في تركيبات الأدوية التآزرية القائمة على السيليكو من الأدوية العشبية: حالة باستخدام Cistanche Tubulosa-Ⅰ

يتم تعريف الالتهاب العصبي العصبي أالإجراءات المنسقة للخلايا المناعية الفطرية والتكيفية، وخلايا الأوعية الدموية، والخلايا العصبية الناجمة عن الحالات المرضية وتعزيز نشاط الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي (CNS). من المحتمل أن يلعب دورًا في تحضير التفاعلات الالتهابية للجهاز العصبي المركزي عن طريق حالات مثل الألم والضغط النفسي والصرع أو أن يصبح عاملاً ممرضًا في أمراض التنكس العصبي. الوكلاء الحاليين لعلاج التهاب الأعصابتنتمي في الغالب إلى العلاج الأحادي، بما في ذلك الدوبامين، والسوماتوستاتين، والببتيد العصبي، والأدينوزين، وما إلى ذلك. ومع ذلك، على سبيل المثال، الاستخدام طويل الأمد للأدوية الشائعة والقديمة مثل مثبطات COX، والأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية (NSAIDs)، قد يسبب آثارًا جانبية ضارة، أو آفات في الجهاز الهضمي، أو مخاطر على القلب والأوعية الدموية. ولا تزال نتائج التجارب السريرية غير مرضية بشكل خاص، لذلك هناك حاجة غير ملباة لعلاجات جديدة لالتهاب الأعصاب.

سيستانش توبولوسا الطبيعي لعلاج مرض الزهايمر PHGS75% ECH 30% ACT 12%

قد يكون العلاج الجديد للعقاقير التوافقية بمثابة استراتيجية متصاعدة لتلبية احتياجات تطوير أدوية جديدة وكذلك التغلب على العقبات في علاج الأمراض المعقدة. يمكن أن يفي العلاج المركب أو متعدد المكونات بالمتطلبات المذكورة أعلاه، حيث يتم استخدام عقارين أو أكثر معًا، مع المزايا المذكورة: فعالية أعلى، والحد الأدنى من المقاومة المتبادلة، وجرعة منخفضة مع آثار جانبية أقل، وسمية أقل بالمقارنة مع عوامل الدواء الفردي. . وقد تم استخدامه في علاج الأمراض المعقدة منذ ما يقرب من 30 عامًا. ومن المثير للاهتمام أن العلاج المركب بالأدوية يتم تطبيقه أيضًا في الأبحاث المتعلقة بالأمراض العصبية، على سبيل المثال، يمكن لمزيج من الجليميبيريد والإيبوبروفين أن يكون فعالًا.تقليل الالتهاب في مرض الزهايمر (أد)، أو الكيتامين / الأتروبين قد يقلل من التعبير البروتيني المؤيد للالتهابات في الفئران المصابة بالصرع. وبالتالي فإن مجموعات الأدوية التآزرية قد تجلب إلهامًا جديدًا لتتبع العلاجات الفعالة للالتهاب العصبي. وبالتالي، كيف يمكننا كسر الجوز الصلب للحصول على الأدوية التوافقية المثالية؟

في الوقت الحاضر، الأساليب الحالية لفحص مجموعات الأدوية هي كما يلي، المسوحات المنهجية لأزواج الأدوية في المختبر مثل طريقة فحص الإنتاجية العالية و"الفحص المتعدد للمركبات المتفاعلة" (MuSIC) أو تقييمات مجموعات الأدوية الزوجية ذات الحجم الكبير. تجارب النطاق. ومع ذلك، فإن الاستهلاك المفرط للقوى العاملة، والموارد الطبيعية، ووقت الاختبارات التجريبية الشاقة قد يكون قضية حتمية في تقييم مجموعات الأدوية الفعالة. استجابة للتغلب على أوجه القصور، تظهر أيضًا الأساليب المعتمدة على تحليل الشبكات، وخاصة بيانات بيولوجيا الأنظمة الكيميائية لشبكات التفاعل الجيني، والبيانات الجزيئية والدوائية لاكتشاف الأدوية التوافقية. علاوة على ذلك، اقترحت مجموعة متزايدة من الباحثين أساليب جديدة للشبكات للتنبؤ بالمجموعات المثالية وعرضت التحقق التجريبي المقابل في هذه الأثناء، لذا فإن دمج تنبؤ الشبكة مع التحقق التجريبي قد يكون اتجاهًا جديدًا في مجال التنبؤ التوافقي.

