الأخطاء الموروثة والمكتسبة لمناعة الإنترفيرون من النوع الأول التي تحكم قابلية الإصابة بكوفيد-19 والمتلازمة الالتهابية متعددة الأنظمة لدى الأطفال

منذ بداية وباء فيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة 2 (SARS-CoV-2)/مرض فيروس كورونا 2019 COVID- 19)، قادت جهود التسلسل العالمية في مجال الأخطاء الوراثية للمناعة، وألهمت كشفت الأبحاث السابقة عن الأنفلونزا التي تهدد الحياة، على وجه الخصوص، أن الأخطاء الخلقية المعروفة والجديدة التي تؤثر على مناعة الإنترفيرون من النوع الأول تكمن وراء خطورة فيروس كورونا-19 في ما يصل إلى 5% من الحالات. بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد الأجسام المضادة المعادلة ضد الإنترفيرونات من النوع الأول في ما يصل إلى 20% من المرضى الذين يعانون من حالة حرجة من فيروس كورونا-19 والذين تزيد أعمارهم عن 80 عامًا و20% من الحالات المميتة، مع انتشار أعلى لدى الرجال والأفراد الأكبر سنًا من 70 سنة. أيضًا، تم العثور على أخطاء فطرية تضعف تنظيم استجابات الإنترفيرون من النوع الأول وتدهور الحمض النووي الريبوزي (RNA) كأسباب لمتلازمة الالتهابات المتعددة الأجهزة لدى الأطفال، وهي حالة التهابية مفرطة تهدد الحياة وتؤدي إلى تعقيد عدوى السارس-CoV-2 الأولية الخفيفة عند الأطفال والشباب الكبار. يمكن أن يساعد الفهم الأفضل لهذه الآليات المناعية في تصميم علاجات لحالات كوفيد الشديدة-19، ومتلازمة الالتهابات المتعددة الأجهزة عند الأطفال، وكوفيد طويل الأمد، وكوفيد العصبي. (J Allergy Clin Immunol 2023;151:832-40.)

فوائد ملحق cistanche-كيفية تقوية جهاز المناعة

الكلمات المفتاحية: كوفيد-19، السارس-CoV-2، متلازمة الالتهابات المتعددة الأجهزة لدى الأطفال، إنترفيرون من النوع الأول

في 2019 كانون الأول (ديسمبر)، ظهر فيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة فيروس كورونا 2 (SARS-CoV-2) كعامل ممرض بشري جديد يسبب مرض فيروس كورونا 2019 (COVID-19)، وهي عدوى تتميز عن طريق الالتهاب الرئوي وفشل الجهاز التنفسي الحاد في نسبة كبيرة من الحالات (5%-15%).1-3 مثل فيروسات الجهاز التنفسي الأخرى، يدخل SARS-CoV-2 إلى الخلايا الظهارية التنفسية ويصيبها، في الغالب عن طريق يرتبط بمستقبل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2)، حيث يتضاعف. ويمكنه بعد ذلك أن ينتشر إلى أعضاء أخرى، وذلك بشكل رئيسي من خلال المرحلة الفيروسية. الكشف عن المكونات الفيروسية من خلال مستقبلات التعرف على الأنماط (بما في ذلك مستقبلات Toll-like [TLRs]، والجين المحفز لحمض الريتينويك I [RIG-I]، ومستقبلات تشبه مجال احتكار القلة المرتبطة بالنيوكليوتيدات [NOD] [NLRs]) وأجهزة الاستشعار العصاري الخلوي (مثل غوانوزين أحادي الفوسفات الحلقي-AMP سينسيز)، تنشط الاستجابة المضادة للفيروسات في الخلايا الظهارية المصابة وكذلك في الكريات البيض التي تتحكم في الاستجابة المناعية الفطرية، مثل الخلايا البلعمية، والخلايا الوحيدة، والخلايا الجذعية، والعدلات، والخلايا اللمفاوية الفطرية. ,5 إشارة إنترفيرون من النوع الأول والنوع الثالث من خلال مستقبلات الإنترفيرون (IFNAR1/2 للإنترفيرون من النوع الأول وIFNLR1/IL10RB للإنترفيرون من النوع الثالث) ومحول طاقة الإشارة ومنشط النسخ (STAT) 1 و2، اللذين يتحدان مع العامل التنظيمي للإنترفيرون 9 (IRF9) للحث على التعبير عن الجينات المحفزة بالإنترفيرون المسؤولة عن الدفاع المضاد للفيروسات. يجب ضبط استجابة الإنترفيرون بدقة لتحقيق التوازن بين إزالة الفيروس والوقاية من الالتهاب المفرط، والذي يمكن أن يتفاقم بشكل أكبر بسبب التنشيط الناجم عن الفيروس للجسيم الالتهابي ويسبب عاصفة السيتوكين بوساطة موت الخلايا الالتهابية.5 منذ البداية بسبب الوباء، مات حوالي 0.5% إلى 1% من المرضى و2% إلى 4% أصيبوا بأمراض خطيرة على مستوى العالم.6،7 عوامل خطر الإصابة بفيروس كورونا الحاد-19 هي العمر (مع مضاعفة الخطر كل 5 سنوات من العمر)، وجنس الذكر، والأمراض المصاحبة مثل السمنة، ومرض السكري من النوع 2، وأمراض الرئة المزمنة.7،8 ومع ذلك، فإن تأثير الأمراض المصاحبة من حيث نسبة الأرجحية محدود في أحسن الأحوال ولا يفسر التباين المذهل بين الأفراد في شدة المرض بعد الإصابة بفيروس SARS-CoV-2. في محاولة لتفسير هذا التباين، بحثت العديد من الاتحادات الدولية عن المتغيرات الجينية البشرية النادرة أو الشائعة على نطاق واسع والتي يمكن أن تعدل من خطر الإصابة بالعدوى أو الإصابة بفيروس كورونا الشديد-19.9-14، على وجه الخصوص، حققت الجهود الجينية البشرية لفيروس كورونا (www.COVIDHGE.com) اكتشافات بارزة لتفسير خطورة فيروس كورونا-19. وبالتالي، أدى الفهم الأفضل للاعبين الرئيسيين في الدفاع البشري ضد السارس-CoV-2 إلى العثور على عوامل خطر مناعية أخرى مكتسبة. أخيرًا، ركزت الأبحاث أيضًا على المضاعفات المحيرة لفيروس كورونا-19، مثل مرض الالتهابات المتعددة الأجهزة لدى الأطفال (MIS-C)، وفيروس كورونا طويل الأمد، و"أصابع كوفيد". وهنا، نراجع النتائج التي ألقت الضوء على الضوء على عيوب المناعة الفطرية المسببة للإصابة بـCOVID-19 وMIS-C (ملخص في الجدولين IIII14-36 والشكل 1). إن تأثير هذه النتائج على تنفيذ العلاج المستهدف في المرضى الذين يعانون من أخطاء فطرية في المناعة أو ظاهراتهم هو خارج نطاق هذه المراجعة، ونحيل القراء إلى مراجعة سابقة حول هذا الموضوع.37

