arلغة
الصفحة الرئيسية / معرفة / المحتوى

معرفة

التحصين ضد الأنفلونزا في سياق المناعة الموجودة مسبقًا

Nov 08, 2023

على الرغم من أننا نطور مناعة ضد الأنفلونزا منذ سن مبكرة، إلا أنها غير كافية لمنع العدوى المستقبلية بسلالات جديدة مستضدية. إحدى الطرق المقترحة لتوليد مناعة وقائية طويلة المدى ضد مجموعة واسعة من سلالات فيروس الأنفلونزا هي تعزيز الاستجابات للحواتم المحفوظة على الهيماجلوتينين، وهو البروتين السكري السطحي الرئيسي لفيروس الأنفلونزا. تشكل المناعة الخلطية الخاصة بالأنفلونزا جزءًا كبيرًا من الذاكرة المناعية الإجمالية لدى البشر، ومن المعترف به منذ فترة طويلة أن المناعة الموجودة مسبقًا ضد الأنفلونزا تشكل الاستجابة لعدوى الأنفلونزا واللقاحات اللاحقة. ومع ذلك، فإن الآليات التي تعدل بها المناعة الموجودة مسبقًا الاستجابة للتطعيم ضد الأنفلونزا لا تزال غير مفهومة تمامًا. باستخدام مجموعة من النماذج الرياضية، نستكشف العديد من الفرضيات التي قد تساهم في تقليل تعزيز الأجسام المضادة للحواتم المحفوظة بعد التطعيمات المتكررة.


Desert ginseng—Improve immunity (20)

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

وباستثناء الأفراد الذين يعانون من نقص المناعة الشديد والسكان المعزولين بشدة في الجزر النائية، لا يوجد أحد ساذج من الناحية المناعية تجاه الأنفلونزا. حتى الرضع يكتسبون المناعة المنقولة إليهم من أمهاتهم، مما قد يؤثر على الاستجابة المناعية للتطعيم أو العدوى (Albrecht et al. 1977; Halasa et al. 2008; Voysey et al. 2017; Willis et al. 2020). في المجموعات السكانية غير المحصنة، تشير التقديرات إلى أن الإصابة الأولى بالأنفلونزا تحدث خلال السنوات الخمس الأولى من العمر (Bodewes et al. 2011). وبالتالي، يتم إنشاء مناعة ضد الأنفلونزا في وقت مبكر من الحياة وتولد مناعة طويلة الأمد ضد السلالة المسببة للعدوى. على سبيل المثال، كان الأفراد كبار السن محميين إلى حد كبير من العدوى بسلالة H1N1 الوبائية لعام 2009 (مراكز الأمراض والوقاية منها 2009)، وقد اقترح أن هذا يرجع إلى زيادة عيار الأجسام المضادة المتفاعلة التي أثارتها سلالات H1N1 المماثلة من الناحية المستضدية والتي انتشرت بشكل أكبر. قبل أكثر من 60 عامًا (Hancock et al. 2009; Skountzou et al. 2010). وبالتالي، فإن المناعة ضد الأنفلونزا يمكن أن تستمر عدة عقود. ومع ذلك، يمكن أن نصاب بالأنفلونزا مرة أخرى عدة مرات لأن الفيروس يتحور باستمرار ويتجمع مرة أخرى للهروب من المناعة الموجودة مسبقًا. تشير التقديرات إلى أن الأفراد غير المطعمين يصابون بسلالة جديدة من الأنفلونزا كل 3-7 سنوات (Kucharski et al. 2015).

هناك طريقتان تتغير بهما سلالات الأنفلونزا المنتشرة بمرور الوقت. ينشأ الانجراف المستضدي من التراكم التدريجي للطفرات في بروتين سكري الهيماجلوتينين (HA) والنورامينيداز (NA) وهما المستضدات الرئيسية على سطح الفيروس. يمكن للسلالات الفيروسية المنجرفة مستضديًا أن تتجنب الأجسام المضادة التي يتم استثارتها بعد الإصابة بالسلالات السابقة، مما يسمح للفيروس المنجرف بالانتشار بين السكان. الانجراف المستضدي هو المسؤول عن تفشي الأنفلونزا الموسمية ويتطلب إعادة صياغة اللقاح بشكل دوري. تنشأ التحولات المستضدية إلى حد كبير من إعادة تشكيل سلالات الأنفلونزا الحيوانية المنشأ. يمكن أن تسبب التحولات المستضدية أوبئة أكثر خطورة مثل أوبئة عامي 1957 و1968 للأنواع الفرعية H2N2 وH3N2. على الرغم من وجود تنوع كبير في التسلسل بين السلالات، إلا أن هناك بعض القيود على تباين بروتين HA. على وجه الخصوص، تتركز الطفرات التي تسبب الانجراف المستضدي في "رأس" HA (الجزء الأبعد من الغشاء)، وهناك مناطق أكثر حفظًا على "جذع" جزيء HA يمكنها إنتاج أجسام مضادة وقائية متقاطعة ( دود وبلوم 2016؛ نيو وآخرون 2016). لقد كان تأثير المناعة المثبتة مسبقًا على الاستجابة المناعية لعدوى الأنفلونزا أو التطعيم بمثابة معضلة أربكت مجال الأنفلونزا منذ بدايتها. أظهرت الدراسات التي أجريت في الخمسينيات من القرن الماضي أن هناك تأثيرًا للمناعة الموجودة مسبقًا على الاستجابات المناعية اللاحقة للعدوى أو التطعيم (فرانسيس 1955، 1960). ومما يزيد الأمور تعقيدًا، أن المناعة المحددة مسبقًا ضد الأنفلونزا تختلف بناءً على التاريخ الشخصي للتعرض للأنفلونزا، وهو متغير بدرجة كبيرة، خاصة بين الفئات العمرية المختلفة (Linderman et al. 2014; Gostic et al. 2019). على الرغم من أن التعرض المتسلسل لسلالات متميزة مستضديًا يشكل باستمرار ذخيرة الأجسام المضادة لدى فرد معين، إلا أننا قد نتوقع زيادة في الاستجابات للحواتم المحفوظة مع كل عدوى جديدة بالأنفلونزا. في أنظمة النماذج الحيوانية، تبين أن زيادة مستوى الأجسام المضادة في المنطقة المحفوظة من جذع HA توفر حماية من النمط المتغاير (Wei et al. 2010; Kanekiyo et al. 2013; Krammer et al. 2013, 2014; Margine وآخرون 2013؛ إمباجلياتزو وآخرون 2015؛ ياسين وآخرون 2015). وبالمثل، هناك أدلة لدى البشر تشير إلى أن الأجسام المضادة الناتجة عن الاستجابات لأنواع فرعية من الفيروسات في فرع حيوي معين يمكن أن توفر حماية محدودة للفيروسات الأخرى في نفس الفرع الحيوي (ولكن ليس بالضرورة للفيروسات الموجودة في فرع حيوي مختلف) (Gostic et al. 2016). أحد الأسئلة التي طال أمدها هو لماذا لا تعمل لقاحات الأنفلونزا المتكررة والالتهابات على زيادة عيار الأجسام المضادة المتفاعلة إلى مستويات كافية لمنع العدوى. نراجع هنا فهمنا للاستجابات المناعية البشرية للتطعيم ضد الأنفلونزا وكيف تؤثر المناعة الموجودة مسبقًا على الاستجابة للتطعيم. نناقش البيانات المتعلقة بحجم استجابات الأجسام المضادة لحواتم الأنفلونزا المختلفة وكيف يتم تعزيزها عن طريق التطعيم. نقوم بعد ذلك بدراسة كيفية استخدام النماذج الرياضية البسيطة لفهم العوامل التي تساهم في تأثير المناعة الموجودة مسبقًا على تعزيز الاستجابات المناعية الخلطية عن طريق التطعيم.

