تحسين التطعيم العلاجي ضد التهاب الكبد B - رؤى من نماذج ما قبل السريرية للعلاج المناعي ضد الإصابة المستمرة بفيروس التهاب الكبد B ، الجزء 1

خلاصة:

يصيب التهاب الكبد B المزمن أكثر من 250 مليون شخص في جميع أنحاء العالم ، مما يعرضهم لخطر الإصابة بتليف الكبد وسرطان الكبد. في حين أن الاستجابات المناعية المضادة للفيروسات ضرورية للقضاء على عدوى فيروس التهاب الكبد B (HBV) ، فإن عدم كفاية المناعة المضادة للفيروسات التي تتميز بالفشل في القضاء على خلايا الكبد المصابة بفيروس التهاب الكبد B مرتبط بالتهاب الكبد B المزمن. الفيروس وكان له دور فعال في السيطرة على التهاب الكبد الوبائي ب.

1. كبت المناعة: سوف يغزو فيروس التهاب الكبد B الخلايا المضيفة ويختبئ داخل الخلايا ، مما يؤدي إلى استجابة مناعية شديدة في الجسم ، مما يؤدي إلى استجابات المناعة الذاتية في أنسجة الكبد ، وتلف وظائف الخلايا المناعية ، والخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTL). أو انخفاض وظيفة الجسم يجعل وظيفة المناعة في الجسم في حالة قمع ، غير قادرة على مقاومة العدوى.

2. خصائص الفيروس: فيروس التهاب الكبد B متغير ومراوغ ، ويغير باستمرار حواتم المستضدات ، ويمكن أن يتجنب هجوم جهاز المناعة في الجسم ، ويستمر في الجسم المضيف ، ويؤثر على صحة الجهاز المناعي للجسم المضيف.

3. سوء التغذية: غالبًا ما يفتقر مرضى التهاب الكبد B المزمن إلى العناصر الغذائية في أجسامهم بسبب فقدان الشهية وسوء الامتصاص وما إلى ذلك ، مما يؤدي إلى انخفاض المناعة وزيادة خطر الإصابة بالعدوى.

4. عوامل أخرى: يعتبر الكبد من أهم أجهزة المناعة في جسم الإنسان. سيؤثر تطور مرض التهاب الكبد B نفسه أيضًا على الكبد ، مما يؤثر بدوره على جهاز المناعة في الجسم.

لذلك ، يعد انخفاض مستوى المناعة مشكلة مهمة يواجهها مرضى التهاب الكبد B المزمن ، ويوصى بأن ينتبه المرضى لقانون الحياة ، والالتزام بممارسة التمارين الرياضية المعتدلة ، والحفاظ على عادات الأكل الجيدة ، وتجنب الكحول والتبغ ، ومضادات الفيروسات. علاج. من وجهة النظر هذه ، نحن بحاجة إلى تحسين المناعة. يمكن أن يعزز cistanche المناعة بشكل كبير. يحتوي Cistanche على مجموعة متنوعة من المكونات النشطة بيولوجيًا ، مثل السكريات ، واثنين من عيش الغراب ، و Huangli ، والتي يمكن أن تحفز أجهزة المناعة المختلفة. الخلايا الشبيهة بالخلايا ، مما يزيد من نشاطها المناعي.

انقر فوق فوائد cistanche tubulosa

ومع ذلك ، لم تنجح خطط التطعيم الوقائي في تعزيز مناعة وقائية للقضاء على عدوى فيروس التهاب الكبد B في مرضى التهاب الكبد B المزمن هنا ، نناقش المعرفة الحالية حول تطوير وفعالية استراتيجيات التطعيم العلاجي ضد التهاب الكبد B المزمن مع التركيز بشكل خاص على العوامل الممرضة فهم خلل المناعة المضادة للفيروسات.

نستكشف تطوير إجراءات تحفيز المناعة الإضافية داخل الأنسجة ، ولا سيما تنشيط مجموعات الخلايا النخاعية المناعية ، واستخدامها جنبًا إلى جنب مع استراتيجيات التطعيم العلاجية لتحسين فعالية التطعيم العلاجي ضد التهاب الكبد المزمن ب.