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

عيوب الإنترفيرون أحادية المنشأ من النوع الأول وفيروس كورونا الشديد-19

تركز التركيز الأولي للجهد الجيني البشري لـCOVID على الأخطاء الخلقية من مناعة الإنترفيرون من النوع الأول لدى المرضى المصابين بـCOVID-19.15,27,38,39 SARS-CoV-2 والأنفلونزا. يؤثر كل من فيروسات الحمض النووي الريبي (RNA) على الجهاز التنفسي ويسبب التهابًا رئويًا يهدد الحياة. وبالتالي، تم الافتراض بأن الاستعداد للإصابة بـCOVID-19 الحرجة والأنفلونزا يمكن أن يكون متوازيًا. لذلك، قام تشانغ وآخرون بتحليل 3 مواضع وراثية تكمن وراء قابلية الإصابة بالأنفلونزا (TLR3، IRF7، وIRF9) و10 مواضع إضافية وثيقة الصلة بالاستجابات المضادة للفيروسات (TRIF، TRAF3، TBK1، UNC93B1، IRF3، STAT1، STAT2، IFNAR1، IFNAR2، و NEMO) في 659 مريضًا من جميع الأعمار مصابين بكوفيد خطير-19 ومجموعة مراقبة مكونة من 534 فردًا مصابين بكوفيد خفيف أو بدون أعراض-19.15 وجدوا إثراء في المتغيرات المسببة للأمراض أحادية وثنائية الأليلة في 8 جينات (TLR3) ، UNC93B1، TRIF، TBK1، IRF3، IRF7، IFNAR1، وIFNAR2) في المرضى ولكن ليس في المجموعة الضابطة. تم إثبات وجود خلل في مناعة الإنترفيرون من النوع الأول المعتمد على TLR3- وIRF7- في الخلايا التي تعاني من نقص كامل في IRF7 وIFNAR1، وكذلك ضعف الاستجابة داخل الخلايا للعدوى بفيروس SARS-CoV-2 في في المختبر وانخفاض ملحوظ في مستويات الإنترفيرون من النوع الأول في الجسم الحي. 15 تم تأكيد هذه النتائج من خلال عدة تقارير إضافية عن نقص IRF7 وIFNAR1 وTBK1 وTYK2 في المرضى الذين يعانون من الالتهاب الرئوي الناجم عن فيروس كورونا، بما في ذلك الأطفال.16,18-20,25 لاحقًا، الفرضية القائلة بأن إثراء المتغيرات الضارة في كروموسوم X، يمكن أن يفسر اختبار النسبة الأعلى من الذكور المصابين بكوفيد شديد-19 باستخدام نهج غير متحيز.21 أدى هذا إلى اكتشاف نقص TLR7 المتنحي المرتبط بالكروموسوم X في حوالي 2% من الذكور المصابين بكوفيد خطير -19 الالتهاب الرئوي، بما في ذلك الأطفال.20-23 يبدو أن اختراق عدوى SARS-CoV الشديدة-2 مرتفع، ولكنه ليس كاملاً، بالنسبة للعيوب المتنحية الموصوفة وأقل بالنسبة للعيوب السائدة. ومن المثير للاهتمام، أن المرضى الذين يعانون من نقص IFNAR1 أو IRF7 المتنحي لم يصابوا سابقًا بمرض شديد بعد إعطاء اللقاح الفيروسي الحي، أو عدوى فيروس الأنفلونزا، أو غيرها من الالتهابات الفيروسية،40-45 كما تم وصفه في الحالات السابقة للأفراد الذين لديهم متغيرات ثنائية مسببة للأمراض في هذه الجينات. توضح هذه الملاحظة التعبير المتغير للنمط الظاهري بالإضافة إلى تكرار استجابات الإنترفيرون من النوع الأول للدفاع البشري ضد معظم الفيروسات. أخيرًا، تم أيضًا الإبلاغ عن بعض حالات الالتهاب الرئوي الحاد لـ SARS-CoV-2 في المرضى الذين يعانون من عامل التمايز النخاعي 88 (MyD88) أو نقص IRAK4.26،46،47 MyD88 وIRAK4 هما وسطاء أساسيون للإشارة إلى المصب من TLR7، وقد تم عرض دور MyD88 في التحكم في التكاثر الرئوي لـ SARS-CoV-1 في الفئران سابقًا. 48 أيضًا، ظهر ضعف إنتاج الإنترفيرون من النوع I/III بعد الإصابة بـ SARS-CoV-2 في المختبر في البلازميتويد الخلايا الجذعية من مريض يعاني من نقص IRAK4.49 تم أيضًا تأكيد أهمية المناعة التي تتوسطها الإنترفيرون في سياق كوفيد-19 من خلال نتائج العديد من دراسات الارتباط على مستوى الجينوم القائمة على السكان. على سبيل المثال، أكد تحليل ارتباط المتغيرات النادرة القائم على الجينات على مستوى الجينوم الإثراء في متغيرات فقدان الوظيفة النادرة في TLR7 وTYK2 والعديد من مناعة الإنترفيرون من النوع الأول IRF7- وTLR3- موضعي50؛ بالإضافة إلى ذلك، أظهرت دراسات الارتباط الأخرى على مستوى الجينوم ارتباطًا كبيرًا بين العدوى الحرجة والمتغيرات المرتبطة بإشارات الإنترفيرون (IFNAR2 وTYK2 وCCR2 وIL10RB) واستشعار الحمض النووي الريبي النووي المزدوج (dsRNA) الخلوي (2'-5 '-جين oligoadenylate Synthetase 1 [OAS1] وOAS2 وOAS3).11،51 تم العثور على تأثيرات هامة أخرى للمواقع المرتبطة بفصيلة الدم وداخل منطقة 3p21.31 (ربما تؤثر على تعبير ACE2) فيما يتعلق بالقابلية للإصابة بالسارس -CoV-2، والعديد من المواقع المرتبطة بأمراض الرئة فيما يتعلق بخطر العدوى الشديدة.10،11

