكن هناك بعض الإرشادات [1]. عادة، يتم جمع بيانات السلامة والإبلاغ عنها في مجموعتين. الأحداث الضائرة "المطلوبة" (AEs) هي أحداث متوقعة تتعلق بالتفاعل، مثل الألم والاحمرار والتورم في موقع الحقن، وعادةً ما يتم جمعها لمدة تصل إلى أسبوعين بعد التطعيم. الأحداث "غير المرغوب فيها" هي أحداث غير متوقعة يتم الإبلاغ عنها تلقائيًا بواسطة المشارك. يتم جمعها عادة لمدة تصل إلى 4 أسابيع بعد الجرعة الأخيرة. علاوة على ذلك، تتم متابعة المشاركين فيما يتعلق بالأحداث الخطيرة (SAEs؛ الوفيات والاستشفاء لأي سبب) وأي أحداث سابقة محددة ذات أهمية خاصة لمدة 6 أشهر بعد آخر جرعة. بالنسبة للقاحات التي تحتوي على مواد مساعدة جديدة، فمن المستحسن أن تكون هناك متابعة لمدة 12 شهرًا على الأقل بعد آخر جرعة للسماح بتوثيق أي أمراض مناعة ذاتية أو غيرها من الاضطرابات المناعية المتواسطة [1]. عادةً لا تظهر الأحداث السلبية النادرة في برامج التجارب السريرية، وحتى لو حدث ذلك، فعادةً ما يكون هناك عدد قليل جدًا من الحالات لاستنتاج العلاقة السببية. على سبيل المثال، إذا تسبب اللقاح في حدوث رد فعل سلبي خطير في حالة واحدة من كل 10000 حالات، فسيتطلب الأمر دراسة مع 30000 شخصًا للحصول على فرصة بنسبة 95% لاكتشاف حالة واحدة فقط [2 ]. لذلك، بعد طرح اللقاح في السوق، يوجد نظام إبلاغ حيث يمكن لمقدمي اللقاحات والجمهور الإبلاغ عن المشكلات الصحية ("مراقبة السلامة بعد الترخيص"). إذا كان هناك شك حول فعالية اللقاح وسلامته في الحياة الواقعية، فيمكن للجهات التنظيمية أيضًا أن تطلب إجراء تجربة المرحلة الرابعة، وهي دراسة السلامة بعد الترخيص، [3]. وقد نجح هذا الإطار في تقديم العديد من اللقاحات الجديدة إلى السوق؛ اللقاحات التي كانت فعالة ضد المرض المحدد الذي كان من المفترض أن يستهدفه اللقاح والتي لدينا ضمانات معقولة بأن اللقاح لا يرتبط بأحداث خطيرة متكررة من شأنها أن تغير توازن الفوائد / المخاطر. ومع ذلك، فمن الواضح الآن أن اللقاحات قد تؤثر على خطر الإصابة بأمراض أخرى بطرق لم تكن متوقعة عندما تم إنشاء الإطار الحالي. وهنا، نقترح أن هناك حاجة إلى إطار جديد لاختبار اللقاحات والموافقة عليها وتنظيمها. يتضمن هذا الإطار تقييمًا لتأثيرات اللقاح على حالات العدوى غير العدوى المستهدفة، وعلى الصحة العامة (مثل الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب، أو الاستشفاء لجميع الأسباب، أو معدلات الاستشارة لجميع الأسباب).

وفيما يلي، نقدم خلفية لهذا الطرح، الذي يعتمد على اكتشاف التأثيرات غير النوعية للقاحات. وبعد ذلك، نحدد الخطوط العريضة للإطار المقترح، كنقطة انطلاق للمناقشة.

نبات السيستانش - يعمل على زيادة جهاز المناعة

1.1 ملاحظات التأثيرات غير النوعية للقاحات: الدراسات الوبائية

تاريخيًا، هناك أدلة غير مؤكدة على أن لقاح الجدري قلل من خطر الإصابة بالعديد من الأمراض الأخرى [4]. لاحظ كالميت، المخترع المشارك للقاح Bacillus Calmette-Guérin (BCG)، أن معدل الوفيات انخفض بنسبة 75٪ بين الأطفال الذين تم تطعيمهم بلقاح BCG في باريس، وهو أكثر بكثير مما يمكن تفسيره بالوقاية من مرض السل؛ وتكهن بأن اللقاح قد يكون له فوائد إضافية، مما يعزز المقاومة العامة ضد الالتهابات الأخرى [5]. في ستينيات وسبعينيات القرن العشرين، أجرت عالمة الفيروسات الروسية فوروشيلوفا تجارب كبيرة على الفيروسات المعوية الحية، بما في ذلك لقاح شلل الأطفال الفموي، ووجدت أنها قللت بشكل كبير من خطر الإصابة بالأنفلونزا [6]. في الثمانينيات، عندما بدأت المحطة الميدانية الدنماركية الغينية "مشروع بان ديم الصحي" تحقيقًا منهجيًا في الآثار الصحية العامة للقاحات الأطفال المستخدمة بشكل روتيني، أصبح من الواضح أن معظم اللقاحات تؤثر على الوفيات والمراضة الناجمة عن جميع الأسباب أكثر مما تفسره الوقاية من المرض. المرض المستهدف. وقد أُطلق على هذه التأثيرات اسم "التأثيرات غير النوعية" للقاحات [7]. وظهر نمط مع وجود اختلافات في التأثيرات بين اللقاحات الحية الموهنة واللقاحات غير الحية. تتمتع اللقاحات الحية الموهنة بتأثيرات غير محددة مفيدة على نطاق واسع [8]، وهي تأثيرات مفيدة غير محددة يتم ملاحظتها أثناء كونها اللقاح الذي تم إعطاؤه مؤخرًا. على سبيل المثال، الأطفال الأفارقة، الذين يتلقون لقاحات حية، لديهم معدل وفيات أقل بكثير لجميع الأسباب مقارنة بالأطفال الذين لا يتلقون لقاحات حية، ولا يتم تفسير الفرق من خلال الاختلافات في الوفيات الناجمة عن العدوى المستهدفة باللقاحات [8]. نظرًا لأن الوفيات في مثل هذه البيئات ترجع بشكل أساسي إلى الأمراض المعدية، فإن هذا يشير إلى أن اللقاحات تقلل من التعرض للعدوى غير ذات الصلة أو من شدتها، وحيثما كان من الممكن تقسيمها حسب أسباب الوفاة، أظهرت الدراسات تأثيرًا خاصًا ضد الوفيات المعدية [ 9، 10]. وقد لوحظ انخفاض معدل الوفيات لجميع الأسباب عن المتوقع بالنسبة لأربعة لقاحات حية: اللقاح المحتوي على الحصبة، ولقاح الجدري، ولقاح بي سي جي، ولقاح شلل الأطفال الفموي [8]. البيانات الأولية جاءت من الدراسات الرصدية. من الصعب اختبار اللقاحات المعتمدة بالفعل في تجارب عشوائية، ولكن في بعض الحالات، كان من الممكن، على سبيل المثال، عن طريق التوزيع العشوائي للأطفال لتلقي اللقاح في أعمار مختلفة، مما يسمح بإجراء مقارنة غير متحيزة عبر النافذة الزمنية بين متى المجموعة المبكرة والمجموعة الأولى. تم تطعيم المجموعة المتأخرة. وقد أكدت هذه التجارب العشوائية إلى حد كبير الآثار المفيدة غير المحددة للقاح BCG [9، 11]، ولقاح الحصبة [12، 13]، ولقاح شلل الأطفال الفموي [14]. ومع ذلك، لم تكن النتائج دائمًا متسقة [15-17]، وقد تم تفسيرها على أنها ربما بسبب الاختلافات في سلالات اللقاح، حيث تتمتع بعض السلالات بتأثيرات مناعية أقوى من غيرها [18]، أو بسبب التفاعلات مع اللقاحات الأخرى التي تختلف في التكرار بين التجارب. الإعدادات [19] . وبالتالي، فإن التأثيرات غير المحددة تعتمد على السياق [20]. وعلى النقيض من اللقاحات الحية، فإن بعض اللقاحات غير الحية، على الرغم من أنها توفر الحماية ضد المرض المستهدف باللقاح، إلا أنها قد تزيد من خطر الإصابة بحالات عدوى أخرى، خاصة عند الإناث، في سياقات معينة. على سبيل المثال، في البيئات منخفضة الدخل، يكون لدى الإناث اللاتي يتلقين لقاح غير حي للدفتيريا والكزاز والسعال الديكي (DTP) معدل وفيات أعلى بمقدار 1.5 إلى 2 مرة من الإناث اللاتي لم يتلقين اللقاح ويواجهن خطرًا متزايدًا مماثلاً أعلى من الأفراد الذكور الذين تم تطعيمهم بـ DTP [21]. وقد لوحظ هذا النمط في ستة لقاحات غير حية: [8] لقاح DTP، واللقاح الخماسي التكافؤ [22] (DTP بالإضافة إلى لقاحات التهاب الكبد B ولقاح الأنفلونزا المستدمية النزلية من النوع B)، ولقاح التهاب الكبد B [23]، ولقاح شلل الأطفال المعطل [24]، لقاح الأنفلونزا H1N1 [25]، ولقاح الملاريا RTS، S [26]. لم يكن هذا متسقًا في جميع الدراسات [27، 28]، لذلك يمكن تعديل التأثيرات غير المحددة، الإيجابية والسلبية على حد سواء، بشكل أكثر وضوحًا حسب الجنس [8، 21]، ولكن أيضًا من خلال عوامل مثل إدارة أدوية أخرى. أنواع اللقاحات [8]. تكون هذه التأثيرات غير النوعية أكثر وضوحًا عندما يكون اللقاح المعطى هو أحدث لقاح. تم إجراء معظم الدراسات بين الأطفال، الذين يتلقون عادةً تطعيمات متكررة، وبالتالي هناك القليل من الدراسات حول مدة التأثيرات غير النوعية، في حالة عدم إعطاء لقاحات أخرى. ومع ذلك، يبدو أن التأثيرات غير المحددة تستمر لمدة 6 أشهر على الأقل [8، 29] وتستمر أحيانًا لسنوات عديدة [30، 31). وقد لوحظت في البداية التأثيرات غير المحددة للقاحات في البيئات المنخفضة الدخل مع ارتفاع معدل الوفيات بسبب الأمراض المعدية، ولكن تم الإبلاغ أيضًا عن تأثيرات غير محددة في بعض الدراسات التي أجريت في البيئات المرتفعة الدخل، والتي قيمت خطر العدوى غير المستهدفة دخول المستشفيات بسبب المرض [32، 33]، مما يؤكد أن اللقاحات يمكن أن تؤثر على خطر الإصابة بالعدوى غير ذات الصلة.