الكلمات الدالة:

فيروس التهاب الكبد B (HBV) ؛ تلقيح؛ التطعيم العلاجي.

1. تحدي التهاب الكبد الفيروسي المزمن

تؤثر عدوى فيروس التهاب الكبد B (HBV) على ما يقرب من ثلث سكان العالم ، وفي معظم الحالات ، يتم التخلص منها عن طريق المناعة المضادة للفيروسات المضيفة [1،2]. ومع ذلك ، يعاني أكثر من 250 مليون فرد من التهاب الكبد المزمن B [1] ، مما يعرضهم لخطر الإصابة بتليف الكبد وسرطان الكبد. تعتبر المناعة المضادة للفيروسات المختلة سببًا للعدوى الفيروسية المستمرة مع الخلايا المناعية المستجيبة الخاصة بالفيروس التي تفتقر إلى القدرة على القضاء على خلايا الكبد المصابة بفيروس التهاب الكبد B ، والتي تتميز بالفشل في تحقيق الانقلاب المصلي إلى مضادات HB وتكوين HBV واسع وقوي - استجابة الخلايا التائية المحددة [2،3].

ومع ذلك ، فإن تلف الكبد أثناء التهاب الكبد B الحاد والمزمن ناتج عن الاستجابة المناعية للمضيف ضد HBV [2،4]. يشير هذا إلى وجود توازن دقيق بين الآليات التي تعزز العدوى المستمرة لخلايا الكبد بفيروس التهاب الكبد B والاستجابة المناعية الخاصة بفيروس التهاب الكبد B للمضيف.

على طول هذا الخط ، لوحظ التصفية التلقائية للعدوى المستمرة بفيروس التهاب الكبد B في بعض المرضى المصابين بالتهاب الكبد B المزمن [5] ، مما يدعم الفكرة القائلة بأن العدوى المستمرة بفيروس التهاب الكبد B والتهاب الكبد B المزمن يمكن استهدافهما علاجيًا عن طريق تقوية المناعة النوعية لفيروس التهاب الكبد B.

ومع ذلك ، تُستخدم حاليًا العلاجات الفعالة المضادة للفيروسات المباشرة التي تستخدم مثبطات النيوكليوزيد في العلاج في المرضى المصابين بالتهاب الكبد B المزمن ، والتي تمنع تكاثر فيروس التهاب الكبد B ولكنها تفشل في تحفيز المناعة الوقائية الخاصة بفيروس التهاب الكبد B. السبب الرئيسي لفشل العلاجات المباشرة المضادة للفيروسات في تحقيق الشفاء من التهاب الكبد المزمن B ، هو إنشاء شكل دائم في خلايا الكبد المصابة بفيروس التهاب الكبد B ، وهو ما يسمى بالحمض النووي الدائري المغلق تساهميًا (cccDNA) والذي يعمل كنموذج خارج الصبغية للفيروس. تكرار [6،7]. على الرغم من السيطرة الناجحة على تكاثر فيروس التهاب الكبد B عن طريق الأدوية المضادة للفيروسات المباشرة ، فإن توقف العلاج يترافق مع إعادة تنشيط cccDNA وبدء تكاثر الفيروس ، مما يؤدي مرة أخرى إلى التهاب الكبد الفيروسي المزمن.

في المقابل ، يتم علاج التهاب الكبد C المزمن بنجاح بواسطة عوامل مضادة للفيروسات تعمل بشكل مباشر [8] ، ولكن هذه الحساسية تجاه العلاج المضاد للفيروسات تستند إلى المتطلبات الصارمة لفيروس التهاب الكبد C ، كفيروس RNA ، للتكاثر بشكل مستمر [9]. هذا ليس هو الحال بالنسبة لـ HBV ، والتي يمكن أن تستمر عبر cccDNA الخاص بها دون تكرار.
ومع ذلك ، فإن HBV cccDNA حساس للنشاط المضاد للفيروسات للسيتوكينات ، مثل الإنترفيرون والليمفوتوكسين [10] ، لكن هذه الوسطاء تفشل في القضاء على جميع HBV cccDNA من الخلايا الكبدية المصابة لأسباب لا يزال يتعين اكتشافها [6 ، 11 ، 12] . تم تناول خيارات العلاج المضاد للفيروسات المباشرة الحالية مؤخرًا في مراجعات الخبراء [13-15].