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

ظواهر المناعة الذاتية من النوع الأول عيوب الإنترفيرون

تفسر العيوب الأحادية المنشأ للمناعة المضادة للفيروسات نسبة بسيطة فقط من المرضى الذين يعانون من حالة حرجة من مرض كوفيد-19 بين السكان الذين تقل أعمارهم عن 60 عامًا (تقدر بـ 1%-5%)).52 الفرضية القائلة بأن وجود المصل- ثم أثيرت مسألة تحييد الأجسام المضادة الذاتية ضد الإنترفيرونات من النوع الأول والتي يمكن أن تحاكي هذه الأخطاء الفطرية في نسبة أكبر من المرضى المصابين بشدة. آلية النسخ الظاهري هذه معروفة جيدًا في مجال نقص المناعة. في الواقع، تُعزى ظواهر المناعة الذاتية ذات القابلية المندلية للإصابة بالأمراض الفطرية، ومرض المكورات الرئوية الغازية، وداء المبيضات الجلدي المخاطي المزمن إلى تحييد الأجسام المضادة الذاتية ضد السيتوكينات IFN-g، وIL-6، وIL-17A/F، على التوالي.53-57 إن وجود الأجسام المضادة ضد الإنترفيرون من النوع الأول في المرضى الذين يعانون من مجموعة متنوعة من الحالات، الخلقية والمكتسبة، معروف منذ عدة عقود. يشمل هؤلاء المرضى الذين لديهم مستويات مرتفعة من الإنترفيرون من النوع الأول، مثل أولئك الذين يتلقون العلاج بالإنترفيرون أ أو الإنترفيرون ب للتصلب المتعدد أو المرضى الذين يعانون من مرض الذئبة الحمراء، والمرضى الذين يعانون من أمراض المناعة الذاتية الواسعة (مثل ورم التوتة والوهن العضلي الوبيل)، والمرضى الذين يعانون من ضعف المناعة. عيوب التحمل المركزي أو المحيطي (مثل متلازمة اعتلال الغدد الصماء المناعي الذاتي 1، ونقص المناعة المشترك مع المناعة الذاتية بسبب الطفرات في RAG1 أو RAG2، واعتلال الغدد الصماء المعوي الناجم عن خلل التنظيم المناعي، والمتلازمة المرتبطة بالصبغي X).58-64 الأهمية السريرية لمضادات النوع الأول من الإنترفيرون كانت الأجسام المضادة الذاتية غير واضحة لعدة عقود، ولم يتم الإبلاغ عن أي ارتباط بالعدوى الفيروسية، باستثناء مريض مصاب بالحماق النطاقي وبعض المرضى الذين يعانون من نقص RAG1 أو RAG2 وجدري الماء الشديد.60،65،66 في الواقع، على الرغم من وجود مضادات النوع تم استخدام الأجسام المضادة للفيروسات كمعيار تشخيصي لمتلازمة اعتلال الغدد الصماء المناعي الذاتي 1 (APS-1) وتم وصف العلاقة العكسية بين التتر العالي من هذه الأجسام المضادة ومرض السكري من النوع 1، وتم وصف الارتباط السريري لزيادة القابلية للإصابة بالعدوى. ناقصة.67 في بداية الوباء، أوضح تقرير مبكر المسار الحرج للالتهاب الرئوي الناجم عن فيروس كورونا-19 لدى مريض إيطالي مصاب بـ APS-1.68 ثم اختبر باستارد وآخرون الفرضية القائلة بأن الأجسام المضادة الذاتية ضد النوع الأول يمكن أن تكون الإنترفيرونات سببًا لحالات كوفيد الشديدة-19 ووجدت في البداية أن ما لا يقل عن 10% من المرضى من جميع الأعمار المصابين بالتهاب رئوي خطير لديهم أجسام مضادة ذاتية تحييد ضد IFN-a أو IFN-v أو كليهما وأن معدل الالتهاب الرئوي الحاد أو الحرج قد زاد إلى 86% في المرضى الذين يعانون من APS-1 مع هذه الأجسام المضادة المعادلة.27,28 وأكدت مجموعة الدراسة أيضًا أن هذا أدى إلى انخفاض أو عدم اكتشاف مستويات IFN-a في مصل الدم أثناء الإصابة بفيروس السارس الحاد-2 العدوى في جميع