فوائد سيستانش للرجال - تقوية جهاز المناعة

1.2 آليات المناعة الكامنة وراء التأثيرات غير المحددة للقاحات

دعمًا للملاحظات المتسقة من الدراسات الوبائية، أظهرت الدراسات المناعية ثلاثة تأثيرات على الأقل يتوسطها اللقاح على الجهاز المناعي والتي يمكن أن تفسر كيف يمكن للقاح أن يؤثر على خطر الإصابة بالعدوى غير ذات الصلة. أولاً، تبين أن العديد من اللقاحات تغير قدرة الخلايا المناعية الفطرية على الاستجابة للتحديات اللاحقة غير ذات الصلة، "المناعة الفطرية المدربة" [34]. تظهر الخلايا الوحيدة والخلايا القاتلة الطبيعية من البشر الملقحين بلقاح BCG إنتاجًا معززًا للسيتوكينات المسببة للالتهابات، ليس فقط عند التحدي مع المتفطرة السلية (الممرض المحدد) ولكن أيضًا عند التحدي مع مسببات الأمراض غير ذات الصلة مثل المكورات العنقودية الذهبية والمبيضات البيضاء [35]. يتم التوسط في ذلك من خلال التغيرات اللاجينية في محفزات ومعززات جينات السيتوكينات المسببة للالتهابات. وقد تم إثبات الآثار السريرية: عندما تم إعطاء لقاح BCG لمتطوعين من البشر قبل التحدي بلقاح الحمى الصفراء الحي، انخفض الحمل الفيروسي للحمى الصفراء في الدورة الدموية [36]. وبالمثل، في الدراسات التجريبية البشرية، قام لقاح BCG بتعديل مسار عدوى الملاريا التجريبية [37]. في دراسة حديثة، تسبب لقاح BCG داخل الوريد في المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة في تحفيز المناعة المدربة وتقليل خطر الإصابة بالتهابات الجهاز التنفسي [38]. لقد تم إثبات التدريب المناعي الفطري للقاحات الحية مثل لقاح BCG ولقاح الجدري [39] ومؤخرًا أيضًا لقاح COVID-19 القائم على الفيروسات الغدية [40]، وقد يفسر سبب فائدة هذه اللقاحات غير المحددة تأثيرات. في المقابل، ثبت أن العديد من اللقاحات غير الحية (لقاح DTP [41، 42]، ولقاح التيفوئيد [43]، ولقاح الجدري غير المتكرر [39]) تحفز التحمل المناعي الفطري تجاه التحديات المسببة للأمراض غير ذات الصلة. إن زيادة التحمل الفطري تجاه مسببات الأمراض الأخرى قد يفسر سبب ارتباط اللقاحات غير الحية بزيادة التعرض للإصابة بأمراض أخرى. ومع ذلك، فإن نمط اللقاحات الحية التي تحفز التدريب المناعي الفطري واللقاحات غير الحية التي تحفز التحمل الفطري ليست متسقة تمامًا لأن بعض اللقاحات غير الحية مثل لقاح الأنفلونزا المعطل ارتبطت مؤخرًا بتحفيز المناعة المدربة، على الرغم من ظهور هذه التأثيرات تعتمد على المواد المساعدة في الصياغة [44، 45]. ثانيًا، ثبت أن لقاح BCG المعطى للولدان يؤدي إلى تكون حبيبات طارئة تعمل على توسيع تجمعات تخزين العدلات، وبالتالي إطلاقها بأعداد أكبر استجابة للعدوى المستمرة أو اللاحقة بمسببات الأمراض غير اللقاحية [46]، وهو تفسير معقول لـ التأثيرات الوقائية القوية للقاح BCG المعطى عند الولادة على الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب خلال الشهر الأول من الحياة [9]. ثالثًا، قد تحفز اللقاحات الخلايا التائية الوقائية التي يمكنها الاستجابة لمسببات الأمراض التي لا علاقة لها بمسببات المرض الموجودة في اللقاح. على سبيل المثال، في البشر، يمكن للخلايا التائية CD8+ الخاصة بفيروس الأنفلونزا التفاعلية أن تساهم في تكاثر الخلايا الليمفاوية في عدد كريات الدم البيضاء المعدية المرتبطة بفيروس إبشتاين-بار [47] الآليات المناعية الكامنة وراء الاختلافات بين الجنسين في التأثيرات غير المحددة لم يتم فهم عدد اللقاحات بشكل كامل بعد، ولكن من الموثق جيدًا أن الأفراد الذكور والإناث لديهم استجابات مناعية مختلفة لتحدي مسببات الأمراض وأنهم يظهرون ديناميات وحركيات مختلفة [48، 49]. ولذلك، ينبغي توقع نتائج مختلفة على أساس الجنس [48، 49]. على الرغم من ندرة الدراسات التي تربط التأثيرات المناعية المنطقية غير المحددة بالتأثيرات السريرية غير المتجانسة، فمن الواضح الآن أن اللقاحات تؤثر على الجهاز المناعي بطرق إضافية تتجاوز تحفيز المناعة الخاصة باللقاح. وهذا يضيف معقولية بيولوجية للدراسات الوبائية التي تبين أن اللقاحات قد تؤثر على خطر الإصابة بالعدوى غير ذات الصلة. وتتطلب هذه المعرفة الجديدة إعادة تقييم الإطار الحالي لاختبار اللقاحات والموافقة عليها وتنظيمها.