Desert ginseng—Improve immunity (19)

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

مناعة عالية موجودة مسبقًا ضد الأنفلونزا لدى البشر

لدى البالغين الأصحاء مستويات عالية من المناعة ضد فيروسات الأنفلونزا عن طريق التطعيمات ضد الإصابة. على سبيل المثال، يمكن قياس الأجسام المضادة IgG وIgA وIgM المتفاعلة مع لقاح الأنفلونزا بسهولة عن طريق مقايسة الامتصاص المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA) في الدم المحيطي للبالغين الأصحاء (الشكل 1. خلايا الذاكرة B الخاصة باللقاحات المحددة (MBCs) تمثل ∼ 1% من خلايا IgG MBCs في الدم، وهذا أعلى بكثير مما هو موجود في مستضدات اللقاحات الشائعة الأخرى مثل النكاف أو الحصبة أو الحصبة الألمانية أو فيروس الحماق النطاقي (VZV) (الشكل 1ب، ج؛ رشيد وآخرون 2019؛ Eberhardt et al. 2020). بالإضافة إلى ذلك، تمثل خلايا البلازما الخاصة بلقاح الأنفلونزا ∼ 1% من إجمالي خلايا البلازما IgG في النخاع العظمي (الشكل 1D؛ Davis et al. 2020؛ Eberhardt et al. 2020). قد يكون هذا هذا تقدير أقل من المتوقع لسببين على الأقل: قد يكون هناك خلايا MBC إضافية متفاعلة مع الأنفلونزا وخلايا بلازما طويلة العمر لمستضدات الأنفلونزا الأخرى غير المدرجة في هذه التحليلات، ونحن لا نكتشف الاستجابات للسلالات السابقة المتفاعلة عبر التفاعل مع اللقاح الحالي سلالات.

بسبب إعادة التوزيع المستمر لسلالات الأنفلونزا المنتشرة، تنشأ حواتم جديدة بمرور الوقت، في الغالب في رأس HA، وتسمح هذه التغييرات للفيروس بالهروب على الرغم من المناعة الموجودة مسبقًا. وبالتالي، لتحسين فعالية اللقاح، نحتاج إلى فهم أفضل لكيفية تأثير المناعة الموجودة مسبقًا على القدرة على تعزيز الحواتم المتفاعلة وتوليد أجسام مضادة للحواتم الجديدة للفيروس المنتشر حاليًا.

استجابات استدعاء الذاكرة بعد التطعيم

لقد سبق وصف أن هناك زيادة عابرة في أعداد البلازما في الدم المحيطي في حوالي اليوم السابع بعد التطعيم أو بعد الإصابة (Wrammert et al. 2011; Li et al. 2012; Ellebedy et al. 2016). مجموعة الخلايا هذه محددة بمواصفات كبيرة ومتحولة جسديًا، مما يشير إلى أنها مشتقة من مجموعة الذاكرة التي يتم تنشيطها بسرعة عند إعادة التعرض للمستضدات المتفاعلة. بعد التطعيم الأولي أو الإصابة بسلالة أنفلونزا متباينة للغاية مثل سلالة H1N1 الوبائية لعام 2009 أو سلالة H5N1 لعام 2005، فإن غالبية هذه الخلايا البلازمية تكون محددة للمنطقة الجذعية HA الأكثر حفظًا (Wrammert et al. 2011; Li et al. 2012؛ إليبيدي وآخرون 2014). من المحتمل أن يكون هذا نتيجة للتكرار العالي لخلايا MBC الخاصة بالجذع المتقاطع والتردد المنخفض للخلايا البائية إلى رأس الأنفلونزا الجديدة HA (بسبب التماثل المنخفض للتسلسل بين رأس HA للجائحة الجديدة وسلالة الأنفلونزا الموسمية- يعطي تردد السلائف لاستنساخ MBC الموسعة مقارنة بالخلايا البائية الساذجة خلايا الذاكرة B ميزة أثناء استجابة الاستدعاء. بالإضافة إلى ذلك، بسبب فرط الطفرات الجسدية السابقة، من المتوقع أيضًا أن تتمتع مستقبلات خلايا MBC B بمستضد أعلى للمستضد من الخلايا البائية الساذجة ( آيسن وآخرون 1969).من المحتمل أن يساهم الاسترجاع الانتقائي للخلايا MBC المتفاعلة بدلاً من التنشيط الحصري للخلايا البائية الساذجة في ملاحظة "الخطيئة المستضدية الأصلية" (OAS) (فرانسيس 1955، 1960) حيث تنحرف الاستجابة المناعية نحو الحواتم المتفاعلة التي قد يكون لها تقارب أقل للسلالة المنجرفة مستضديًا.

Figure 1. Adults have high levels of preexisting immunity to influenza. Influenza vaccine–reactive IgG, IgA, and IgM antibody titers were measured in healthy human adults by ELISA (n = 38) (A). The frequency of antigen-specific memory B cells specific for mumps, measles, rubella, and influenza (B), or VZV and influenza (C) were measured by stimulation of PBMCs and quantification by ELISpot as previously described (Rasheed et al. 2019; Eberhardt et al. 2020). VZV and influenza-specific IgG bone marrow plasma cells were quantified by ELISpot and plotted as the percentage of total IgG-secreting bone marrow plasma cells (D).


الشكل 1. لدى البالغين مستويات عالية من المناعة الموجودة مسبقًا ضد الأنفلونزا. تم قياس عيار الأجسام المضادة IgG وIgA وIgM التفاعلية للقاح الأنفلونزا لدى البالغين من البشر الأصحاء بواسطة ELISA (n=38) (A). تم قياس تواتر خلايا الذاكرة B الخاصة بمستضد معين الخاصة بالنكاف والحصبة والحصبة الألمانية والأنفلونزا (B)، أو VZV والأنفلونزا (C) عن طريق تحفيز PBMCs والتقدير الكمي بواسطة ELISpot كما هو موصوف سابقًا (Rasheed et al. 2019؛ إيبرهاردت وآخرون. 2020). تم قياس كمية خلايا بلازما نخاع العظم IgG الخاصة بالأنفلونزا بواسطة ELISpot وتم رسمها كنسبة مئوية من إجمالي خلايا بلازما نخاع العظم التي تفرز IgG (D).