تشتمل الأدوية العشبية على عدد كبير من الصيغ (Fang-Ji في لغة الماندرين) والمكونات الكيميائية، التي تشكل قاعدة بيانات للمنتجات الطبيعية حتى تتمكن من توفير أدلة مبتكرة وبيانات بيولوجية أساسية لتطوير مجموعات الأدوية، كما يقول البروفيسور لي.وقدم البروفيسور ليو طرق تحليل شاملة تعتمد على علم الأحياء المتكامل لفك رموز الآليات الجزيئية للأدوية العشبية: حبوب Liu-Wei-Di-Huang أو حقنة التخفيض. في عملنا السابق، وجدنا ليس فقط أن اثنين من الأعشاب التمثيلية Lonicera japonica وFructus Forsythiae تظهران تأثيرات تآزرية على الأنفلونزا أو الالتهاب، ولكن أيضًا مركبات الروتين والأمينتوفلافون لها تأثيرات تآزرية في الوقاية من الاكتئاب.

في عملنا الحالي، قمنا بتطوير منهج علم الصيدلة النظامي لاكتشاف مجموعات الأدوية التآزرية بين المركبات منعشبة Cistanche tubulosa(SCHENK) R. WIGHT، تم اقتراح الخطوات التالية: أولاً، نختار المركبات النشطة بيولوجيًا من خلال التنبؤ بتشابه الأدوية، والتي تستخدم كطعم لصيد الأهداف ذات الصلة. وبعد ذلك، مستوحاة من النموذج القائم على "هدف الشبكة" لتحديد أولويات مجموعات العوامل التآزرية بطريقة إنتاجية عالية، نحصل على مجموعات دوائية فعالة بين المركبات المحتملة بناءً على خوارزمية داخلية تسمى نهج مجموعة الاحتمالية (PEA)26 مع كفاءة تدريب عالية، وقابلية تطبيق واسعة النطاق، ومؤشرين كميين لوصف خاصية مجموعة الأدوية. أخيرًا، نستخدم الأهداف التي تم الحصول عليها ومركبات الأزواج المرشحة لبناء شبكة/مسار ومن ثم تقديم تحليل لتشفير آلية Cistanche tubulosa على الالتهاب العصبي بشكل كلي. على سبيل المثال، هذه هي المرة الأولى التي يتم فيها فحص مجموعات الأدوية الفعالة من المنتجات الطبيعية بناءً على علم الصيدلة النظامي من خلال دمج الأساليب الحسابية والتحقق التجريبي للموافقة على موثوقية التنبؤ. ونحن نعتقد أن هذا قد يساعد في تخصيص علاج الالتهاب العصبي، وتعزيز فهمنا للتنمية الوقائية العصبية الفعالة، ومساعدة البحوث قبل السريرية في المستقبل.

سيستانش توبولوسا لتنظيم الالتهاب العصبي في مرض باركنسون PHGS75% ECH 30% ACT 12%

نتائج

أهداف Cistanche tubulosa

للحصول على الأهداف المتعلقة بالالتهاب العصبي، نحقق أولاً المكونات الموجودة في Cistanche tubulosa (SCHENK) R. WIGHT من خلال البحث في قاعدة بيانات TCMSP (http://lsp.nwu.edu.cn/)، مما يؤدي إلى 10 3 مركبات (الجدول التكميلي S1، انظر المواد والأساليب). بعد ذلك، نقوم بتحليل تشابهها مع المخدرات من خلال تطبيق نموذج التنبؤ DL الذي تم إنشاؤه في عملنا السابق (انظر المواد والأساليب). بهذه الطريقة، نحقق 63 مركبًا نشطًا حيويًا (الجدول التكميلي S2) مع مؤشر DL أكبر من أو يساوي 0.18. وبعد ذلك، باستخدام خوارزميات SysDT وWES، حددنا 117 هدفًا لهذه المركبات النشطة بيولوجيًا المحتملة. أخيرًا، تم استرداد 43 هدفًا محتملاً (الجدول التكميلي S3) يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالالتهاب العصبي بعد حذف الضوضاء والأخطاء، عن طريق تعيين الأهداف الـ 117 للمركبات إلى قاعدة بيانات CTD.