2 الثغرات في الممارسة الحالية

2.1 التقييم غير الكافي لتأثير اللقاحات على الأمراض المعدية غير ذات الصلة والوفيات والمراضة الناجمة عن جميع الأسباب

يمكن لتجارب المرحلة الثالثة الحالية التقاط حالات عدوى غير ذات صلة مثل AEs، ولكن مثل هذه الأحداث ستكون "غير مرغوب فيها" ويتم الإبلاغ عنها فقط عند الاشتباه من قبل المشارك في الدراسة أو المحقق. إذا أدت حالات العدوى غير ذات الصلة أثناء المتابعة إلى الوفاة أو دخول المستشفى، فسيتم تسجيلها على أنها SAEs، لكن الدراسات لن تكون مدعومة عادةً للكشف عن اختلافات كبيرة في SAEs بين المجموعات. إذا كانت هناك فروق ذات دلالة إحصائية في معدلات SAEs بين العلاجات، فإن المبادئ التوجيهية تنص على أنه ينبغي تفسيرها بحذر ما لم تكن التجربة مصممة لمعالجة فرضيات محددة مسبقًا فيما يتعلق بنقاط النهاية هذه [1]. علاوة على ذلك، يُشترط أن تؤخذ في الاعتبار المعقولية البيولوجية التي قد تكون SAEs مرتبطة بالتطعيم عند اتخاذ قرار بشأن الحاجة إلى مزيد من التجارب قبل أو بعد الترخيص للتحقيق في المخاطر المحتملة وقياسها [1]. مع وجهة النظر الحالية القائلة بأن التأثيرات الناجمة عن اللقاحات ذات الصلة هي فقط تلك الخاصة بمسببات الأمراض: إذا كان هناك اختلاف كبير في حدوث حالات العدوى SAEs بسبب حالات عدوى غير مرتبطة في المجموعتين - إما أن يكون خطر أقل أو أعلى في التدخل منه في المجموعة الضابطة - من المحتمل أن يُعزى هذا إلى الصدفة، حيث سيتم الحكم على أنه من غير المعقول بيولوجيًا أن يكون ذلك بسبب اللقاح. بعد الترخيص، ليس لدى المهنيين الصحيين والجمهور العادي سوى فكرة قليلة عن أن حالات العدوى غير ذات الصلة التي تحدث ربما أسابيع إلى أشهر بعد التطعيم يمكن أن تكون مرتبطة بآثار ما بعد التطعيم، وبالتالي لن يكون هناك أي تقارير عن مثل هذه الأحداث أو ستكون محدودة للغاية. وبناءً على ذلك، من الممكن إدخال لقاح جديد في برنامج التطعيم يرتبط بتأثيرات على حالات العدوى الأخرى وجميع أسباب الوفيات والمراضة - الإيجابية أو السلبية - دون اكتشافها. على سبيل المثال، كان لقاح الحصبة "عالي الجودة" (HTMV)، الذي قدمته منظمة الصحة العالمية في عام 1989 في المناطق التي ترتفع فيها معدلات الإصابة بالحصبة، يوفر حماية كاملة ضد الحصبة. استند طرحه إلى قدرته على إحداث الانقلاب المصلي في وجود الأجسام المضادة للأمهات وعدم وجود ردود فعل سلبية بالمقارنة مع بضع مئات من الأطفال الذين يتلقون لقاح الحصبة القياسي و63 طفلاً غير مُطعمين [50]. عندما فحص باحثون مستقلون التأثيرات غير المحددة للقاح في تجارب عشوائية، وقارنوا فيروس HTMV مع لقاح الحصبة القياسي، ارتبط فيروس HTMV بمضاعفة معدل الوفيات لدى الإناث مقارنة بلقاح الحصبة القياسي [51]. ردًا على ذلك، قامت منظمة الصحة العالمية بسحب اختبار HTMV في عام 1992 [52]، عندما تم تكرار هذه النتائج عدة مرات. أشارت نتائج التحليل التلوي الذي تم إجراؤه بعد ذلك [53] إلى أنه مع مستوى الوفيات في ذلك الوقت في أفريقيا، كان من الممكن أن يؤدي الاستخدام المستمر لـ HTMV إلى ما يصل إلى 500000 حالة وفاة زائدة بين الإناث سنويًا في أفريقيا. لو لم يقوم الباحثون المستقلون بتقييم تأثير فيروس HTMV على الصحة العامة، فمن المحتمل أن تكون الآثار السلبية غير المحددة والمميتة لإدخال فيروس HTMV على الأفراد الإناث قد مرت دون أن يلاحظها أحد. وحتى لو لوحظت معدلات وفيات زائدة، في ظل التصور الحالي لآليات اللقاح، فلن يتم التفكير إلا قليلاً في احتمال أن يرتبط إدخال فيروس HTMV بتأثيرات مميتة غير محددة، بالنسبة للقاح الذي يعتبر فعالاً وآمناً. وبالمثل، فإن الممارسة الحالية لا تسمح باكتشاف التأثيرات المفيدة غير المحددة للقاحات.