تؤثر عيارات الأجسام المضادة الموجودة مسبقًا على حجم الاستجابة

على الرغم من مزايا استرجاع الذاكرة بعد التحصين، هناك أيضًا دليل على تداخل الاستجابة المناعية من خلال الذاكرة الموجودة مسبقًا. عادة، الأفراد الذين لديهم عيارات عالية من الأجسام المضادة المتفاعلة المتفاعلة لديهم ذروة منخفضة بشكل ملحوظ في أعداد البلازمات الخاصة بمستضد معين بعد التطعيم ضد الأنفلونزا (Ellebedy et al. 2020). الأفراد الذين لديهم عيارات أعلى من الأجسام المضادة الموجودة مسبقًا لديهم أيضًا زيادة منخفضة في عيارات الأجسام المضادة بعد التطعيم (Ellebedy et al. 2014, 2020). لذلك، يمكن تعديل الاستجابات المناعية الفردية بواسطة عيار الجسم المضاد الموجود مسبقًا لدى الفرد، ومع تضاؤل ​​عيار الأجسام المضادة للأنفلونزا بمرور الوقت، قد يتغير مدى التعديل بمرور الوقت. وقد أصبح هذا واضحا من الاستجابات المناعية للتطعيم ضد الأنفلونزا لدى الأفراد الذين يتم تطعيمهم سنويا مقارنة بالأفراد الذين تخطوا التطعيم ضد الأنفلونزا لمدة 3 سنوات على الأقل. ويبين الشكل 2 الاستجابة للتطعيم ضد الأنفلونزا الموسمية في هاتين المجموعتين من الأشخاص. ويبين الشكل 2A العلاقة بين عيارات الأجسام المضادة قبل وبعد التطعيم. قبل التطعيم، كان عيار الأجسام المضادة أقل بشكل ملحوظ لدى الأفراد الذين لم يحصلوا على التطعيم ضد الأنفلونزا لمدة 3 سنوات على الأقل (المربعات المفتوحة) مقارنة بالأفراد الذين تلقوا التطعيم ضد الأنفلونزا في العام السابق (المربعات المملوءة). إذا ظلت عيارات الأجسام المضادة دون تغيير بعد التطعيم، فستقع نقاط البيانات على الخط ذو الميل=1 (خط متقطع). الزيادة في عيار الأجسام المضادة بعد التطعيم من شأنها أن تضع النقاط فوق هذا الخط. إذا لم يؤثر عيار الأجسام المضادة الموجودة مسبقًا على التعزيز، فإننا نتوقع أن تصطف النقاط بالتوازي مع الخط المتقطع. ومع ذلك، فإن أفضل توافق (الخط الصلب) له ميل أقل من واحد (المربعات الصغرى؛ الميل=0.45; 95% CI=[0.37;0.68])، مما يوضح أن الأفراد الذين لديهم أجسام مضادة أقل وجودًا مسبقًا يتمتع التتر بتعزيز أعلى بكثير، كما يمكن رؤيته من المسافة المتزايدة فوق الخط المتقطع. ويبين الشكل 2B العلاقة المقابلة بين عيار الأجسام المضادة قبل التطعيم وحجم التعزيز، الذي تم تعريفه على أنه زيادة أضعاف في عيار الأجسام المضادة، للاستجابات في المجموعات "التي تم تخطيها" (المربعات المفتوحة) و"السنوية" (المربعات المملوءة). تقل زيادة الطية (أي تعزيز الطية) لاستجابة الجسم المضاد مع زيادة عيار الجسم المضاد المقابل قبل التطعيم. يوضح الشكل 2C كيف يمكن لتردد MBC والأجسام المضادة الموجودة مسبقًا تعديل هذه الاستجابات. مع انخفاض مستويات المناعة الموجودة مسبقًا، تصبح إعادة تنشيط خلايا الذاكرة B المتفاعلة عاملاً مهيمنًا في تحديد الاستجابة، بينما مع المستويات العالية من المناعة الموجودة مسبقًا، قد تساهم ردود الفعل السلبية من الجسم المضاد المتفاعل في تقليل الاستجابة الشاملة.

Desert ginseng—Improve immunity (14)

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

تعزيز الاستجابات للحلقات المختلفة

قد تتأثر الاستجابات المناعية للحواتم المختلفة بعد التطعيم بتوازن خلايا الذاكرة B الموجودة مسبقًا وعيارات الأجسام المضادة الموجودة مسبقًا لهذه الحواتم. على سبيل المثال، بعد التحصين الأولي بسلالة H5N1 الجديدة، فإن خصوصية الأجسام المضادة الناتجة عن التطعيم تنحرف في الغالب إلى الحواتم الجذعية المتفاعلة على نطاق أوسع. هذا نتيجة للعدد الأكبر من خلايا MBC الخاصة بالجذع الموجودة مسبقًا والتي نتجت عن التعرض المسبق لفيروس H1N1 الذي يشترك في الحواتم الجذعية المتفاعلة، ونقص الذاكرة الموجودة مسبقًا في مجال رأس H5 الجديد. ومع ذلك، بعد التعرض الثانوي لسلالة H5N1 عن طريق التطعيم المعزز، تنحرف الاستجابة المناعية بشكل كبير نحو استجابات الأجسام المضادة الخاصة بالرأس، في حين تظل عيارات الأجسام المضادة الخاصة بالجذع دون تغيير إلى حد كبير. إحدى الآليات المحتملة لهيمنة الأجسام المضادة الخاصة بالرأس مقابل الجذع بعد التطعيم الثانوي لفيروس H5N1 هي أن عيار الأجسام المضادة الخاصة بالجذع المرتفع يتداخل مع استجابة استدعاء الذاكرة. يرسم الشكل 3 استجابة الجسم المضاد للرأس والساق بعد التحصين بلقاح الأنفلونزا الموسمي ثلاثي التكافؤ (TIV) (الشكل 3A، D)، والجرعة العالية من سلالة H5N1 الجديدة (الشكل 3B، E)، والجرعة المنخفضة من سلالة H5N1 مع إضافة مساعد (الشكل 3C، F). على غرار البيانات الخاصة باللقاحات التي تم تخطيها مقابل اللقاحات السنوية (الشكل 2)، يرتبط تعزيز استجابة الجسم المضاد لرأس أو جذع HA سلبًا مع عيارات الأجسام المضادة قبل التطعيم لهذه الحواتم. في حالة التطعيم بـ TIV الموسمي (الشكل 3A)، فإن عيارات التطعيم المسبق للأجسام المضادة لكل من جذع HA ورأس HA لـ H1N1 تتداخل. في هذه الحالة، حيث تكون عيارات الأجسام المضادة التفاعلية الموجودة مسبقًا في الجذع والرأس HA متشابهة، تكون زيادة الطية في عيارات الأجسام المضادة متشابهة بغض النظر عن خصوصية الحاتمة وترتبط مع عيارات ما قبل التطعيم (الشكل ثلاثي الأبعاد). في حالة التطعيم الثانوي بسلالة H5N1 الجديدة (الشكل 3ب، ج)، كانت هناك مستويات أعلى من الأجسام المضادة للساق مقارنة برأس HA (ولا يوجد أفراد لديهم عيارات منخفضة جدًا للساق). في هذه الحالة، انحرفت الزيادة في عيارات الأجسام المضادة نحو مجال رأس HA، الذي أظهر عيارات أقل بكثير قبل التطعيم.

Figure 2. Boosting of antibodies after influenza vaccination. Influenza vaccine antigen binding antibody titers were measured by ELISA before and 14 d postvaccination in individuals who had been vaccinated the previous year (annual), and those who had skipped influenza vaccination for at least 3 years (skipped). (A) The relationship between the pre- and postvaccination antibody titers. (B) The relationship between fold increase in antibody titers and prevaccination titers. (C) A schematic outlining how preexisting MBCs and antibody titers may affect the recall response after seasonal influenza vaccination.

الشكل 2. تعزيز الأجسام المضادة بعد التطعيم ضد الأنفلونزا. تم قياس عيار الأجسام المضادة المرتبطة بمستضد لقاح الأنفلونزا بواسطة ELISA قبل التطعيم لمدة 14 يومًا في الأفراد الذين تم تطعيمهم في العام السابق (سنويًا)، وأولئك الذين تخطوا التطعيم ضد الأنفلونزا لمدة 3 سنوات على الأقل (تم التخطي). (أ) العلاقة بين عيار الأجسام المضادة قبل وبعد التطعيم. (ب) العلاقة بين زيادة أضعاف في عيار الأجسام المضادة وعيار ما قبل التطعيم. (C) رسم تخطيطي يوضح كيف يمكن لخلايا MBC الموجودة مسبقًا وعيار الأجسام المضادة أن تؤثر على استجابة الاستدعاء بعد التطعيم ضد الأنفلونزا الموسمية.