المرضى.27 ومن اللافت للنظر أن 94% من هؤلاء المرضى كانوا من الرجال، مما يمكن أن يساهم في ارتفاع معدل انتشار فيروس كورونا الشديد-19 عند الذكور.27 ارتباط تحييد الأجسام المضادة الذاتية ضد الإنترفيرونات من النوع الأول وفيروس كورونا الخطير{{45 }} تم تأكيده من خلال العديد من الدراسات المستقلة.28,29,69-76 وقد تبين أن تحييد الأجسام المضادة الذاتية ضد IFN-a أو IFN-v نادر في عموم السكان (وهي موجودة في أقل من 1% من أولئك الذين تتراوح أعمارهم بين 20 و70 عامًا)، وأن معدل انتشارها يزداد مع تقدم العمر (يصل إلى 4% من الأفراد الذين تزيد أعمارهم عن 70 عامًا)، وأنها موجودة في حوالي 20% من المرضى الذين يعانون من حالة حرجة من فيروس كورونا-19 والذين تزيد أعمارهم عن 80 عامًا سنوات والأفراد الذين يعانون من حالات مميتة في جميع الفئات العمرية.28،29،69-76 يرتبط وجود الأجسام المضادة المضادة للفيروسات من النوع الأول المحايدة بزيادة خطر الوفاة وزيادة معدل الوفيات بالعدوى لدى المرضى المصابين بفيروس SARS-CoV -2، ويرتفع هذا الخطر مع تقدم العمر.30 يظهر هذا التأثير في عموم المرضى المصابين بـCOVID-19 وفي المرضى الذين يعانون من APS-1، الذين أظهروا خطرًا أعلى بكثير للإصابة مرض خطير ومميت مقارنة بالمرضى المتطابقين في العمر ولا يعانون من هذه الحالة.28 علاوة على ذلك، في مجموعة مكونة من 48 مريضًا مصابين بالتهاب رئوي حاد بسبب فيروس كورونا-19 بعد جرعتين من لقاح mRNA، كان لدى 24% من الأشخاص أجسام مضادة ذاتية تحييد الإنترفيرونات من النوع الأول .31 يمكن أن يفسر وجود الأجسام المضادة للإنترفيرون المعادلة من النوع الأول حالات العدوى الشديدة غير النمطية لدى الأفراد الملقحين في ربع الحالات على الأقل.31 ويجري استكشاف دور الأجسام المضادة للإنترفيرون من النوع الأول في أمراض فيروسية حادة أخرى بشكل أكبر. حيث يبدو أن هذه الأجسام المضادة الذاتية مرتبطة بعدوى فيروس الهربس الشديدة (على سبيل المثال، الهربس النطاقي الجلدي الوخيم، والالتهاب الرئوي الحماقي، والتهاب الأوعية الدموية في الجهاز العصبي المركزي، وعدوى الفيروس المضخم للخلايا)، والأمراض المرتبطة بلقاح الحمى الصفراء التي تهدد الحياة، والالتهاب الرئوي الأنفلونزا الخطير في حوالي 5 أشخاص. % من المرضى.71,76- 80 ومن المثير للاهتمام أنه في دراسة حديثة أجريت على 609 مرضى مصابين بمرض الذئبة الحمراء، تم العثور على الأجسام المضادة للفيروسات من النوع الأول في 11.7% من المرضى بغض النظر عن العمر أو الجنس.71 فقط 20 عينة من أصل 71 عينة كانت مصابة ومع ذلك، كان تحييد النشاط، وكان هذا مرتبطًا بشكل كبير بنوبات الهربس النطاقي الجلدي والعدوى الفيروسية الشديدة، بما في ذلك زيادة خطر الإصابة بفيروس كورونا الشديد-19. ومن المثير للدهشة أن المرضى الذين لديهم أجسام مضادة ذاتية تحييد العديد من الإنترفيرونات المختلفة من النوع الأول كانوا الأكثر عرضة للخطر، وكان هؤلاء المرضى من النساء بشكل فريد تقريبًا.71 وهذا يتماشى مع البيانات المقدمة من مانري وآخرين، والتي تظهر أن تأثير تحييد الأجسام المضادة الذاتية ضد إنترفيرونات النوع الأول إن المخاطر النسبية للوفاة ومعدل الوفيات الناجمة عن العدوى أكثر أهمية من الذكورة على سبيل المثال.30