2.2 استقلال السياق مقابل الاعتماد على السياق

تظهر العديد من الدراسات أن الإناث يستجيبن باستجابات أقوى للأجسام المضادة ولكن أيضًا بآثار جانبية أكثر من الأفراد الذكور [54-57]. على الرغم من أن قوة الاستجابة المناعية قد تختلف حسب الجنس وعوامل أخرى مثل العمر [55-57] وخط العرض الجغرافي، فإن الممارسة السريرية الحالية تفترض إلى حد كبير أن تأثيرات اللقاح مستقلة عن السياق، أي أن اللقاح المطبق بشكل صحيح سوف يحفز محددة الحماية في معظم الأفراد. غالبًا ما تهدف تجارب المرحلة الثالثة إلى إدراج كلا الجنسين، ولكنها غالبًا ما تستخدم معايير إدراج واستبعاد ضيقة جدًا. نادراً ما يتم أخذ التدخلات الصحية الأخرى التي قد تؤثر على الجهاز المناعي، مثل اللقاحات الأخرى التي يتم تلقيها قبل أو أثناء المتابعة، في الاعتبار؛ يمكن فحص اللقاحات التي يتم تناولها بشكل متزامن، ولكن فقط لاكتشاف ما إذا كان هناك تدخل في توليد الاستجابات المناعية أو تفاعل غير مقبول. وكما هو مبين في المقدمة، فإن التأثيرات غير المحددة للقاحات، في المقابل، تختلف بشكل كبير حسب السياق [8، 20]. لا تقتصر الاستجابة المناعية للقاح على خلايا B وT محددة، ولكنها تتأثر بحالة الجهاز المناعي وقت التطعيم، بما في ذلك التدخلات الأخرى والعوامل الخارجية التي تؤثر على الجهاز المناعي. مثل هذه التفاعلات قد لا يأخذها علماء الأدوية الصينية بعين الاعتبار، ولكنها معروفة جيدًا في علم الصيدلة، حيث من الممارسات المعيارية البحث عن التفاعلات، على سبيل المثال، بين الأدوية التي تؤثر على السيتوكروم P450 [58]. يمكن أن تعتمد التأثيرات غير المحددة بقوة على الترتيب المؤقت للتطعيم [8]. على سبيل المثال، يرتبط لقاح DTP غير الحي الذي يُعطى بعد لقاح حي يحتوي على الحصبة بزيادة الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب لدى الأفراد الإناث، في حين يرتبط اللقاح المحتوي على الحصبة الذي يُعطى بعد لقاح DTP بانخفاض الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب [27 ]. تشمل معدلات التأثير المرتبطة بالهوية الأخرى التدخلات التي تؤثر على الجهاز المناعي، مثل مكملات فيتامين أ، والأمراض المصاحبة التي تؤثر على الحالة المناعية. لقد ثبت أن تأثير مكملات فيتامين أ يعتمد على اللقاحات التي تعطى معها أكثر من اعتماده على درجة نقص فيتامين أ، ويكون مفيدًا جدًا عند إعطائه في وقت لقاح حي يحتوي على الحصبة، ولكن ليس في ذلك الوقت. من لقاح DTP غير حي للأفراد الإناث [59]. يمكن أيضًا أن تحدث الإجراءات المتداخلة عبر الأجيال. قد يؤثر تحضير الأم بلقاح على استجابة طفلها غير المحددة للقاح، على سبيل المثال، يعد تطعيم BCG أكثر فائدة بشكل ملحوظ لأطفال النساء اللاتي تم تطعيمهن ضد BCG مقارنة بأطفال النساء غير المحصنات ضد BCG [60، 61]. ولذلك فإن الممارسة الحالية تعاني من عيبين مهمين: فهي لا تؤكد على التقييم المنهجي للتأثيرات غير المحددة على حالات العدوى غير ذات الصلة والآثار الصحية الشاملة، ونادرا ما تأخذ في الاعتبار معدلات التأثير.

3 الإطار الجديد المقترح

لاكتشاف ما إذا كان للقاح تأثيرات مهمة غير محددة لها عواقب على الصحة العامة، نقترح إطارًا جديدًا لاختبار والموافقة وتنظيم لقاح ضد مرض لا يوجد له لقاح موجود بالفعل (الجدول 1) [إذا كان هناك لقاح إذا كان بالفعل لقاحًا معتمدًا ضد المرض، فستكون هناك اعتبارات أخرى: على سبيل المثال، ما إذا كان ينبغي مقارنة اللقاح الجديد واللقاح المعتمد مباشرة في تجربة عشوائية؛ سيكون هذا منطقيًا إذا كان اللقاح المعتمد قد تم تقييم آثاره غير المحددة بالفعل].

3.1 تجارب المرحلة الثالثة

• ينبغي أن تشمل التجارب السكان المستهدفين المتوقعين، كما هو موصى به بالفعل، ولكن لا يتم اتباعها دائمًا [62]. • يجب أن يكون لدى المجموعة الشاهدة فقط محلول ملحي، أو علاج محايد آخر، أو عدم التدخل - وليس لقاح آخر أو مادة مساعدة قد تكون لها تأثيرات غير محددة، وبالتالي لا تكون مجموعة مراقبة حقيقية [63]. • ينبغي إجراء التجارب، إن أمكن، على نحو مثالي، على عدد كبير من مجتمع الدراسة بدرجة كافية لاستبعاد، بدرجة محددة مسبقًا من اليقين، أي خطر كبير لنتائج خطيرة من اللقاح، مثل زيادة الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب أو الاستشفاء.

الجدول 1: التقييم الحالي والمقترح لسلامة اللقاحات

• يجب أن تكون المتابعة المنهجية لجميع الأعراض لمدة 12 شهرًا على الأقل لتسجيل النتائج الصحية لجميع الأسباب، والتأثيرات غير المحددة (الإيجابية والسلبية)، والعوارض المحتملة. يجب ترميز جميع الأعراض التي تحدث خلال المدة الكاملة حسب فئة الأعراض/المرض وحسب الجنس والعمر. وينبغي الإبلاغ عنها في المنشور التجريبي وإلى السلطات التنظيمية بتفاصيل كافية للسماح بالتدقيق من قبل باحثين مستقلين. • ينبغي أن يشمل تقييم المعقولية البيولوجية احتمال أن تكون العدوى غير ذات الصلة أو زيادة شدة العدوى ناجمة عن تأثيرات غير محددة، على سبيل المثال، العدوى بالمكورات العقدية الرئوية التي تحدث بعد أشهر من التطعيم الثلاثي يمكن أن تكون أحد آثار اللقاح. • ينبغي تحليل تأثيرات اللقاح المحددة وغير المحددة والإبلاغ عنها، مع تطبيق مبدأ نية العلاج اعتبارًا من يوم التوزيع العشوائي. • ينبغي لتجارب اللقاحات أن تسجل بشكل منهجي وتبلغ عن التدخلات الأخرى المقدمة أثناء المتابعة والتي قد تؤثر على الجهاز المناعي، على سبيل المثال، إذا تلقى المشاركون لقاحات أخرى. ينبغي الإبلاغ عن الفعالية والسلامة قبل وبعد هذه التدخلات الإضافية. • بالتوازي، يوصى بالبحث عن المؤشرات الحيوية المناسبة لكل من التأثيرات الإيجابية والسلبية غير المحددة. في المستقبل، يمكن أن تكون هذه المؤشرات الحيوية بمثابة إشارات "توقف" بالفعل في تجارب المرحلة الأولى والثانية.