Figure 3. Antibody responses to the head and stem of hemagglutinin (HA). Boosting of HA head- and stem-specific antibodies following vaccination with inactivated H1N1 (from seasonal trivalent influenza vaccine [TIV], [A, D], high-dose H5N1 [ B, E], and low-dose H5N1 with adjuvant [C, F]). For H5N1 we use the data from the boost vaccination (see also Fig. 6). (A–C) Plot of post- versus prevaccination antibody titers. If antibody titers remain unchanged after vaccination, the data points would fall on the line with slope = 1 (dashed line). The best-fit line (solid line, slope < 1) shows that there is more boosting when the initial titers are low. (D–F) Prevaccination immunity reduces the boost and the relationship is approximately linear on a log-log plot. (Panels created with data from Ellebedy et al. 2014, 2020.)


الشكل 3. استجابات الأجسام المضادة لرأس وساق الراصة الدموية (HA). تعزيز الأجسام المضادة الخاصة بالرأس والجذع HA بعد التطعيم باستخدام H1N1 المعطل (من لقاح الأنفلونزا الموسمي ثلاثي التكافؤ [TIV]، [A، D]، والجرعة العالية من H5N1 [B، E]، والجرعة المنخفضة من H5N1 مع المادة المساعدة [C] ، F]). بالنسبة لفيروس H5N1، نستخدم البيانات من التطعيم المعزز (انظر أيضًا الشكل 6). (أ-ج) قطعة من عيارات الأجسام المضادة بعد التطعيم. إذا ظلت عيارات الأجسام المضادة دون تغيير بعد التطعيم، فستقع نقاط البيانات على الخط ذو الميل=1 (خط متقطع). يُظهر الخط الأكثر ملائمة (الخط الصلب، المنحدر < 1) أن هناك تعزيزًا أكبر عندما تكون التترات الأولية منخفضة. (D – F) تقلل مناعة ما قبل التطعيم من التعزيز وتكون العلاقة خطية تقريبًا على مخطط سجل السجل. (تم إنشاء اللوحات باستخدام بيانات من Ellebedy et al. 2014، 2020.)

نمذجة الاستجابات لرأس وجذع HA

يمكن استخدام النماذج الرياضية للاستجابة المناعية الخلطية لاستكشاف فرضيات مختلفة حول كيفية تأثير خلايا الذاكرة B الموجودة مسبقًا والأجسام المضادة على تعزيز الاستجابات للحواتم المختلفة بعد التحصين. يوضح الشكل 4 نموذجًا بسيطًا مكونًا من حاتمين تم وصفه مسبقًا والذي يركز على حواتم الرأس وجذع HA وتفاعلاتها مع الخلايا البائية والأجسام المضادة الخاصة بهذه الحواتم (Zarnitsyna et al. 2016). يُظهر الشكل 4A مخططًا تخطيطيًا للنموذج الأساسي للاستجابة المناعية الخلطية (النموذج "الأساسي") وتعديلاته الثلاثة التي تعكس ثلاث آليات إضافية (مرمزة بالألوان). في النموذج الأساسي، يتم تحفيز الخلايا البائية الخاصة بمستضد معين بواسطة المستضد، وتخضع للتوسع النسيلي، وتنتج أجسامًا مضادة. ويستمر تحفيز خلايا بائية محددة حتى يتحلل كل المستضد. في النموذج الأساسي، تكون الزيادة في عيارات الأجسام المضادة مستقلة عن عيارات ما قبل التطعيم. هناك عدة طرق يمكن من خلالها للأجسام المضادة الموجودة مسبقًا أن تقلل من استجابات الاستدعاء (Zarnitsyna et al. 2016). يفترض نموذج تصفية المستضد (ACM) أن الأجسام المضادة الموجودة مسبقًا تتسبب في إزالة أسرع للمستضد مما يقلل من وقت تفاعل الخلية البائية معه، وبالتالي يؤدي إلى تمدد أقل للخلايا البائية وتقليل إنتاج الأجسام المضادة. يفترض نموذج التثبيط بوساطة مستقبل Fc (FIM) أن الأجسام المضادة الموجودة مسبقًا تشكل مجمعات مناعية مثبطة تقلل من تنشيط الخلايا البائية الخاصة بمستضد معين عن طريق الارتباط المتبادل لمستقبلات الخلية B المرتبطة بالحاتمة المستضدية والخلية B Fc RIIB المرتبطة بـ جزء Fc من الجسم المضاد في المجمع المناعي (Nimmerjahn and Ravetch 2010). يفترض نموذج إخفاء الحاتمة (EMM) أن الأجسام المضادة الموجودة مسبقًا والخلايا البائية الخاصة بنفس الحاتمة سوف تتنافس على الارتباط بتلك الحاتمة الموجودة على المستضد، كما أنه يمنع تكاثر الخلايا البائية الخاصة بالحاتمة. يحدث هذا نتيجة للقيود الجسدية المرتبطة بحجم الأجسام المضادة ولا يؤثر على ارتباط وتكاثر الخلايا البائية الخاصة بالحواتم الأخرى البعيدة مكانيًا. على النقيض من نموذج ACM، الذي تتم فيه إزالة المستضد بسرعة أكبر عن طريق الارتباط بالجسم المضاد، في نموذج EMM، يتم تنظيم إنتاج الأجسام المضادة على الرغم من استمرار وجود المستضد. عند النظر في نموذج بسيط ثنائي الحاتمة مع استجابات لرأس وجذع HA (الشكل 4B)، يمكن أن يكون المستضد في أربع حالات، ويتم تحديد الحالات من خلال ربط الجسم المضاد بالرأس و/أو الجذع. يُسمى المستضد الحر HS، في حين يمثل OS وHO وOO مستضدات ذات أجسام مضادة مرتبطة بـ H (حاتمة الرأس)، أو S (حاتمة جذعية)، أو كلا الحواتم، على التوالي.

Figure 4. Schematic for mathematical models to explain reduced boosting of antibody responses. (A) Schematic for the basic one-epitope model and its three modifications incorporating three different mechanisms: enhanced antibody-bound antigen clearance (ACM, in green), FcγR-mediated inhibition (FIM, in blue), and epitope masking (EMM, in orange). (B) The one-epitope model is extended to a two-epitope model by including one epitope on the head of HA (H) and one epitope on the stem of HA (S). The binding of head-specific antibody (AH) and stem-specific antibody (AS) defines four possible states of the antigen: free antigen with no antibody bound (HS), antigen bound by antibody to the head (OS), antigen bound by antibody to the stem (HO), and antigen bound by both antibodies (OO).

الشكل 4. رسم تخطيطي للنماذج الرياضية لشرح انخفاض تعزيز استجابات الأجسام المضادة. (أ) رسم تخطيطي للنموذج الأساسي ذو الحاتمة الواحدة وتعديلاته الثلاثة التي تتضمن ثلاث آليات مختلفة: إزالة المستضد المعزز المرتبط بالأجسام المضادة (ACM، باللون الأخضر)، وتثبيط Fc R بوساطة (FIM، باللون الأزرق)، وإخفاء الحاتمة (EMM) ، باللون البرتقالي). (ب) يمتد النموذج ذو الحاتمة الواحدة إلى نموذج ذو الحاتمة الواحدة من خلال تضمين حافة واحدة على رأس HA (H) وحاتمة واحدة على جذع HA (S). يحدد ارتباط الجسم المضاد الخاص بالرأس (AH) والجسم المضاد الخاص بالجذع (AS) أربع حالات محتملة للمستضد: مستضد حر بدون جسم مضاد مرتبط (HS)، مستضد مرتبط بجسم مضاد في الرأس (OS)، مستضد مرتبط بـ الجسم المضاد إلى الجذع (H O)، والمستضد المرتبط بكلا الأجسام المضادة (OO).