الطريقة الوحيدة لتحقيق السيطرة على العدوى المستمرة بفيروس التهاب الكبد B وعلاج المرضى من التهاب الكبد B المزمن هي القضاء على خلايا الكبد المصابة بفيروس HBV أو على الأقل استئصال تجمع HBV cccDNA من الكبد. وبالتالي ، توجد حاجة طبية ملحة لتطوير علاجات مناعية جديدة لتقوية استجابات المستجيب الخاص بفيروس التهاب الكبد B لعلاج المرضى المصابين بالتهاب الكبد B المزمن من الفيروس.

كما أن التطعيم العلاجي الناجح ضد التهاب الكبد B سيوفر أيضًا علاجًا للعدوى بفيروس التهاب الكبد الوبائي الأكثر إمراضًا ، والذي يتطلب عدوى مصاحبة لـ HBV لتتكاثر ، وضد وجود خيارات علاجية قليلة ضدها [16]. علاوة على ذلك ، يمكن أن تمنع التطعيمات العلاجية حدوث العواقب الصادقة لتلف الكبد المستمر بوساطة المناعة أثناء التهاب الكبد الفيروسي المزمن الذي يمكن أن يؤدي إلى تليف الكبد وسرطان الكبد.

2. المرض المناعي لعدوى التهاب الكبد الفيروسي والتهاب الكبد الفيروسي المزمن

إن فهم التسبب في المرض المناعي لالتهاب الكبد B المزمن هو مفتاح التطوير العقلاني للعلاجات الجديدة القائمة على المناعة. HBV هو فيروس موجه للكبد بشكل صارم يستهدف بشكل انتقائي خلايا الكبد ويتكاثر بشكل انتقائي داخل خلايا الكبد (2). من المرجح أن يكون توجيه توجه الكبد الصارم لفيروس التهاب الكبد B أحد الأسباب التي تجعل زيادة المناعة الوقائية تشكل تحديات خاصة للاستجابة المناعية للمضيف.

تتميز المناعة الناجحة ضد الإصابة بفيروس التهاب الكبد B بتحريض خلايا CD4 و CD8 T. استجابة ، خاصة بالعديد من الحلقات الفيروسية المختلفة ، ووجود خلايا CD8 T المستجيبة ، بالإضافة إلى تحريض مناعة الخلية B ضد HBV التي تتميز بتحييد الأجسام المضادة ضد المستضدات السطحية لـ HBV (17-19]. يرتبط تطور العدوى المستمرة بفيروس التهاب الكبد B باستجابة مناعية مختلة ضد فيروس التهاب الكبد B (2،20] ، وقد ارتبطت عدة عوامل بتحريض عدوى فيروس التهاب الكبد B المستمرة (انظر الشكل 1).

أولاً ، تفشل عدوى فيروس التهاب الكبد B في إثارة مناعة فطرية قوية والالتهاب ، وهو أمر ضروري لنضج الخلايا العارضة للمستضد للحث على المناعة الوقائية ولمجموعات الخلايا المناعية الخاصة بالفيروس لتوطين انتقائيًا في موقع الإصابة.

تم التعرف على الافتقار إلى التعرف على الأنماط والافتقار إلى تحريض المناعة الذاتية الخلوية عن طريق فيروس التهاب الكبد B كعقبة رئيسية في رفع المناعة المضادة للفيروسات [21-24] نظرًا لأن الالتهاب مطلوب للنضج الوظيفي للخلايا العارضة للمستضد لتكوين مناعة وقائية [25] . لذلك من المحتمل أن يلعب تنشيط مسارات التعرف على الأنماط وتحريض البيئة الالتهابية دورًا مهمًا في تكوين مناعة قوية مضادة للفيروسات في الكبد.

ثانيًا ، يتطلب تقييد تكرار HBV والتعبير الجيني للخلايا الكبدية الخلايا التي تستخدم الالتقام الخلوي لاكتساب المستضد وتقديم مستضدات HBV على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير إلى الخلايا التائية الخاصة بالفيروس. في حين أن امتصاص المستضد عن طريق الالتقام الخلوي بوساطة مستقبلات مثبت جيدًا لتحريض مناعة الخلايا التائية المقيدة MHC-II CD4 T ، فإن تقديم المستضدات الداخلية على جزيئات MHC-I إلى خلايا CD8 T يتطلب كفاءة خاصة للخلية العارضة للمستضد لعملية تسمى عرض متقاطع [26].