3.2 اختبار ما بعد الترخيص

بمجرد الموافقة على اللقاح، يجب تخصيصه عشوائيًا لضمان إمكانية متابعة ومقارنة مجموعات كبيرة من المجموعات السكانية الملقحة وغير المحصنة القابلة للمقارنة في البداية مع مرور الوقت. وهذا من شأنه أن يسمح باكتشاف الاختلافات في حدوث أو شدة الأمراض الأخرى وتوفير تقييم لتأثير اللقاح على الصحة العامة وفعاليته من حيث التكلفة. هناك عدة طرق للقيام بذلك. وتتمثل إحدى الطرق في تقديم اللقاح الجديد في شكل تجربة عنقودية عشوائية؛ يمكن أن تكون وحدة التوزيع العشوائي عيادات الممارسة العامة أو البلديات أو المناطق. تم إجراء مثل هذه التجارب العشوائية القائمة على السكان في فنلندا [64]. وبدلاً من ذلك، يمكن تقديم اللقاح تدريجيًا، في تصميم متدرج. على سبيل المثال، البدء بالتطعيم في منطقة واحدة ثم إدخاله تدريجياً على مدى أشهر أو سنوات إلى مناطق أخرى. يجب أن يتم تثليث التصميم النهائي لتقييم ما بعد الترخيص (سواء تم إجراؤه كتجربة عشوائية أو عن طريق تعميم تدريجي أو أي شيء آخر) بناءً على المعرفة المسبقة من تجربة المرحلة الثالثة والمعلومات حول نوع اللقاح . بناءً على الأدلة الحالية، إذا كان هذا النوع من اللقاحات جديدًا، أو إذا كان اللقاح غير حي، فيجب أن يؤدي ذلك إلى إجراء تجربة عشوائية. علاوة على ذلك، إذا لم تظهر تجربة المرحلة الثالثة تأثيرًا على الوفيات أو المراضة الناجمة عن جميع الأسباب، والذي يتماشى مع ما كان متوقعًا بناءً على تأثيرات اللقاح ضد المرض المستهدف، و/أو إذا كشفت المؤشرات الحيوية و/أو الدراسات المناعية المجمعة إشارات زيادة التحمل المناعي الفطري، وهذا ينبغي أن يؤدي إلى تقييم أكثر شمولاً للمرحلة الرابعة. والأهم من ذلك، ينبغي أن تتضمن تقييمات ما بعد الترخيص معلومات عن السياق لأنه، كما ذكرنا، فإن تأثير اللقاح على الصحة العامة يعتمد على عوامل مثل الجنس ويمكن تعديله حسب حالة التطعيم للمتلقي، ولقاحات وتدخلات أخرى. التي يتلقاها المتلقي خلال فترة المتابعة، وغيرها من العوامل التي قد تؤثر على جهاز المناعة. كحد أدنى، يجب على البرنامج تقييم التأثيرات الصحية الشاملة للقاحات الجديدة بشكل منفصل للأفراد الإناث والذكور. ومن شأن هذه التوصيات أن تؤدي تدريجياً إلى إنشاء قاعدة بيانات معرفية عالمية حول تفاعلات اللقاح مع العواقب السريرية، وطرق اختبارها.

3.3 الاعتبارات الاقتصادية

تقع تكلفة إجراء تجربة لقاح المرحلة الثالثة حاليًا على عاتق المطور. إن احتمال توسيع تجارب المرحلة الثالثة لتشمل المزيد من المشاركين يأتي مع تكلفة كبيرة مرتبطة به. ومع ذلك، مع نتائج أكثر قوة، قد يقلل هذا من الحاجة إلى بعض دراسات ما بعد الترخيص وقد تؤدي الفوائد الصحية الإضافية التي تتجاوز الحماية المحددة من الأمراض إلى تناول اللقاح على نطاق أوسع، بدعم حتمًا من قبل الحكومات والسلطات الصحية. ولذلك، هناك إمكانية للمشاركة بين الحكومة والقطاع الخاص في رعاية تجارب اللقاحات في المرحلة الثالثة. يمكن أن يتم تقييم ما بعد الترخيص كتجربة المرحلة الرابعة، برعاية المطور بالشراكة مع الحكومة. في الواقع، قد يكون من الأفضل أن تكون الرقابة على تقييم ما بعد الترخيص ضمن السلطة القضائية الوحيدة للسلطات الصحية، لضمان صحتها.

3.4 الاعتبارات الأخلاقية

ويثير الإطار المقترح بعض الاعتبارات الأخلاقية الهامة. وحتى في المواقف التي لا توجد فيها أي لقاحات، قد يجادل البعض بأن المجموعة الضابطة يجب أن يكون لها نوع من التدخل. ومع ذلك، كما أقرته لجنة خبراء منظمة الصحة العالمية، فإن استخدام الدواء الوهمي في تجارب اللقاحات مقبول أخلاقيا عندما لا يوجد لقاح فعال وآمن [65]. قد تؤدي تجارب المرحلة الثالثة الأكبر حجمًا والتي تستغرق فترات أطول إلى تأخير إطلاق لقاح جديد. إن التوزيع العشوائي أو التدريجي للقاح جديد يعني أن اللقاح لن يكون متاحًا للجميع اعتبارًا من تاريخ الموافقة عليه. ومع ذلك، ونظرًا لواقع القيود المفروضة على القدرة الإنتاجية جنبًا إلى جنب مع الإطلاق البطيء للقاح جديد في كثير من الأحيان، فإن الإطار المقترح ليس واقعيًا فحسب، بل ربما يكون أيضًا أكثر فائدة للصحة العامة للسكان. ولم يعد من الممكن الدفاع عن تجاهل الأدلة المتراكمة التي تشير إلى أن اللقاحات لها تأثيرات واسعة النطاق على الجهاز المناعي، وبالتالي خطر الإصابة بأمراض عدوى أخرى، وفي نهاية المطاف خطر الوفيات والأمراض الناجمة عن جميع الأسباب. إن تجاهل التأثيرات غير المحددة للقاحات من شأنه أن يؤدي إلى خطر ظهور لقاحات جديدة وزيادة معدلات الإصابة بالأمراض وحتى الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب، وبالتالي تقويض مصداقية برامج اللقاحات بشدة. على سبيل المثال، كان من الممكن أن يؤدي إدخال فيروس HTMV إلى زيادات كبيرة في وفيات الأطفال إذا لم يتم اكتشاف التأثيرات غير المحددة من قبل محققين مستقلين. هناك مخاوف من أن هذه التغييرات المقترحة على الإطار الحالي لاختبار اللقاحات والموافقة عليها وتنظيمها قد تفتح الباب أمام مناقشة غير مبررة حول سلامة اللقاحات، وبالتالي تعزيز الحركة المناهضة للتطعيم. ومع ذلك، من وجهة نظرنا، سيكون الأمر مدمرًا إذا مُنحت حركة مناهضة التطعيم هذا النوع من السلطة لتحديد، وربما تقييد، استخدام طريقة علمية سليمة للمضي قدمًا. ونحن نعتقد أن الجمهور سوف يفهم منطق هذا النهج المنطقي، من الناحية الصحية والعلمية والاقتصادية. على الأرجح، ستعالج هذه المبادرات المخاوف المتعلقة بالسلامة وتزيد الثقة في السلطات الصحية للتخفيف من التردد في اللقاحات ومواجهة خطاب الحركة المناهضة للتطعيم.

مسحوق سيستانش

4 - نتائج

يوجد حاليًا إطار متطور لاختبار اللقاحات والموافقة عليها وتنظيمها. ومع ذلك، في ضوء ما نعرفه اليوم، فإننا لا نختبر اللقاحات على النحو الأمثل قبل طرحها. هناك مجموعة متزايدة من الأدلة على أن اللقاحات لها تأثيرات واسعة النطاق على الجهاز المناعي وخطر الإصابة بالعدوى غير ذات الصلة. لتحسين فوائد اللقاح، وتقليل الضرر المحتمل، والحفاظ على ثقة الجمهور، من الضروري توثيق أن لقاحًا معينًا له تأثير مفيد صافي على الصحة العامة. ومن خلال هذه الورقة، نأمل أن نبدأ مناقشة حول أفضل السبل لتحقيق ذلك.