تحليل تخصيب GOBP للأهداف

للتحقق مما إذا كانت البروتينات المستهدفة بالمركبات النشطة بيولوجيًا المحتملة ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالالتهاب العصبي، نقوم بإجراء تحليل تخصيب GOBP عن طريق تعيين الأهداف إلى DAVID. يُظهر الشكل 1 شجرة GO تمثل نتائج مصطلحات GOBP المُثرية بشكل كبير (قيمة P أقل من أو تساوي 0.05)، حيث يتم تصنيف الأهداف إلى 20 مجموعة مختلفة، مثل التنظيم الإيجابي للعضلات الملساء الوعائية تكاثر الخلايا والتنظيم الإيجابي لهجرة الكريات البيض. من بين هذه المجموعات، يرتبط النقل التشابكي الكيميائي، والاستجابة الالتهابية، وإشارات الخلايا الخلوية، وما إلى ذلك ارتباطًا وثيقًا بالالتهاب العصبي. على سبيل المثال، فإن التغيرات المتشابكة التي تحدث أثناء الأمراض الالتهابية العصبية تتوسطها إلى حد كبير السيتوكينات الالتهابية المنطلقة من الخلايا التائية المتسللة ومن الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة، وتكون مسؤولة، جزئيًا على الأقل، عن أمراض شجيرية لا رجعة فيها. بشكل جماعي، تشير هذه الملاحظات إلى أن الأهداف المتوقعة ربما يمكن أن تساهم في علاج التهاب الأعصاب.

بناء الشبكة المستهدفة المركبة وتحليلها

بشكل عام، العلاجات المركبة المجدية والفعالة هي عبارة عن مجموعات من المركبات النشطة بيولوجيًا ذات خصائص حركية دوائية مثالية، والتي يمكنها موازنة شبكة المرض من خلال تنظيم أهداف محددة. لذلك، قمنا أيضًا ببناء شبكة ثابتة للأهداف المركبة للتحقق من العلاقات الطوبولوجية بينها. كما هو مبين في الشكل 2، تعرض شبكة الهدف المركب الثنائية (CT) 482 تفاعلًا بين 63 مركبًا و43 هدفًا بطريقة جذابة بصريًا. قمنا بتحليل درجة العقد في شبكة الهدف المركب مما أدى إلى متوسط ​​درجة لكل مركب 11.209 و7.651 لكل هدف على التوالي. ونلاحظ أنه من بين المركبات الـ 63، 38 منها تضبط أكثر من 7 أهداف (أكبر من الدرجة المتوسطة)، مما يظهر التأثيرات التآزرية المحتملة فيما بينها.

على سبيل المثال، يتفاعل syringin (mol30) مع أكبر عدد من الأهداف، مما قد يلعب دورًا محوريًا في الشبكة. ومن المثير للاهتمام أن إحدى الدراسات أثبتت أن المكون الفينولي syringin المعزول من Euonymus alatus (Tunb.) Sieb. (Celastraceae) له تأثير مضاد للالتهابات العصبية عن طريق تثبيط إنتاج NO27. يتحكم 2′-أسيتيللاكتيوسيد (mol42) في 10 أهداف مختلفة (الدرجة =10). من بين هذه الأهداف، HSPB1 (المعروف أيضًا باسم HSP27)، على سبيل المثال، هو مرافق جزيئي يعرض خصائص الحماية العصبية في العديد من نماذج الأمراض والإصابات. بالنسبة لفيرباسكوسايد (mol33)، فإن خصائص الحماية العصبية لهذا المركب النشط بيولوجيًا تتضمن تعديل عوامل النسخ و

وبالتالي تغيير التعبير الجيني، مما أدى إلى تقليل تنظيم الالتهاب. ومن الجدير بالذكر أنه على الرغم من أن خاصية طوبولوجيا الشبكة لا تتحيز نحوechinacoside(mol41، الدرجة =7)، وهو مركب نشط عن طريق الفم جديد محتمل لتنظيم الالتهاب العصبي والإشارات ذات الصلة في مرض باركنسون وقد يوفر آفاقًا جديدة للعلاج السريري. تشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن المركبات النشطة المحتملة التي تم فحصها ترتبط جميعها بالالتهاب العصبي ويمكن اعتبارها مجموعة البيانات للتنبؤ بمجموعات الأدوية.

بناء وتحليل شبكة الهدف والمسار

من خلال استخدام خوارزمية PEA، حصلنا على 10 مجموعات دوائية مختلفة (الجدول 1.)، والتي تتضمن 12 مركبًا. تتميز جميع مجموعات الأدوية هذه باحتمالية عالية للتآزر، وهو ما يمثل إمكانية إحداث التآزر بين مركبين.