وبالتالي ، يمكن فقط لبعض الخلايا المحترفة التي تقدم المستضد ، مثل الخلايا الوحيدة الناضجة وظيفيًا ، تنفيذ هذا العرض المتقاطع للمستضدات المنبعثة من خلايا الكبد المصابة بالفيروس [27]. علاوة على ذلك ، هناك حاجة إلى تفاعل معقد بين مجموعات الخلايا المناعية المختلفة في منافذ تشريحية دقيقة مميزة داخل الأنسجة اللمفاوية لتوليد خلايا CD8 T الخاصة بمستضد من خلال عرض الخلايا المتغصنة [28]. بشكل عام ، يُعتقد أن هذا يسبب فشلًا في تهيئة المناعة الخاصة بفيروس التهاب الكبد B بشكل صحيح ، مما يؤدي بعد ذلك إلى استجابة مناعية غير فعالة خاصة بفيروس التهاب الكبد B.

ثالثًا ، تُعرف البيئة المكروية للكبد بوظائفها المسببة للتسامح وتساهم في ضبط استجابة الخلايا التائية المستجيبة في الكبد [29]. تتسبب الخلايا التي تقدم مستضد التحمل في الكبد ، مثل خلايا الكبد المتغصنة وخلايا الكبد الجيبية البطانية (LSECs) ، في إعاقة عمل الخلايا التائية CD4 و CD8 ، وبالتالي تضعف مناعة الخلايا التائية المضادة للفيروسات محليًا في الكبد [30-33].

يؤدي عرض المستضد بواسطة خلايا الكبد نفسها إلى القضاء على الخلايا التائية الخاصة بالمستضد ، وبالتالي قد يساهم في استنزاف استجابات الخلايا التائية [34 ، 35]. تشارك الخلايا النجمية الكبدية في وظيفة الفيتو التي تمنع التنشيط الموضعي لخلايا T معينة من خلال الخلايا المحترفة التي تقدم المستضد في الكبد ، وقد تساهم الضامة الكبدية بشكل أكبر في تطوير الخلل الوظيفي للخلايا التائية [36 ، 37].

رابعًا ، توجد مجموعات الخلايا المناعية التنظيمية في الكبد مثل الخلايا التائية التنظيمية ، وكذلك الخلايا الكابتة المشتقة من الخلايا النخاعية (MDSCs) في البيئة المكروية للكبد وتساهم في التثبيط المحلي لمناعة الخلايا التائية [38-41]. خامساً ، البيئة الدقيقة للكبد غنية بشكل خاص بالوسطاء التنظيميين ، مثل IL -10 أو TGF- ، المشتق من مجموعات الخلايا المناعية المحلية في الكبد ، مثل خلايا كوبفر ، أو الخلايا المتغصنة ، أو الخلايا النجمية الكبدية ، وربما المساهمة في الانحراف المحلي لوظائف المستجيب المناعي الخاص بالفيروس [42-44].

خامسًا ، يبدو أن التعرض المستمر لمولدات المضادات هو المحرك الرئيسي لخلل الخلايا التائية. بالنسبة للعدوى الفيروسية التجريبية ، مثل عدوى فيروس التهاب المشيمة اللمفاوي ، تم وصف الآليات التي تتوسط هذا الخلل الوظيفي للخلايا التائية الخاصة بالفيروس على أنها حالة من الإرهاق يتم تحديدها بواسطة عامل النسخ المعزز للإرهاق TOX [45-48].

في التهاب الكبد B المزمن ، تكون الخلايا التائية الخاصة بالفيروس معطلة أيضًا ، لكن الآليات التي تحدد خللها الوظيفي لا يزال يتعين اكتشافها. وجد مؤخرًا أن الخلايا التائية الخاصة بفيروس التهاب الكبد B في التهاب الكبد المزمن تعاني من اضطرابات التمثيل الغذائي التي يمكن أن تؤثر على وظائف المستجيب [49،50]. وبالتالي ، فإن التنظيم الجوهري للخلية لوظيفة المستجيب للخلايا التائية الخاصة بالفيروس قد يساهم أيضًا في نقص التحكم المناعي لعدوى فيروس التهاب الكبد B.