مراجع

1. منظمة الصحة العالمية. مبادئ توجيهية بشأن التقييم السريري للقاحات: التوقعات التنظيمية . 2017. سلسلة التقارير الفنية لمنظمة الصحة العالمية 1004، الملحق 9، 2017. متاح على https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-web-annex-9

2. أوناكبويا آي جي. الأحداث السلبية النادرة في التجارب السريرية: فهم قاعدة الثلاثة. BMJ Evid Based Med. 2018;23(1):6.

3. بيتر جي. سميث، ريتشارد إتش. مورو، ديفيد أ. روس (محررون) التجارب الميدانية للتدخلات الصحية: صندوق الأدوات. أكسفورد: مطبعة جامعة أكسفورد؛ 2015

4. ماير أ. الاستفادة من الآثار الجانبية الإيجابية للتطعيم ضد الجدري. J Vet Med B Infect Dis Vet الصحة العامة. 2004;51(5):199-201.

5. كالميت أ. التطعيم الوقائي ضد مرض السل باستخدام BCG. بروك آر سوك ميد. 1931;24(11):1481–90.

6. فوروشيلوفا عضو الكنيست. الاستخدام المحتمل للفيروسات المعوية غير المسببة للأمراض للسيطرة على الأمراض التي تصيب الإنسان. بروغ ميد فيرول. 1989;36:191–202.

7. آبي بي، بن سي إس. تطوير مفهوم التأثيرات المفيدة غير النوعية للقاحات الحية مع الدراسات الوبائية. كلين ميكروبيول العدوى. 2019;25(12):1459–67.

8. تكنولوجيا Benn CS، Fisker AB، Rieckmann A، Sorup S، Aaby P. Vac: هل حان الوقت لتغيير النموذج؟ لانسيت العدوى ديس. 2020;20(10):e274–83.

9. بيرينغ-سورنسن إس، آبي بي، لوند إن، مونتيرو آي، جنسن كيه جيه، إريك سين إتش بي، وآخرون. بداية BCG-الدنمارك ووفيات الأطفال حديثي الولادة بين الرضع الذين يزنون<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90. 

10. شالتز-بوتشهولزر إف، آبي بي، مونتيرو آي، كامالا إل، فورهولت سيمونسن إس، نورتوفت فرانكل إتش، وآخرون. التطعيم الفوري لـ Bacille Calmette Guérin للولدان الذين يحتاجون إلى علاج في الفترة المحيطة بالولادة في جناح الولادة في غينيا بيساو: تجربة عشوائية محكومة. J إصابة ديس. 2021;224(11):1935–44.

11. برنتيس إس، ناسانغا بي، ويب إل، أكيلو إف، كيودو إف، أكو روت إتش، وآخرون. التأثيرات غير النوعية التي يسببها BCG على الأمراض المعدية غير المتجانسة عند الولدان الأوغنديين: تجربة عشوائية محكومة محققة عمياء. لانسيت العدوى ديس. 2021;21(7):993–1003.

12. آبي بي، مارتينز سي إل، غارلي إم إل، بيل سي، أندرسن أ، رودريغز أ، وآخرون. التأثيرات غير المحددة للقاح الحصبة القياسي عند عمر 4.5 و 9 أشهر على وفيات الأطفال: تجربة عشوائية محكومة. بي إم جيه. 2010;341:c6495.

13. بيرندسن ملت، سيلفا الأول، باليه سي، نيلسن إس، هفيدت إس، مارتينز سي إل، وآخرون. تأثير الجرعة الثانية من لقاح الحصبة عند عمر 18 شهرًا على الوفيات غير العرضية وحالات دخول المستشفى في غينيا بيساو: تحليل مؤقت لتجربة عشوائية محكومة. كلين إنفيكت ديس. 2022;75(8):1370–8.

14. لوند ن، أندرسن أ، هانسن أس، جيبسن إف إس، باربوسا أ، بيرينغ سورنسن إس، وآخرون. تأثير لقاح شلل الأطفال الفموي عند الولادة على وفيات الرضع: تجربة عشوائية. كلين إنفيكت ديس. 2015;61(10):1504–11.

15. جايارامان ك، أديسيفام ب، نالاسيفان إس، كريشنان آر جي، كامالار أثنام سي، بهاراتي إم، وآخرون. تجربتان معشاتان لتأثير السلالة الروسية من بكتيريا Bacillus Calmette-Guérin وحدها أو مع لقاح شلل الأطفال الفموي على وفيات الولدان عند الرضع الذين يزنون<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202. 

16. نيلسن إس، فيسكر إيه بي، دا سيلفا آي، بايبيرج إس، بيرينج-سورنسن إس، باليه سي، وآخرون. تأثير التطعيم المبكر ضد الحصبة بجرعتين على وفيات الأطفال وتعديلها بواسطة الأجسام المضادة للحصبة الأمومية في غينيا بيساو، غرب أفريقيا: تجربة عشوائية محكومة ذات مركز واحد مفتوحة التسمية. الطب السريري. 2022;49: 101467.

17. فيسكر AB، نيبي E، شويبس A، مارتينز C، رودريغز A، زاكان A، وآخرون. تجربة عشوائية من مركزين لجرعة مبكرة إضافية من لقاح الحصبة: التأثيرات على الوفيات ومستويات الأجسام المضادة للحصبة. كلين إنفيكت ديس. 2018;66(10):1573–80.

18. كورتيس N. BCG التطعيم وجميع أسباب وفيات الأطفال حديثي الولادة. بيدي أتر إنفيكت ديس J. 201;38(2):195–7.

19. آبي بي، أندرسن أ، مارتينز سي إل، فيسكر أب، رودريغز أ، ويتل إتش سي، وآخرون. هل للقاح شلل الأطفال الفموي آثار غير محددة على الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب؟ التجارب الطبيعية ضمن تجربة عشوائية محكومة للقاح الحصبة المبكر. بي إم جيه مفتوح. 2016;6(12):e013335.

20. آبي بي، نيتي إم جي، بن سي إس. التأثيرات المفيدة غير المحددة للقاحات الحية ضد فيروس كورونا (COVID)-19 وغيرها من حالات العدوى غير ذات الصلة. لانسيت العدوى ديس. 2023;23(1):ه34-42.

21. آبي بي، رافن إتش، فيسكر إيه بي، رودريغز إيه، بن سي إس. هل يرتبط مرض الخناق والكزاز والسعال الديكي (DTP) بزيادة معدل وفيات الإناث؟ تحليل تلوي يختبر فرضيات التأثيرات غير المحددة للجنس للقاح DTP. ترانس آر سوك تروب ميد هيج. 2016;110(10):570–81.

22. فيسكر AB، رافن H، رودريغز A، أوستيرجارد إم دي، بيل سي، بن سي إس، وآخرون. ويرتبط التناول المشترك للقاحات الحية ضد الحصبة والحمى الصفراء واللقاحات الخماسية التكافؤ المعطلة بزيادة معدل الوفيات مقارنة بلقاحات الحصبة والحمى الصفراء فقط. دراسة رصدية من غينيا بيساو. مصل. 2014;32(5):598-605.