الجدول 1. الأخطاء الخلقية من النوع الأول مناعة الإنترفيرون الكامنة وراء القابلية للإصابة بالالتهاب الرئوي الناجم عن فيروس كورونا

الجدول الثاني. ظواهر المناعة الذاتية من عيوب الإنترفيرون من النوع الأول الكامنة وراء القابلية للإصابة بالالتهاب الرئوي الناجم عن فيروس كورونا

الجدول الثالث. الأخطاء الخلقية في المناعة الكامنة وراء القابلية للإصابة بـ MIS-C

الشكل 1. الأخطاء الفطرية في مناعة الإنترفيرون من النوع الأول (IFN) وظواهرها التي تسبب القابلية للإصابة بفيروس كورونا الشديد-19. تم توضيح تنشيط استجابات النوع الأول من الإنترفيرون في الخلايا الظهارية التنفسية والخلايا الجذعية البلازمية بعد الإصابة بفيروس SARS-CoV-2. تعمل الجسيمات الفيروسية التي تتم معالجتها من خلال الإندوسومات على تنشيط TLR3 وTLR7 وTLR9. إشارات TLR3 من خلال UNC93B1 وTRIF وTRAF3 وTBK1 وNEMO لتحفيز IRF3. يتم تنشيط IRF3 أيضًا بواسطة RIG-I وMDA5، اللذين يشيران من خلال إشارات الميتوكوندريا المضادة للفيروسات (MAVS) بعد الاستشعار داخل الخلايا للأحماض النووية الفيروسية. إشارة TLR7 وTLR9 بدلاً من ذلك عبر MYD88 وIRAK4 للحث على IRF7. يعد كل من IRF7 وIRF3 من عوامل النسخ التي تدفع إنتاج النوع الأول من IFN والذي يرتبط بدوره بمستقبله ويرسل إشارة من خلال مجمع STAT1-STAT2-IRF9 لحث IRF7 ونسخ الجينات المحفزة بالإنترفيرون. ، والتي لها أنشطة واسعة النطاق مضادة للفيروسات. تم العثور على أخطاء فطرية أحادية المنشأ للجينات المشاركة في هذه الاستجابات لدى المرضى الذين يعانون من حالة خطيرة أو مميتة من مرض كوفيد-19 وتمت الإشارة إليها باللون الأحمر. يتم تمثيل النسخة الظاهرية من هذه الأخطاء الفطرية من خلال تحييد الأجسام المضادة الذاتية ضد النوع الأول من الإنترفيرون، والذي يوجد أيضًا في نسبة كبيرة من المرضى الذين يعانون من حالات شديدة من فيروس كورونا-19. (تم الإنشاء باستخدام BioRender.)