ولذلك، إلى حد ما، تعتبر هذه المركبات بمثابة المواد الأساسية الدوائية للسيستانش توبولوسا. استنادًا إلى المعلومات المستهدفة لهذه المركبات والمسارات المستمدة من DAVID، نقوم ببناء شبكة مسار المركب المستهدف (CTP) لإلقاء الضوء بشكل أولي على الآليات الجزيئية لهذه المركبات. تتكون شبكة المسار المركب المستهدف الناتجة من 47 عقدة و99 حافة. كما هو موضح في الشكل 3، يمكن لهذه المركبات أن تعمل ليس فقط على البروتينات الموجودة في المنبع ولكن أيضًا على المسارات النهائية المرتبطة بالالتهاب العصبي، وخاصة المؤشرات المباشرة لعلامات الالتهاب.

على وجه الخصوص، تستهدف الغالبية العظمى من المركبات البروتينات الأولية مثل HSPB1، وHTR2A، وNTSR1، وغيرها، مما يشير إلى التنظيم الكلي لهذه المركبات لعلاج الالتهاب العصبي. على سبيل المثال، يستهدف مركب إشيناكوسيد (mol41) مسار VEGF من خلال البروتين HSPB1 (الشكل التكميلي 1). لحسن الحظ، تظهر الدراسات أن HSPB1 له خصائص وقائية خلوية مهمة في عدة نماذج من الأمراض العصبية في الجسم الحي أو في المختبر وقد يلعب دورًا في التأثير المضاد للالتهابات من خلال تنظيم مسار إشارات العامل النووي κB (NF-κB). بالإضافة إلى ذلك، أظهرت إحدى الدراسات أيضًا أن R-Ras يمكنه تنظيم الأنشطة الوعائية للخلايا البطانية جزئيًا عن طريق تثبيط بروتين كيناز p38 المنشط بالميتوجين (p38 MAPK) -محور HSPB1 لمسار إشارات VEGF.

يمكننا الحصول على مركب توبولوسيد A (mol56) لاستهداف مسار إشارات الكالسيوم من خلال البروتين NTSR1 في الشبكة. من المعروف أن أيونات الكالسيوم (Ca2+) هي الرسول الثاني العالمي في خلايا الجهاز المناعي. قد يؤدي انخفاض النشاط المتشابك أو زيادة إشارات مستقبلات حمض الأسبارتيك N-ميثيل-د (NMDA) خارج المشبك إلى خلل توازن الكالسيوم النووي، وبالتالي زيادة حدوث التنكس العصبي والخلل المعرفي. علاوة على ذلك، فإن البروتين المستهدف NTSR1 هو عضو في فصيلة كبيرة من المستقبلات المقترنة بالبروتين G، ويتم إنشاء الإشارات من خلال بروتينات G الملزمة التي قد تنشط نظام الرسول الثاني للفوسفاتيديلينوسيتول-كالسيوم وكينازات MAP النهائية.

مثال آخر هو أن المركب 2′-أسيتيللاكتيوسايد (mol42) يستهدف مسار إشارات GnRH من خلال البروتين PRKCD. يعد PRKCD، أحد الأشكال الإسوية PKC، وسيطًا رئيسيًا لتنشيط كينازات البروتين المنظمة خارج الخلية 1/2 MAPK (ERK1/2 MAPK)، وكينازات البروتين الطرفية c-Jun N MAPK (JNK MAPK) وp38 MAPK عن طريق إطلاق موجهة الغدد التناسلية. هرمون (GnRH)40. وباعتبارها عمليات رئيسية في شبكة الإشارات المحفزة بـ GnRH، فإن شلالات MAPK ومستقلبات حمض الأراكيدونيك (AA) يمكن أن تنتج بروتينًا التهابيًا، COX-2. أما بالنسبة لـ kankanoside O (mol18) وsyringin (mol30)، فإنهما يتفاعلان مباشرة مع البروتينات النهائية PTGS2 وNOS2 ومؤشرات الالتهاب الأخرى، وهو ما يمثل نتيجة بديهية لفعالية المركبات. أظهرت دراسة أن السيرينجين يمكن أن يثبط إنتاج عامل نخر الورم- (TNF-) في خلايا عديدات السكاريد الدهنية الدهنية (LPS) المحفزة بخلايا RAW264.7. أظهرت الدراسات الأخرى أن السرينجين يمكنه أيضًا خفض تركيز NO ونشاط NOS 43 أو إنتاج البروستاجلاندين E244. يستهدف Isoacteoside (mol43) MMP9، وهو لاعب مهم في الجهاز العصبي المركزي، وسيكون إنزيمًا وسيطًا مفترضًا للاضطرابات العصبية والنفسية مثل الفصام والمرض ثنائي القطب. يمكن أن يؤدي تدهور NF-andB والتفسفر لـ p38 أو ERK1/2 أو JNK MAPK أو Akt (بروتين كيناز B) لمسارات الإشارة الأولية إلى تعديل التعبير الجيني MMP9 وتثبيط MMP9 الذي قد يقلل من التعبير عن سينسيز أكسيد النيتريك المستحث. (iNOS) في الخلايا المنشطة.