23. غارلي إم إل، جنسن إتش، مارتينز سي إل، بيل سي، بالدي إم إيه، ليسيه آي إم، وآخرون. التطعيم ضد التهاب الكبد B يرتبط بارتفاع معدل وفيات الإناث مقارنة بالذكور في غينيا بيساو: دراسة قائمة على الملاحظة. بيدياتر إنف ديس J. 200;23(12):1086–92.

24. آبي بي، جارلي إم إل، نيلسن جيه، رافن إتش، مارتينز سي، بيل سي، وآخرون. زيادة نسبة الوفيات بين الإناث والذكور المرتبطة بلقاحات شلل الأطفال المعطل والدفتيريا والتيتانوس والسعال الديكي: ملاحظات من تجارب التطعيم في غينيا بيساو. بيدياتر إنفيكت ديس J. 200;26(3):247–52.

25. أندرسن أ، فيسكر أب، رودريغز أ، مارتينز سي، رافن إتش، لوند إن، وآخرون. حملات التحصين الوطنية بلقاح شلل الأطفال الفموي تقلل الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب: تجربة طبيعية ضمن سبع تجارب عشوائية. الجبهة للصحة العامة. 2018;6:13.

26. Klein SL، Shann F، Moss WJ، Benn CS، Aaby P. RTS، S لقاح الملاريا وزيادة الوفيات بين الفتيات. مبيو. 2016;7(2):ه00514-e516.

27. هيغنز جي بي، سواريس-وايزر ك، لوبيز-لوبيز جيه إيه، كاكورو إيه، شابلن كيه، كريستنسن إتش، وآخرون. رابطة BCG، DTP، واللقاحات التي تحتوي على الحصبة مع وفيات الأطفال: مراجعة منهجية. بي إم جيه. 2016;13(355): i5170.

28. آبي بي، رافن إتش، بن سي إس. مراجعة منظمة الصحة العالمية للآثار غير النوعية المحتملة للقاح الخناق والكزاز والسعال الديكي. بيدي أتر إنفيكت ديس J. 201;35(11):1247–57.

29. فاين بي، سميث بي جي. "التأثيرات غير النوعية للقاحات": رؤية تحليلية مهمة، ودعوة إلى ورشة عمل. تروب ميد إنت هيلث. 2007;12(1):1–4.

30. ريكمان أ، فيلومسن إم، سوروب إس، هوجارد إل كيه، رافن إتش، روث إيه، وآخرون. ترتبط التطعيمات ضد الجدري والسل بتحسن البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل: دراسة أترابية دانمركية 1971-2010. إنت J Epidemiol. 2017;46(2):695–705.

31. آشر إن تي، تشانغ إس، هوارد آر إس، مارتينيز أ، هاريسون إل إتش، سانتوشام إم، وآخرون. ارتباط تطعيم BCG في مرحلة الطفولة بتشخيص السرطان لاحقًا: متابعة لمدة 60-عام للتجربة السريرية. JAMA Netw مفتوح. 2019;2(9): e1912014.

32. Sorup S، Benn CS، Poulsen A، Krause TG، Aaby P، Ravn H. لقاح حي ضد الحصبة والنكاف والحصبة الألمانية وخطر دخول المستشفى بسبب العدوى غير المستهدفة. جاما. 2014;311(8):826–35.

33. Bardenheier BH، McNeil MM، Wodi AP، McNicholl JM، DeSte fano F. خطر دخول المستشفيات للأمراض المعدية غير المستهدفة بين الأطفال الأمريكيين بعد اللقاحات المعطلة واللقاحات الحية، 2005-2014. كلين إنفيكت ديس. 2017;65(5):729–37.

34. نيتي إم جي، كوينتين جيه، فان دير مير جيه دبليو. المناعة المدربة: ذاكرة للدفاع الفطري للمضيف. الميكروب المضيف للخلية. 2011;9(5):355–61.

35. Kleinnijenhuis J، Quintin J، Preijers F، Joosten LA، Ifrim DC، Saeed S، وآخرون. يستحث Bacille Calmette-Guerin حماية غير محددة تعتمد على NOD 2- من الإصابة مرة أخرى عن طريق إعادة البرمجة اللاجينية للخلايا الوحيدة. Proc Natl Acad Sci الولايات المتحدة الأمريكية. 2012;109(43):17537–42.

36. آرتس آر جيه دبليو، مورلاج إس، نوفاكوفيتش بي، لي واي، وانغ سي، أوستينج إم، وآخرون. يحمي لقاح BCG من العدوى الفيروسية التجريبية لدى البشر من خلال تحفيز السيتوكينات المرتبطة بالمناعة المدربة. الميكروب المضيف للخلية. 2018;23(1):89-100.e5.

37. ووك جيه، دي بري إل سي جيه، غرومانز دبليو، ستوتر آر، فان جيمرت جي جيه، فان دي فيجت-بولمر إم، وآخرون. نتائج عدوى الملاريا البشرية الخاضعة للرقابة بعد التطعيم ضد BCG. نات كومون. 2019;10(1):874.

38. فان بوفيلين جيه إتش، نوفاكوفيتش بي، فان إمست إل، كوبر دي، زويفر لون تي سي إم، أولدنهوف يوث، وآخرون. إن لقاح BCG داخل الوريد لدى المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة الغازي غير العضلي يحفز المناعة المدربة ويقلل من التهابات الجهاز التنفسي. J المناعي للسرطان. 2023;11(1): e005518.

39. بلوك با، جنسن كج، آبي بي، فومسجارد إيه، فان كريفيل آر، بن سي إس، وآخرون. التأثيرات المعاكسة لـ Vaccinia و Vaccinia المعدلة في أنقرة على المناعة المدربة. يورو J كلين ميكروبيول إنفيكت ديس. 2019;38(3):449–56.

40. مورفي دي إم، كوكس دي جي، كونولي إس إيه، برين إي بي، بروجمان إيه إيه، فيلان جي جيه، وآخرون. يتم تحفيز المناعة المدربة لدى البشر بعد التحصين بلقاح فيروس كورونا الناقل للفيروسات الغدانية. جي كلين انفست. 2023;133(2): e162581.

41. بلوك با، دي بري إل سي جيه، ديافاتوبولوس دا، لانجيريس جي دي، جوس تن لاب، آبي بي، وآخرون. التأثيرات المناعية التفاعلية وغير المحددة للقاحات شلل الأطفال المعطلة من باسيل كالميت غيرين والكزاز والخناق والسعال الديكي: تجربة استكشافية عشوائية. كلين إنفيكت ديس. 2020;70(3):455–63.

42. نوهو-كونتيه إف، أديتيفا جو، كوكس إم، حسين إس، رينولدز جيه، لو إم تي، وآخرون. التأثيرات المناعية غير الخاصة باللقاحات التفاضلية بين الجنسين للتطعيم ضد الخناق والتيتانوس والسعال الديكي والتطعيم ضد الحصبة. كلين إنفيكت ديس. 2016;63(9):1213–26.

43. بلوك با، آرتس آر جيه دبليو، فان كريفيل آر، آبي بي، جوستن لاب، بن سي إس، وآخرون. التأثيرات التفاضلية للقاح BCG على الاستجابات المناعية الناجمة عن التطعيم ضد حمى التيفوئيد السادس: تجربة عشوائية استكشافية. يورو J كلين ميكروبيول إنفيكت ديس. 2020;39(6):1177–84.