إم آي إس-سي

يتم في الغالب إنقاذ الأطفال والشباب من الإصابة بفيروس كورونا (COVID) الخطير-19. ومع ذلك، بعد أشهر قليلة من ظهور الوباء، ظهر MIS-C كمضاعفات خطيرة تؤثر عادةً على الأطفال بعد أسابيع قليلة من الإصابة الخفيفة أو بدون أعراض بفيروس SARS-CoV-2 في المناطق التي تحدث فيها حالات الإصابة بالسارس- كانت الإصابة بفيروس CoV-2 مرتفعة.81-84 يُظهر MIS-C انتشارًا أعلى لدى الذكور والأفراد من أصول أفريقية أو إسبانية.85 على الرغم من تداخل السمات مع مرض كاواساكي، غالبًا ما يتم تشخيص MIS-C عند الأطفال الأكبر سنًا ( في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 7.5-12 سنوات والمصابين بمتلازمة MIS-C مقابل الأطفال الذين تقل أعمارهم عن 5 سنوات المصابين بمرض كاواساكي)، ويكون مسار المرض أكثر خطورة مع خلل وظيفي متعدد الأعضاء في أكثر من 70% من المرضى وصدمة والتهاب عضلة القلب في 50 شخصًا % و90% من المرضى، على التوالي.81-84 تتميز حالة الالتهاب المفرط بمستويات مرتفعة من السيتوكينات وقلة الكريات، والتي غالبًا ما تفي بمعايير تشخيص كثرة الكريات اللمفاوية الدموية (HLH).81-84 كما في حالة الالتهاب الرئوي الناجم عن فيروس كورونا-19 الخطير، فقد تم الافتراض بأن عيوبًا مناعية معينة يمكن أن تؤدي إلى الإصابة بمتلازمة التهاب الجهاز التنفسي المتعدد (MIS-C). أفادت الدراسات المبكرة أن المرضى الذين يعانون من متلازمات خلل التنظيم المناعي ومرض الورم الحبيبي المزمن (CGD) يعانون من التهاب شديد أثناء عدوى السارس- CoV -2 المصنفة على أنها HLH أو MIS-C.14، 86 وفي وقت لاحق، تم اتباع نهج تسلسل مستهدف محتمل تم الكشف عن أخطاء فطرية لمثبط إشارات السيتوكين 1 (SOCS1؛ n 5 2)، ومثبط موت الخلايا المبرمج المرتبط بـ X (XIAP؛ n 5 1)، وسلسلة السيتوكروم B -245 b (CYBB ؛ n 5 1) في مجموعة من الأطفال المصابين بـ MIS-C.34,35 SOCS1 هو منظم سلبي لاستجابات الإنترفيرون من النوع الأول والثاني الذي يربط يانوس كيناز 1 و2، مما يعيق تنشيط STAT1 وSTAT2 في اتجاه مجرى النهر. مستقبلات الإنترفيرون. تم وصف قصور الشلل النصفي SOCS1 في الأشخاص الذين يعانون من المناعة الذاتية العائلية المبكرة التي يحركها الإنترفيرون وانتشار الغدد الليمفاوية. 87 طفرات فقدان الوظيفة النصفية في XIAP تسبب خلل التنظيم المناعي الذي يتميز بـ HLH ومرض التهاب الأمعاء والالتهاب. 88 أخيرًا، CGD عبارة عن عدلة اضطراب ناجم عن ضعف في إحدى الوحدات الفرعية لمركب أوكسيديز نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد (NADPH)، والذي يتضمن منتج CYBB. المرضى الذين يعانون من CGD عرضة للإصابة بالعدوى القيحية والفطرية الغازية والالتهاب الحبيبي. تؤهب عيوب أوكسيديز NADPH أيضًا إلى HLH المسبب للعدوى بالإضافة إلى مظاهر المناعة الذاتية والالتهابات الذاتية غير المعدية الأخرى، ربما بسبب التدفق الكبير للعدلات التي، على الرغم من ضعف وظيفة الأكسدة، لا يزال بإمكانها إثارة استجابة التهابية قوية.89،90 تشو أظهر وآخرون زيادة في التوقيع الالتهابي لدى هؤلاء الأطفال، مدفوعًا في المقام الأول عن طريق استجابات النوع الأول والثاني من الإنترفيرون والعامل النووي kB – IL-6. 34 تشير هذه النتائج الأولية إلى الاستعداد للإصابة بـ MIS-C لدى الأطفال الذين يعانون من أخطاء فطرية من خلل التنظيم المناعي، وخاصة التأثير على منظمات استجابات الإنترفيرون. سوف تحتاج إلى التحقق من صحة أهمية دراسات الحالة هذه في مجموعات أكبر من المرضى. تم استخدام نهج تسلسل الجينوم/الإكسوم الكامل من قبل الجهود الجينية البشرية لـCOVID لفحص مجموعة كبيرة من 558 طفلاً (تتراوح أعمارهم بين 0-19 سنة) مصابين بمتلازمة MIS-C. عن طريق التصفية للمتغيرات المتجانسة أو النصفية النادرة (تردد الأليل<0.01) in genes involved in antiviral responses, they identified the OAS-RNase L pathway as a relevant signaling circuit in MISC.36 OAS1, OAS2, and OAS3 are interferon-inducible cytosolic dsRNA sensors that activate the endoribonuclease RNase L, which degrades human and viral single-stranded RNA. In this study, 5 patients with autosomal recessive OAS1, OAS2, or RNA SEL deficiency caused by biallelic loss-of-function or hypomorphic variants were identified. Variants in these genes were absent from a control group of 1288 patients with mild or asymptomatic infection and a group of 159 children with COVID-19 pneumonia. Interestingly, these variants are estimated to be present in homozygous form in 1 in 10,000 individuals in the general population, which is consistent with the prevalence of MIS-C. As such, AR OAS1, OAS2, or RNASEL deficiency could explain about 1% of MIS-C cases globally. The authors of this same study36 show that patients' fibroblasts and gene-edited epithelial cell lines lacking OAS1, OAS2, or RNASEL are not more susceptible to SARS-CoV-2 infection, nor are OAS1-, OAS2-, or RNA SEL-deleted monocytes more permissive to viral replication. On the other hand, both gene-targeted monocytes and primary monocytes from patients display an exaggerated inflammatory response to dsRNA or SARS-CoV-2 infection, with hyperproduction of several proinflammatory cytokines, such as IL-6, CXCL9, CXCL10, and TNF (the levels of which are also elevated in the serum of patients with MIS-C), and with an upregulated proinflammatory gene expression profile at the transcriptomic level. Thus, in the absence of functional OAS-RNase L signaling, hyperinflammation is driven by activation of the RIG-I and melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5)–mitochondrial antiviral signaling (MAVS) pathway in response to cytosolic dsRNA sensing in monocytes. The reason why there is typically a delay of several weeks between the original infection and the onset of hyperinflammation in children with MIS-C currently remains unexplained.36 Finally, several other groups have screened cohorts of children with MIS-C by means of exome sequencing or targeted panels and have found enrichment in rare variants in genes related to autoimmunity, autoinflammation, and immune dysregulation, including genes underlying HLH (LYST, STXBP2, UNC13D, PRF1, AP3B1, and DOCK8) and genes involved in the interferon responses (IFNB1, IFNA21, IFNA4, IFNA6, IFIH1, TLR3, TRAF3, IRF3, IFNAR1, and IFNAR2); however, most of these studies do not functionally validate the pathogenicity of the variants and the correlation therefore remains only hypothetical.18,91-93