Figure 5. Model discrimination. (A) Model predictions for the basic model and its modifications incorporating three different mechanisms: antigen clearance (ACM), Fc-receptor mediated inhibition of B-cell activation (FIM), and epitope masking (EMM). Using a two-epitope model, we predict how different levels of prevaccination head- and stem-specific antibodies affect the boosting of antibody titers to the head and stem of HA. Ten different sets of various prevaccination head- and stem-antibody titers (imitating 10 different individuals) were used for the prediction of the postvaccination fold boost in antibody titers. Responses to the head (red circle) and stem (blue triangle) in each individual are connected by a line. (B) The corresponding plots from three experimental studies. (C) Schematic illustrating how prevaccination memory B cells and antibodies affect the responses to prime and boost vaccinations with novel pandemic H5N1. High prevaccination frequency of stem-specific memory B cells defines the primary response with a strong recall of stem-specific antibodies. However, increased titers of stem-specific antibodies after the first H5N1 vaccination suppress further boosting of stem-specific antibodies following the secondary vaccination. Instead, the newly generated antibodies after the second vaccination are predominantly head-specific.


الشكل 5. التمييز النموذجي. (أ) التنبؤات النموذجية للنموذج الأساسي وتعديلاته التي تتضمن ثلاث آليات مختلفة: إزالة المستضد (ACM)، وتثبيط مستقبلات Fc بوساطة تنشيط الخلايا B (FIM)، وإخفاء الحاتمة (EMM). باستخدام نموذج ثنائي الحاتمة، نتوقع كيف تؤثر المستويات المختلفة للأجسام المضادة الخاصة بالرأس والجذع قبل التطعيم على زيادة عيارات الأجسام المضادة في رأس وجذع HA. تم استخدام عشر مجموعات مختلفة من عيارات الجسم المضاد للرأس والجذع المختلفة قبل التطعيم (تقليد 10 أفراد مختلفين) للتنبؤ بزيادة أضعاف ما بعد التطعيم في عيارات الأجسام المضادة. ترتبط الاستجابات للرأس (الدائرة الحمراء) والساق (المثلث الأزرق) في كل فرد بخط. (ب) المؤامرات المقابلة من ثلاث دراسات تجريبية. (ج) رسم تخطيطي يوضح كيف تؤثر خلايا الذاكرة B والأجسام المضادة قبل التطعيم على الاستجابات للتطعيمات الأولية وتعزيزها باستخدام الجائحة H5N1 الجديدة. يحدد تكرار التطعيم العالي لخلايا الذاكرة B الخاصة بالجذعية الاستجابة الأولية من خلال استدعاء قوي للأجسام المضادة الخاصة بالجذع. ومع ذلك، فإن زيادة عيار الأجسام المضادة الخاصة بالجذع بعد التطعيم الأول ضد فيروس H5N1 يمنع زيادة الأجسام المضادة الخاصة بالجذع بعد التطعيم الثانوي. وبدلاً من ذلك، فإن الأجسام المضادة التي تم إنشاؤها حديثًا بعد التطعيم الثاني تكون في الغالب خاصة بالرأس.

يمكن للآليات الثلاث المدمجة في نماذج ACM وFIM وEMM أن تفسر الانخفاض في تعزيز طية الجسم المضاد بسبب الأجسام المضادة الموجودة مسبقًا، لكننا وجدنا أن النماذج ذات الحاتومتين تقدم تنبؤات مختلفة إذا قارنا كيفية الاستجابات للرأس والساق من HA لكل فرد يعتمد على عيارات التطعيم المسبق في الرأس والساق (الشكل 5A؛ Zarnitsyna et al. 2016). بالنسبة لكل فرد، نفترض مستويات أولية مختلفة من الجسم المضاد للرأس (الدوائر الحمراء) وللجذع (المثلثات الزرقاء)، ونربط الاستجابات المتوقعة للرأس والجذع في فرد معين بعد التطعيم بخط. يتم عرض النتائج المعززة لـ 10 حالات أولية مختلفة تمزج بين عيارات الأجسام المضادة الأولية العالية والمنخفضة للرأس والساق. ويتنبأ النموذج الأساسي بأن التعزيز سيكون مستقلاً عن مستوى المناعة الموجودة مسبقًا، وبالتالي، تكون جميع الخطوط أفقية وعلى نفس الارتفاع. يتنبأ نموذج ACM بأن تصفية المستضد تؤثر بشكل متساوٍ على استجابات الرأس والساق حيث أن ربط الأجسام المضادة بأي حاتمة سيؤدي إلى إزالة المستضد بأكمله. وبالتالي، تكون الخطوط متوازية، ويتم تحديد ارتفاعاتها من خلال إجمالي عيارات الأجسام المضادة الموجودة مسبقًا في كل فرد. في نموذج FIM، يؤدي ربط مجمعات الجسم المضاد-المستضد (من خلال جزء Fc من الجسم المضاد) إلى Fc RIIB على الخلية B إلى تثبيط تنشيط الخلية B بغض النظر عن خصوصية الحاتمة الخاصة بها. يتنبأ نموذج FIM بأن الجسم المضاد الموجود مسبقًا لأي من الحاتمة يؤثر بالمثل على توليد الاستجابات لكل من رأس وجذع HA، وبالتالي، تكون الخطوط لكل فرد أفقية. يقترح نموذج EMM أن المناعة الموجودة مسبقًا تؤثر فقط على الاستجابة للحاتمة المرتبطة بالأجسام المضادة، ويمكن تعزيز الاستجابات الخاصة بالرأس والجذع بكميات مختلفة اعتمادًا على عيارات الأجسام المضادة قبل التطعيم. إن المزيد من الأجسام المضادة الموجودة مسبقًا لحاتمة معينة من شأنها أن تؤدي إلى مزيد من الإخفاء وتعزيز أقل للاستجابة لتلك الحاتمة، ويتنبأ نموذج EMM بأن الخطوط التي تربط الاستجابات بالرأس والجذع لجميع الأفراد تقع على طول قطري مع منحدر سلبي. نقوم الآن بمقارنة تنبؤات النماذج مع بيانات من ثلاث دراسات لقاحية تم فيها تطعيم الأفراد بـ HAs من H1N1 وH5N1 (البيانات في الشكل 3). تمت إعادة تحليل البيانات التجريبية لإنشاء قطعة أرض مشابهة لتلك الموجودة في الشكل 5A عن طريق ربط استجابات الأجسام المضادة برأس وساق HA بخط لكل فرد. بالنسبة لجميع دراسات التطعيم الثلاث، تظهر الخطوط التي تربط الاستجابات بالرأس والساق في كل فرد (خطوط رفيعة) وخط متوسط ​​يستخدم جميع البيانات (خط سميك) في الشكل 5ب. ونجد أن متوسط ​​الانحدارات من خطوط الفرد الرفيعة (غير موضحة) يختلف معنوياً عن الصفر. يشير هذا إلى أن الاستجابات للرأس والجذع يتم تعزيزها بدرجات مختلفة لدى كل فرد، وبالتالي، فهي غير متوافقة مع نماذج ACM وFIM التي من المتوقع أن يكون فيها تثبيط الاستجابات الخاصة بالرأس والجذع متشابهًا. على العكس من ذلك، لا يختلف الميل المتوسط ​​بشكل كبير عن ميل الملاءمة لجميع البيانات (الخط السميك) التي تدعم نموذج EMM.