سيستانش توبولوسا الطبيعي للتقليلالالتهاب العصبيPHGS75% ECH 30% ACT 12%

تحليل المسار

تم إنشاء "مسار الالتهاب العصبي" المدمج من خلال دمج المسارات الرئيسية التي تم الحصول عليها من خلال تحليل شبكة مسار الهدف المركب، بما في ذلك مسار مرض الزهايمر، ومسار إشارات الكالسيوم، ومسار إشارات GnRH، ومسار إشارات VEGF، ومشبك هرمون السيروتونين. من بين الأهداف الـ 43، يمكن تعيين 19 هدفًا على "مسار الالتهاب العصبي". كما هو مبين في الشكل 4، يمثل Cistanche tubulosa أهداف المركبات النشطة التي تتوزع في "مسار الالتهاب العصبي". يتم تصنيف "مسار الالتهاب العصبي" إلى 13 وحدة علاجية مختلفة، مثل موت الخلايا، وموت الخلايا المبرمج، والالتهاب، والوقاية العصبية. في هذه الدراسة، نأخذ وحدات موت الخلايا والالتهابات والوقاية العصبية كأمثلة لتوضيح آلية حدوث ذلكCistanche tubulosa لالتهاب الأعصاب.

وحدة موت الخلايا

تشارك الأهداف الموجودة في مسار مرض الزهايمر بشكل رئيسي في عملية موت الخلايا، مما يشير إلى أن موت الخلايا يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالالتهاب العصبي. تظهر الدراسات أن الالتهاب العصبي الذي تتوسطه الخلايا الدبقية الصغيرة يساهم في موت الخلايا العصبية، وهو أمر لا يقتصر على مرض معين ولكنه متورط في أمراض مختلفة مثل نقص التروية، ومرض باركنسون، ومرض الزهايمر. كما هو مبين في الشكل 4،

يتم تنظيم الأهداف APP وGRIN2B وMAPT بواسطة المركبات النشطة من Cistanche tubulosa مما يشير إلى أنها يمكن أن تمنع موت الخلايا وبالتالي تقدم علاجًا للالتهاب العصبي. ومن المثير للاهتمام أن المجال داخل الخلايا APP يضعف تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين في الفئران المعدلة وراثيا عن طريق تحفيز الالتهاب العصبي. عدم قدرة MAPT على تنظيم ديناميكيات الأنابيب العصبية الدقيقة بشكل صحيح وبالتالي التوسط في موت الخلايا العصبية. كل هذه تشير إلى أن Cistanche tubulosa قد يعالج الالتهاب العصبي عن طريق تثبيط موت الخلايا.

وحدة الالتهاب

مصطلح التهاب العصب هو التفاعلات الالتهابية في الجهاز العصبي المركزي استجابة لنشاط الخلايا العصبية. اكتشفنا في هذه الدراسة أن مسار إشارات GnRH ومسار إشارات VEGF متورطان في الوحدة الالتهابية (الشكل 4). على سبيل المثال، ينتمي MMP2 في مسار إشارات GnRH إلى عائلة MMPs، والتي يتم التعبير عنها في الحالات الفسيولوجية والحالات المرضية التي تنطوي على الالتهاب. وتنظم MMPs العديد من الوظائف المتعلقة بالالتهاب بما في ذلك التوافر البيولوجي ونشاط السيتوكينات الالتهابية والكيميائيات. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي مسار إشارات VEGF إلى توليد NOS2، علاوة على ذلك، فإنه يشارك في الاستجابة الالتهابية الحادة لـ LPS من خلال آليات متعددة: المشاركة في إشارات السيتوكينات المسببة للالتهابات وتغيير التعبير عن الجينات المختلفة التي تؤثر على الاستجابات المناعية الالتهابية للـ LPS. LPS. بشكل جماعي، كل هذه تشير إلى أن Cistanche tubulosa قد يعالج الالتهاب العصبي عن طريق تنظيم الجهاز الالتهابي.

سيستانش توبولوسا الطبيعي لعلاج مرض الزهايمر PHGS75% ECH 30% ACT 12%