فوائد مكملات cistanche - زيادة المناعة

انقر هنا لعرض منتجات Cistanche Enhance Immunity

【اطلب المزيد】 البريد الإلكتروني: cindy.xue@wecistanche.com / تطبيق Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

مناقشة

كان لظهور فيروس SARS-CoV-2 في ديسمبر 2019 وحتى أوائل عام 2020 تأثير مدمر في جميع أنحاء العالم. ومع ذلك، فقد أتاح أيضًا فرصة نادرة لدراسة مسببات الأمراض الجديدة في مجموعة سكانية ساذجة تمامًا. كما هو متوقع من معرفتنا بعلم الوراثة البشرية للأنفلونزا الحرجة، تعتبر الإنترفيرونات من النوع الأول عنصرًا أساسيًا في الدفاع المناعي البشري ضد فيروس كورونا-19. ترتبط استجابة الإنترفيرون المعيبة من النوع الأول في المراحل الأولى من العدوى الفيروسية بمرض أكثر شدة وتفيرم الدم المستمر مما يؤدي إلى التهاب مفرط ومشاركة أعضاء متعددة في مرحلة لاحقة.94 تم اقتراح نموذج فيزيولوجي للطور؛ وفقًا لهذا النموذج، فإن العدوى الفيروسية غير المنضبطة بسبب استجابة الإنترفيرون المعيبة من النوع الأول في العديد من الأخطاء الخلقية لمناعة الإنترفيرون يتبعها فرط تنشيط وتجنيد كريات الدم البيضاء، مما يؤدي في النهاية إلى التهاب مفرط.36،38،86،95 ,96 أكدت الدراسات التي تبحث في المحددات الجينية والمناعية لمرض فيروس كورونا (COVID) الحرج-19 الدور الحاسم لمناعة الإنترفيرون من النوع الأول من خلال الكشف عن الأخطاء الخلقية في مناعة الإنترفيرون من النوع الأول وظواهر المناعة الذاتية الكامنة وراء مرض كوفيد (COVID) الحرج أو المميت-19 (الجدولان الأول والثاني)، بالإضافة إلى الأشكال المتعددة الشائعة التي تزيد من خطر الإصابة بعدوى شديدة. سبق أن ثبت أن بعض هذه العيوب تكمن وراء الالتهاب الرئوي الأنفلونزا الخطير (TLR3 وIRF7) أو غيرها من الالتهابات الفيروسية الشديدة (IFNAR1، وIFNAR2، وSTAT2، وIRF3، وTBK1، وUNC93B1، وTRIF)، في حين تم اكتشاف عيوب TLR7 كسبب جديد. من الالتهاب الرئوي الناجم عن فيروس كورونا المتنحي الوخيم المرتبط بـ X-19.15,16,18-21,25 تسلط هذه الأمثلة الضوء على تكرار معظم هؤلاء الوسطاء من مناعة الإنترفيرون من النوع الأول بقدر فقدان الوظيفة المسببة للأمراض تمنح المتغيرات قابلية للإصابة بمجموعة ضيقة جدًا من الفيروسات. وبالتالي، يبدو TLR7 زائدًا عن الحاجة في دفاع الإنسان ضد الأنفلونزا ولكنه ضروري للدفاع ضد فيروس كورونا-19. وبالمثل، فإن تحييد الأجسام المضادة الذاتية ضد الإنترفيرون من النوع الأول مسؤول عن ما يصل إلى 20% من حالات فيروس كورونا الحرجة والمميتة-19 وتم العثور عليها في 5% فقط من المرضى الذين يعانون من الالتهاب الرئوي الأنفلونزا الخطير.28،29،79 عيوب الخلايا التائية عادةً يؤهب للإصابة الشديدة بمجموعة واسعة من الفيروسات ومسببات الأمراض الانتهازية، لذلك من المتوقع زيادة معدلات المراضة والوفيات لدى المرضى الذين يعانون من عيوب مناعية مشتركة. تم تأكيد ذلك من خلال اكتشاف معدل وفيات مرتفع للغاية بين الأطفال الذين يعانون من نقص المناعة المشترك