Desert ginseng—Improve immunity (23)

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

يفترض نموذج EMM أن الاستجابات لرأس وجذع HA يتم إنشاؤها بشكل مستقل، ولن يؤثر التتر الموجود مسبقًا في الرأس على تعزيز الأجسام المضادة في الجذع (والعكس صحيح). نود أن نشير إلى أنه في جميع دراسات التطعيم الثلاثة المدروسة، كان المستوى الأولي للجسم المضاد للرأس الجديد منخفضًا نسبيًا. في هذه الحالة، لا نتوقع الكثير من التداخل بين الأجسام المضادة والخلايا البائية المرتبطة بالحواتم الموجودة على الرأس مع تعزيز الاستجابات للحواتم الموجودة على جذع HA، ولم نجد أي ارتباط مهم بين العيار الأولي للحواتم على الرأس. جسم مضاد محدد وزيادة أضعاف في الجسم المضاد الخاص بالجذع في هذه الدراسات. ومع ذلك، قد لا يكون هذا الافتراض صحيحًا في حالة وجود أجسام مضادة عالية خاصة بالرأس، ومساهمات الآليات المختلفة الموصوفة في نماذج ACM وFIM وEMM بشأن استجابات الاستدعاء في سيناريوهات مختلفة، على سبيل المثال، بعد التطعيم الموسمي المتكرر أو العدوى، لم يتم تحديدها بعد.

استجابات الأجسام المضادة لجذع حمض الهيالورونيك أثناء التطعيم الأولي والمعزز لفيروس H5N1

أحد الأسئلة المتبقية هو لماذا تم تعزيز الاستجابة لجذع HA أثناء التطعيم الأولي ولكن ليس التطعيم الثانوي ضد H5N1 (Ellebedy et al. 2014، 2020). نحن نستخدم دراسة لقاح H5N1 المساعد كمثال لأنها ولدت استجابة شاملة أقوى. يوضح الشكل 6 زيادة أضعاف الأجسام المضادة في جذع HA مقابل عيارات ما قبل التطعيم لكل من التطعيمات الأولية والتطعيمات المعززة باستخدام H5N1 المساعد. كانت عيارات الأجسام المضادة الأولية في الجذع قبل التطعيم الأولي أقل مقارنة بالعيارات الأولية قبل التطعيم الثانوي، وهذا من المحتمل أن يفسر الزيادة الكبيرة نسبيًا أثناء التطعيم الأولي والزيادة المحدودة أثناء التطعيم الثانوي. وهذا مشابه لاستجابة المتلقين باللقاحات السنوية والمتخطية الموضحة في الشكل 2، حيث كان الأفراد الذين تم تطعيمهم مؤخرًا ولديهم عيارات أعلى من الأجسام المضادة الموجودة مسبقًا قد قللوا من زيادة أضعاف عيارات الأجسام المضادة.

مناقشة

الأنفلونزا هي أحد مسببات الأمراض التي تظهر تباينًا واسع النطاق في السلالة. وهذا يمكّنه من إصابة الأفراد عدة مرات، وفي كل مرة يقوم بتشكيل وتعديل الذاكرة المناعية الخاصة بالأنفلونزا. ونتيجة لذلك، فإن مستوى المناعة ضد الأنفلونزا لدى البشر مرتفع بشكل لافت للنظر، حيث تشكل الخلايا MBC الخاصة بالأنفلونزا عادة ما لا يقل عن 1٪ من إجمالي الخلايا MBC المتداولة. وهذا أعلى بكثير من تواتر خلايا MBC الخاصة بمستضدات لقاحات الأطفال الشائعة الاستخدام (الشكل 1). وعلى الرغم من المستوى العالي للمناعة المكتسبة، فإن الاستجابات المناعية للحواتم المحفوظة على الفيروس غير كافية لمنع حدوث إصابات جديدة. نحن هنا نحلل ثلاث دراسات لقاحية تم فيها تعزيز المناعة ضد الأنفلونزا بسلالات وبائية جديدة بهدف فهم كيفية تعديل المناعة الموجودة مسبقًا لاستجابات الأجسام المضادة للحواتم المحفوظة على جذع HA. تشمل المناعة الموجودة مسبقًا كلًا من خلايا الذاكرة B والأجسام المضادة، وعلى الرغم من أن زيادة تواتر خلايا الذاكرة B قد يفيد الاستجابة الثانوية، إلا أن ردود الفعل السلبية من الأجسام المضادة يمكن أن تحد منها. لقد وجدنا أن الأفراد الذين لديهم عيار مرتفع من الأجسام المضادة المتفاعلة المتفاعلة لديهم استجابة أقل حجمًا للتطعيم مع استجابة استدعاء منخفضة على الرغم من المستويات العالية لتردد MBC المحدد مسبقًا (الشكلان 1 و2). باستخدام النماذج الرياضية، قمنا بتحليل مساهمة عوامل مختلفة مثل تردد MBC، وعيار الأجسام المضادة قبل التطعيم، وزيادة إزالة المستضد المرتبط بالجسم المضاد مقارنة بالمستضد الحر، وتثبيط تنشيط الخلايا البائية من خلال ربط المجمعات المناعية للأجسام المضادة والمستضد بالمستقبلات المثبطة. على الخلايا البائية، وإخفاء الحاتمة على المستضد بواسطة الجسم المضاد لتذكر الاستجابات بعد التطعيم (انظر النماذج التخطيطية في الشكل 4).

Figure 6. Boosting of antibody response to the stem of HA during prime vaccination with adjuvanted H5N1 vaccine and lack of boosting after the boost vaccination. Filled triangles and open triangles are the responses to the stem of HA after prime and boost vaccinations, respectively. Prevaccination immunity reduces the boost, and the relationship is approximately linear on a log-log plot. (Figure created from data in Ellebedy et al. 2020.)


الشكل 6. تعزيز استجابة الأجسام المضادة لجذع HA أثناء التطعيم الأولي بلقاح H5N1 المساعد ونقص التعزيز بعد التطعيم المعزز. المثلثات المملوءة والمثلثات المفتوحة هي الاستجابات لجذع HA بعد التطعيمات الأولية والمعززة، على التوالي. تقلل مناعة ما قبل التطعيم من التعزيز، وتكون العلاقة خطية تقريبًا على مخطط سجل السجل. (تم إنشاء الشكل من البيانات الواردة في Ellebedy et al. 2020.)