وبالتالي ، فإن عددًا كبيرًا من الآليات المثبطة للمناعة تعمل محليًا في الكبد للتحكم في وظائف الخلايا المناعية وسيتعين أخذها في الاعتبار عند تطوير علاجات مناعية جديدة تهدف إلى زيادة وظائف الجهاز المناعي في الكبد. علاوة على ذلك ، يبدو أيضًا أن قتل الخلايا المستهدفة في الكبد يخضع للتنظيم من قبل الخلايا المستهدفة نفسها.

التعبير عن المستضدات بمستويات منخفضة على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من قبل الخلايا الكبدية ونقص MHC-II على خلايا الكبد ما لم يكن هناك التهاب كبير يحميها من قتل الخلايا المستجيبة [51] ، وبالتالي قد يؤدي إلى مستوى آخر من الخلل الوظيفي للخلايا التائية في الخلايا الكبدية. الكبد. أخيرًا ، يرتبط التعرض المستمر لمولدات المضادات التي يتم التعبير عنها في الكبد لفترات طويلة بتطور التحمل المناعي ، والذي يتضمن تكوين مجموعات الخلايا المناعية المنظمة [52]. مجتمعة ، هناك العديد من الآليات التي تعيق توليد وتنفيذ الخلايا التائية الخاصة بالفيروس.

بالإضافة إلى التغييرات في مناعة الخلايا التائية ، هناك أيضًا مساهمات لفيروس التهاب الكبد B نفسه في استمرار العدوى. كما ذكرنا سابقًا ، يرتبط إنشاء شكل الثبات خارج الصبغيات ، الحمض النووي التساهمي الدائري المغلق ، بالثبات الفيروسي. إن HBV cccDNA مستقر بشكل غير عادي ويمكن أن يعمل كقالب للتعبير الجيني الفيروسي ويبدأ في انتعاش الفيروس حتى بعد وقت طويل من توقف تكرار HBV النشط [6].

يبقى السؤال مفتوحًا ما إذا كان إيقاف التعبير الجيني لفيروس التهاب الكبد B عند التعرض للسيتوكين قد يساعد خلايا الكبد المصابة على الهروب من القتل عن طريق الخلايا التائية الخاصة بالفيروس [53]. عادةً ما يرتبط عرض المستضدات على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير I بالتعبير الجيني المستمر ومعالجة المنتجات الريبوزومية المعيبة لعرضها على جزيئات MCH-I [54،55] ، وبالتالي فإن عواقب توقف التعبير الجيني HBV للتعرف اللاحق بواسطة المستجيب الخاص بالفيروس T لا تزال الخلايا غير واضحة.

علاوة على ذلك ، تتطور طفرات HBsAg-escape تحت الضغط المناعي ، والتي يمكن أن تسهم في فشل التحكم المناعي ضد عدوى فيروس التهاب الكبد B حتى بعد التطعيم [56]. بما أن استنفاد الخلايا البائية عن طريق العلاج المضاد لـ CD20 يؤدي إلى إعادة تنشيط عدوى فيروس التهاب الكبد B [57] ، يبدو أن التحكم المستمر في الفيروس عن طريق الخلايا البائية الخاصة بالفيروس جزء مهم من التحكم المناعي لعدوى التهاب الكبد B. ومع ذلك ، فقد حددت الدراسات الحديثة الأجسام المضادة المعادلة على نطاق واسع والتي يمكنها التغلب على طفرات الهروب هذه وتوفير الحماية [58].

من ناحية أخرى ، هناك عدد كبير من المستضدات الفيروسية المعبر عنها في خلايا الكبد عند التكاثر الفيروسي النشط. تشير الدراسات الحديثة إلى أن التعبير عن هذه المستضدات الفيروسية في الكبد بدلاً من إفراز مستضدات فيروسية وعرضها على الخلايا التي تقدم مستضد غير كبدي يحفز التحمل المناعي النوعي للمستضد [59 ، 60].

For more information:1950477648nn@gmail.com