44. ويمرز إف، دوناتو إم، كو أ، أشواش تي، غوبتا إس، لي سي، وآخرون. المشهد اللاجينومي والنسخي للخلية الواحدة للتطعيم ضد الأنفلونزا. خلية. 2021;184(15):3915-35. e21.

45. ديبيسارون بي إيه، جوسلينج كيه إل، بولوت أو، كيليك جي، زوودسما إم، ليو زي، وآخرون. تحفيز المناعة المدربة عن طريق التطعيم ضد الأنفلونزا: التأثير على مرض كوفيد-19. باثوج بلوس. 2021;17(10):e1009928.

46. ​​بروك بي، هاربيسون دي جي، شانون سي بي، كاي بي، هي دي، بن عثمان آر، وآخرون. توفر الحبيبات الطارئة الناجمة عن التطعيم BCG حماية سريعة من الإنتان الوليدي. ترجمة العلوم ميد. 2020;12(542):eaax4517.

47. كلوت إس سي، واتكين إل بي، كورنبيرج إم، نوموف واي إن، سوليفان جي إل، لوزورياجا كيه، وآخرون. تساهم الخلايا التائية CD8+ الخاصة بفيروس الأنفلونزا المتفاعلة في تكاثر الخلايا الليمفاوية في عدد كريات الدم البيضاء المعدية المرتبطة بفيروس إبشتاين بار. جي كلين انفست. 2005;115(12):3602–12.

48. فلاناغان كوالالمبور، فينك آل، بليبانسكي إم، كلاين إس إل. الاختلافات بين الجنسين والجنس في نتائج التطعيم على مدى الحياة. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017;6(33):577-99.

49. فلاناغان كوالالمبور، كلاين إس إل، سكاكباك ني، ماريوت آي، مارشانت إيه، سيلين إل، وآخرون. الاختلافات بين الجنسين في التأثيرات الخاصة باللقاحات وغير المستهدفة للقاحات. مصل. 201;29(13):2349–54.

50. ماركويتز إل إي، سيبولفيدا جيه، دياز-أورتيجا جيه إل، فالديسبينو جيه إل، ألبريشت بي، زيل إير، وآخرون. تحصين الرضع بعمر ستة أشهر بجرعات مختلفة من لقاح الحصبة إدمونستون-زغرب وشوارتز. ن إنجل ي ميد. 199؛322(9):580–7.

51. آبي بي، سامب بي، سيموندون إف، كنودسن كيه، سيك آم، بينيت جيه، وآخرون. الاختلافات الخاصة بالجنس في معدل الوفيات بعد التحصين ضد الحصبة بعيار عالٍ في ريف السنغال. هيئة الصحة العالمية الثور. 1994;72(5):761–70.

52. برنامج التحصين الموسع (EPI). سلامة لقاحات الحصبة عالية العيار. Wkly Epidemiol التوصية. 199؛67(48):357-61.

53. كنودسن كم، آبي بي، ويتل إتش، رو إم، سامب بي، سيموندون إف، وآخرون. وفيات الأطفال بعد التحصين ضد الحصبة القياسية أو المتوسطة أو العالية في غرب أفريقيا. إنت J Epidemiol. 199؛25(3):665–73.

54. فينك آل، إنجل ك، أورسين آر إل، تانغ واي، كلاين إس إل. يؤثر الجنس البيولوجي على فعالية اللقاح والحماية من الأنفلونزا لدى الفئران. Proc Natl Acad Sci الولايات المتحدة الأمريكية. 2018;115(49):12477–82.

55. كو إتش، شابيرو جي آر، داكال إس، مورغان آر، فينك آل، ليو إتش، وآخرون. التأثيرات الخاصة بالجنس للعمر ومؤشر كتلة الجسم على استجابات الأجسام المضادة للقاحات الأنفلونزا الموسمية لدى العاملين في مجال الرعاية الصحية. مصل. 2022;40(11):1634–42.

56. شابيرو جي آر، سيتاراس آي، بارك إتش إس، أيتينفسو تي واي، كابوتو سي، لي إم، وآخرون. رابطة الضعف والعمر والجنس البيولوجي مع المناعة الناجمة عن لقاح المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة التاجية 2 messenger RNA لدى كبار السن. كلين إنفيكت ديس. 2022;75(ملحق_1):S61–71.

57. بوتلوري تي، فينك آل، سيلفيا كيه إي، داكال إس، فيرميليون إم إس، فوم ستيغ إل، وآخرون. التغيرات المرتبطة بالعمر في تأثير المنشطات الجنسية على استجابات لقاح الأنفلونزا لدى الذكور والإناث. لقاحات NPJ. 2019;4:29.

58. أوغو سي سي، ماكسا جي إل. التفاعلات الدوائية بسبب السيتوكروم P450. بروك (جامعة بايل ميد سنت). 2000;13(4):421–3.

59. بن سي إس، آبي بي، آرتس آر جيه، جنسن كيه جيه، نيتي إم جي، فيسكر إيه بي. لغز: لماذا لا تقلل مكملات فيتامين أ دائمًا من معدل الوفيات على الرغم من أن نقص فيتامين أ يرتبط بزيادة معدل الوفيات. إنت J Epidemiol. 2015;44(3):906–18.

60. ستينسبال إل جي، رافن إتش، بيرك إن إم، كيايرجارد جيه، نيسن تي إن، بيهل جي تي، وآخرون. تطعيم BCG عند الولادة ومعدل الاستشفاء للعدوى حتى عمر 15 شهرًا لدى الأطفال الدنماركيين: تجربة سريرية عشوائية متعددة المراكز. J أمراض الأطفال المعدية شركة نفط الجنوب. 2019;8(3):213–20.

61. بيرندسن إم إل تي، أولاند سي بي، بليس بي، جنسن أكغ، كوفويد بي إي، ويتل إتش، وآخرون. تحضير الأمهات: إن ندوب لقاح Bacillus Calmette-Guerin (BCG) لدى الأمهات تعزز بقاء أطفالهن على قيد الحياة مع ندبة لقاح BCG. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020;9(2):166–72.

62. دوشي ب. هل ستنقذ لقاحات كوفيد-19 الأرواح؟ التجارب الحالية ليست مصممة لتخبرنا. بي إم جيه. 2020;371: م4037.

63. بايبيرج إس، بن سي إس. استخدام الدواء الوهمي في تجارب اللقاحات: الحذر عند استخدام اللقاحات الفعالة كعلاج وهمي. مصل. 2015;35(9):1211.

64. بالمو إيه إيه، توروباينين ​​إم، كيجالاينن تي، سييرا إل، لاهدن كاري إم، نيمينين إتش، وآخرون. الفعالية المباشرة وغير المباشرة 10-لللقاح المترافق ضد المكورات الرئوية ضد النقل في تجربة عنقودية عشوائية. بيدياتر إنفيكت ديس J. 201;36(12):1193–200.

65. ريد أ، ساكسينا أ، باكي أه، بهان أ، بينز جيه، بويسو إم سي، وآخرون. استخدام الدواء الوهمي في تجارب اللقاحات: توصيات لجنة خبراء منظمة الصحة العالمية. مصل. 2014;32(37):4708–12.