في حالة الاستجابات الأولية لسلالات الأنفلونزا الجديدة مثل سلالة H1N1 الوبائية لعام 2009، أو سلالة H5N1 المتباينة للغاية، هناك عيار منخفض من الأجسام المضادة الموجودة مسبقًا وترددات MBC أعلى محددة مسبقًا لجذع HA المتفاعل مقارنةً بترددات HA الخاصة بالرأس. قنوات إم بي سي. وبالتالي، استجابةً للعدوى الأولية أو التطعيم بهذه السلالات الجديدة، هناك استجابة استدعاء قوية للأجسام المضادة الخاصة بجذع HA المتقاطعة. ومن المثير للاهتمام أنه عند التعرض الثانوي لسلالة H5N1، تنحرف استجابة الجسم المضاد في الغالب نحو الحواتم الرأسية HA بدلاً من الحواتم الجذعية HA (الشكلان 3 و5). نحن نفترض أن هذا يرجع إلى ارتفاع عيار الأجسام المضادة الجذعية التفاعلية HA الموجودة مسبقًا في وقت التطعيم الثانوي (الشكل 5C) واستكشاف ثلاث آليات مختلفة قد تؤدي إلى تقليل الاستجابة باستخدام نماذج رياضية بسيطة (الشكلان 4 و 5). لقد وجدنا أن نموذج إخفاء الحاتمة يلخص بشكل وثيق البيانات في سيناريو الاستجابة لسلالة وبائية جديدة. نلاحظ أن الآليات الأخرى المدروسة، مثل إزالة المستضد المعزز بالأجسام المضادة وتثبيط تنشيط الخلايا البائية عن طريق تحفيز المستقبلات المثبطة على الخلايا البائية بواسطة مجمعات المستضد والأجسام المضادة، قد تحدد إلى حد كبير استجابات الاستدعاء في سيناريوهات مختلفة للتطعيم والعدوى. إن حقيقة أن استجابة الجسم المضاد تنحرف نحو خصائص ليست سائدة في ذخيرة الأجسام المضادة في وقت التطعيم الثانوي ضد فيروس H5N1 قد تكون نتيجة مفيدة لإخفاء الحاتمة لأنه يوسع ذخيرة المناعة.

استخدمنا نموذجًا بسيطًا مكونًا من حاتمين مع حاتمة واحدة على الرأس وأخرى على جذع HA لوضع تنبؤات للتمييز النموذجي. لقد ثبت أن HA يحتوي على حواتم متعددة على الرأس وعدد أقل من الحواتم على الجذع (Caton et al. 1982; Das et al. 2013). إن دمج الحواتم المتعددة على رأس HA في النموذج يتطلب النظر في التداخل الفراغي. ينشأ التداخل الفراغي من الحجم المقارن لجزيئات HA والأجسام المضادة وقرب الحواتم الرأسية. تم اقتراح التداخل الفراغي سابقًا في سياق كفاءة تحييد الحواتم (Ndifon et al. 2009)، وتم دعمه من خلال دراسات قياس العناصر المتكافئة لارتباط الأجسام المضادة برأس HA على الفيروس السليم (Taylor et al. 1987؛ تايلور وديموك 1994). يمكننا إدخال معلمة تحدد التداخل الفراغي بحيث لا يقوم الجسم المضاد المرتبط بحاتمة الرأس بمنع ربط المزيد من الأجسام المضادة أو مستقبلات Bcell بنفس الحاتمة فحسب، بل يمنع أيضًا الارتباط بالحواتم القريبة على رأس HA. لقد أظهرنا أن النماذج متعددة الحواتم ذات الحواتم الإضافية على رأس HA، والتي تأخذ في الاعتبار التداخل الفراغي بين الحواتم الموجودة على الرأس، تولد ديناميكيات وتنبؤات مشابهة لنماذج الحواتم الثنائية الموضحة في الشكل 5 (Zarnitsyna et al. 2016). . في الدراسات الموصوفة هنا، كانت الأجسام المضادة الخاصة بالرأس الموجودة مسبقًا منخفضة في وقت التطعيم حيث كان كل من H1N1 وH5N1 سلالات وبائية جديدة. نظرًا لعدم وجود علاقة بين عيارات الجسم المضاد الموجودة مسبقًا في الجذع وزيادة أضعاف الجسم المضاد في الرأس، يشير هذا إلى أن عيارات الجسم المضاد الخاصة بالجذع لا تؤثر على توليد الاستجابات لرأس HA (Zarnitsyna et al. 2016) . في حالة السلالات المنجرفة الموسمية، نتوقع مستويات أعلى من المناعة الموجودة مسبقًا لرأس HA، وقد تتداخل الأجسام المضادة الخاصة بالرأس مع ارتباط الخلايا البائية بالجذع بسبب العائق الاستاتيكي. يمكن توسيع نهج النمذجة الخاص بنا بسهولة ليأخذ في الاعتبار التداخل الفراغي غير المتماثل حيث يمكن للأجسام المضادة للرأس أن تمنع توليد الأجسام المضادة الجذعية ولكن ليس العكس. ومع توفر البيانات التجريبية ذات الصلة، ينبغي أن يسمح لنا ذلك بتقييم الدور المحتمل للتداخل الاستاتيكي غير المتماثل في تعزيز عيار الأجسام المضادة الجذعية المتفاعلة خلال سيناريوهات مختلفة للتحصين أو العدوى بسلالات منجرفة مستضديًا.

Desert ginseng—Improve immunity (2)

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

على الرغم من أن الزيادة في عيارات الأجسام المضادة استجابة للتطعيم كانت منخفضة للغاية في الأشخاص الذين يتلقون لقاح الأنفلونزا الموسمية والذين تم تطعيمهم بشكل متكرر بما في ذلك العام السابق للدراسة (الشكل 2)، فإن التطعيم السنوي يوفر فوائد كبيرة. على سبيل المثال، من المهم عدم إغفال حقيقة أنه على الرغم من زيادة حجم الاستجابة لدى الأشخاص الذين تم تخطيهم للقاحات، فإن عيارات ما بعد التطعيم لم تتجاوز تلك الخاصة بالملقحين الذين تم تطعيمهم في العام السابق. بالإضافة إلى ذلك، على الرغم من أن استجابة استدعاء الذاكرة تبدو محدودة في اللقاحات المتكررة التي لديها عيار مرتفع من الأجسام المضادة المتفاعلة الموجودة مسبقًا، فإن هذا لا يمنع إمكانية استنباط خصائص الأجسام المضادة الجديدة الخاصة بالسلالة عن طريق التطعيم. نظرًا لأن حجم خصائص الجسم المضاد الجديدة المستمدة من الخلايا البائية الساذجة من المحتمل أن يكون ذو عيارات أقل بشكل ملحوظ مقارنةً بعيارات الأجسام المضادة المتفاعلة العالية الموجودة مسبقًا، فقد لا يزيد هذا من العيارات الإجمالية بشكل كبير ولكنه قد يظل ذا صلة مناعيًا في حالة الفيروس. تحدي. على الرغم من وجود علاقة سلبية قوية بين عيارات الأجسام المضادة الموجودة مسبقًا وحجم زيادة عيارات الأجسام المضادة المتفاعلة، فقد يكون هناك توسع في خصائص الأجسام المضادة الجديدة في المراكز الجرثومية. وبالتالي، قد يؤثر التطعيم المتكرر على ذخيرة المناعة الشاملة ويحدثها. إن التعزيز المحدود للأجسام المضادة الجذعية التفاعلية HA بعد التطعيم الثانوي H5 وعيار الأجسام المضادة في اللقاحات المتكررة يثير تساؤلات بشأن حدود تعزيز الأجسام المضادة المتفاعلة. يتنبأ نموذج إخفاء الحاتمة بأن زيادة جرعة المستضد قد تتغلب على التعزيز المحدود للأجسام المضادة بسبب إخفاء الحواتم على المستضد بواسطة الأجسام المضادة الموجودة مسبقًا (Zarnitsyna et al. 2016). من المحتمل أن تكون هناك حاجة إلى استراتيجيات إضافية مثل إدراج المواد المساعدة، أو منصات اللقاحات الجديدة، أو المستضدات المناعية الجديدة لزيادة عيارات الأجسام المضادة التفاعلية على نطاق واسع.

مراجع

Albrecht P، Ennis FA، Saltzman EJ، Krugman S. 1977. استمرار الأجسام المضادة للأمهات عند الرضع بعد 12 شهرًا: آلية فشل لقاح الحصبة. جي بيدياتر 91: 715-718. دوى:10.1016/S0022-3476(77)81021-4

Bodewes R، de Mutsert G، van der Klis FR، Ventresca M، Wilks S، Smith DJ، Koopmans M، Fouchier RA، Osterhaus AD، Rimmelzwaan GF. 2011. انتشار الأجسام المضادة ضد فيروسات الأنفلونزا الموسمية A وB لدى الأطفال في هولندا. لقاح كلين إيمونول 18: 469-476. دوى:10.1128/CVI.00396-10

Caton AJ, Brownlee GG, Yewdell JW, Gerhard W. 1982. التركيب المستضدي لفيروس الأنفلونزا A/PR/8/34 هيماجلوتينين (النوع الفرعي H1). الخلية 31: 417-427. دوى:10.1016/ 0092-8674(82)90135-0

مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC). 2009. استجابة الأجسام المضادة المتفاعلة في المصل لفيروس الأنفلونزا A (H1N1) الجديد بعد التطعيم بلقاح الأنفلونزا الموسمي. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 58: 521-524.

Das SR، Hensley SE، Ince WL، Brooke CB، Subba A، Delboy MG، Russ G، Gibbs JS، Bennink JR، Yewdell JW. 2013. تعريف الانجراف المستضدي لفيروس الأنفلونزا A عن طريق اختيار الأجسام المضادة وحيدة النسيلة بشكل متسلسل. ميكروب مضيف الخلية 13: 314-323. دوى:10.1016/j.chom.2013.02.008

ديفيس سي دبليو، جاكسون كي جي إل، مكوسلاند إم إم، دارس جي، تشانغ سي، ليندرمان إس إل، تشيناريدي سي، جيركين آر، براون إس جيه، وراميرت جي، وآخرون. 2020. تنخفض خلايا بلازما النخاع العظمي البشري الناتجة عن لقاح الأنفلونزا خلال عام بعد التطعيم. العلوم (في الصحافة).

دود ميغابايت، بلوم دينار أردني. 2016. قياس دقيق لتأثيرات جميع طفرات الأحماض الأمينية على هيماجلوتينين الأنفلونزا. الفيروسات 8: 155.

إبرهارت CS، ويلاند A، ناستي ث، غريفوني A، ويلسون إي، شميد DS، بوليندران ب، سيت A، والر إك، روفاييل ن، وآخرون. 2020. استمرار وجود خلايا البلازما الخاصة بفيروس الحماق النطاقي في نخاع العظم البشري البالغ بعد التطعيم في مرحلة الطفولة. جي فيرول 94. دوى:10.1128/JVI .02127-19

Eisen HN، Little JR، Steiner LA، Simms ES، Gray W. 1969. الانحطاط في الاستجابة المناعية الثانوية: تحفيز تكوين الأجسام المضادة عن طريق المستضدات المتفاعلة. Isr J Med Sci 5: 338–351.

إليبيدي أه، كرامر إف، لي جنرال موتورز، ميلر إم إس، تشيو سي، ورامرت J، تشانغ سي واي، ديفيس سي دبليو، مكوسلاند إم، إلباين آر، وآخرون. 2014. تحريض استجابات الأجسام المضادة المتفاعلة على نطاق واسع لمنطقة جذع الأنفلونزا HA بعد التطعيم ضد فيروس H5N1 في البشر. Proc Natl Acad Sci 111: 13133– 13138. دوى:10.1073/pnas.1414070111

إليبيدي أه، جاكسون كي جي إل، كيسيك إتش تي، ناكايا هاي، ديفيس سي دبليو، روسكين كم، ماسيلروي إيه كيه، أوشانسكي سي إم، إلبين آر، توماس إس، وآخرون. 2016. تحديد المجموعات الفرعية لخلايا البلازما وخلايا الذاكرة B الخاصة بمستضد معين في الدم بعد العدوى الفيروسية وتطعيم البشر. نات إيمونول 17: 1226-1234.

إليبيدي أه، ناتشباجاور آر، جاكسون كي جي إل، داي ين، هان جي، السوسي دبليو بي، ديفيس سي دبليو، ستادلباور د، روفاييل إن، كروميكوفا V، وآخرون. 2020. يعزز لقاح الأنفلونزا H5N1 المساعد كلا من خلايا الذاكرة B المتفاعلة واستجابات خلايا B الساذجة الخاصة بالسلالة لدى البشر. بروك ناتل أكاد ساي 117: 17957-17964. دوى:10.1073 / بناس .1906613117

فرانسيس تي جونيور 1955. الوضع الحالي لمكافحة الأنفلونزا. آن إنترن ميد 43: 534-538. دوى:10.7326/ 0003-4819-43-3-534

فرانسيس ت. 1960. حول عقيدة الخطيئة المستضدية الأصلية. بروك آم فيلوس سوك 104: 572-578.

كم معرفي، أمبروز م، وروبي م، لويد سميث جو. 2016. حماية قوية ضد أنفلونزا H5N1 وH7N9 عن طريق بصمة الهيماجلوتينين في مرحلة الطفولة. العلوم 354: 722-726. دوى:10.1126/science.aag1322

معرفي كم، جسر R، برادي S، فيبود C، ووروبي M، لويد سميث JO. 2019. تشكل البصمة المناعية لدى الأطفال ضد الأنفلونزا A المخاطر الخاصة بسنة الولادة أثناء أوبئة H1N1 وH3N2 الموسمية. بلوس باثوغ 15: e1008109. دوى:10.1371/journal.ppat.1008109

هالاسا NB، جربر ما، تشن كيو، رايت PF، إدواردز كم. 2008. السلامة والمناعة للقاح الأنفلونزا الثلاثي المعطل عند الرضع. جي إنفيكت ديس 197: 1448-1454. دوى:10.1086/587643

هانكوك ك، فيجويلا الخامس، لو إكس، تشونغ دبليو، بتلر إن، صن إتش، ليو إف، دونغ إل، ديفوس جي آر، جارجيولو بي إم، وآخرون. 2009. استجابات الأجسام المضادة المتفاعلة لفيروس الأنفلونزا H1N1 الوبائي عام 2009. إن إنجل جي ميد 361: 1945-1952. دوى:10 .1056/NEJMoa0906453

إمباجلياتزو A، ميلدر و، كويبرز ح، فاغنر إم في، تشو إكس، هوفمان آر إم، فان ميرسبيرجين آر، هويزينج جي، وانينجين بي، فيرسبويج جي، وآخرون. 2015. الهيماجلوتينين المستقر للأنفلونزا الثلاثية ينبع باعتباره مناعة وقائية على نطاق واسع. العلوم 349: 1301-1306. دوى:10.1126/science.aac7263

كانيكيو م، وي سي جيه، ياسين جلالة، ماكتامني بي إم، بوينغتون جي سي، ويتل جي آر، راو إس إس، كونغ دبليو بي، وانغ إل، نابيل جي جي. 2013. تعمل لقاحات الجسيمات النانوية ذاتية التجميع على إنتاج الأجسام المضادة لفيروس H1N1 المعادلة على نطاق واسع. الطبيعة 499: 102-106. دوى:10.1038/nature12202

Krammer F، Pica N، Hai R، Margine I، Palese P. 2013. يبني لقاح فيروس الأنفلونزا الهيماجلوتينين الخيميري أجسامًا مضادة خاصة بالسيقان وقائية على نطاق واسع. جي فيرول 87: 6542-6550. دوى:10.1128/JVI.00641-13


قد يعجبك ايضا