الشديد قبل عملية الزرع، في حين كان معدل البقاء على قيد الحياة 100% عند الأطفال الذين أصيبوا بفيروس SARS-CoV-2 بعد الإجراءات العلاجية.14،{{45} } تم الإبلاغ عن عدد قليل جدًا من الحالات الشديدة أو المميتة في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة المشترك بخلاف نقص المناعة المشترك الوخيم، مما قد يشير إلى الدور الخفي لمناعة الخلايا التائية في القضاء على السارس-CoV-2 مقارنة بالمساهمة القوية للإنترفيرون من النوع الأول الاستجابات.39 من ناحية أخرى، يبدو أن الآلية الفيزيولوجية المرضية الكامنة وراء MIS-C عبارة عن عملية التهابية متفاقمة حيث يتفاعل النوعان الأول والثاني من الإنترفيرون، IL-6، وRIG-I-MDA5-MAVS تلعب المسارات دورًا مركزيًا وتكون الخلايا الوحيدات هي المحرك الرئيسي للالتهاب، كما تؤكده التقارير عن العديد من الأخطاء الخلقية لخلل التنظيم المناعي (عيوب SOCS1 وXIAP وCYBB) وتدهور الحمض النووي الريبي (عيوب OAS1 وOAS2 وRNASEL) في الأطفال الذين يعانون من MIS-C. 34-36 على أساس هذه النتائج، تم اقتراح محاولات لوضع استراتيجية علاجية تعتمد على تعديل استجابة الإنترفيرون. 37 توازن دقيق للغاية بين التنشيط الأولي للاستجابات المضادة للفيروسات والالتهابات للسيطرة يبدو أن الانتشار الفيروسي وضبط الالتهاب لاحقًا لتجنب تلف الأعضاء أمر مطلوب. لا شك أن الدراسة المتعمقة للمرضى الذين يعانون من حالة حرجة من مرض كوفيد-19 فيما يتعلق بالمحددات الجينية والمناعية أدت إلى توسيع نطاق الوعي بالنظرية الوراثية (والمناعية) للأمراض المعدية إلى ما هو أبعد من مجال علم المناعة السريري، لتصل إلى أطباء العناية المركزة و وَرَاءَ. لقد تم وصف الأخطاء الفطرية الجديدة وسيستمر وصفها في سياق فيروس كورونا (COVID) الحرج-19، مما يعزز معرفتنا وفهمنا لعلم المناعة البشرية. علاوة على ذلك، ستساعد الأبحاث المستمرة في فهم المظاهر الأخرى لفيروس كورونا-19، بما في ذلك فيروس كورونا طويل الأمد وفيروس كورونا العصبي، والتي بدورها ستسلط الضوء على المظاهر التالية للعدوى المحددة في حالات العدوى الأخرى وعواقبها الجهازية والعصبية.

cistanche tubulosa-تحسين الجهاز المناعي

مراجع

1. لي كيو، غوان إكس، وو بي، وانغ إكس، تشو إل، تونغ واي، وآخرون. ديناميكيات الانتقال المبكر في ووهان، الصين، للالتهاب الرئوي الناجم عن فيروس كورونا الجديد. N Engl J Med 2020;382:1199-207.

2. تشو إن، تشانغ دي، وانغ دبليو، لي إكس، يانغ بي، سونغ جي، وآخرون. فيروس كورونا جديد من مرضى الالتهاب الرئوي في الصين، 2019. N Engl J Med 2020;382:727-33.

3. جراسيلي جي، زانجريلو إيه، زانيلا إيه، أنتونيلي إم، كابريني إل، كاستيلي إيه، وآخرون. الخصائص والنتائج الأساسية لـ 1591 مريضًا مصابًا بفيروس السارس CoV-2 الذين تم إدخالهم إلى وحدات العناية المركزة في منطقة لومباردي. إيطاليا. جاما 2020;323: 1574-81.

4. بوتشيول جي، موينز إل، بوش بي، بوسويت إكس، كازانوفا جيه إل، بويل إيه، وآخرون. الدروس المستفادة من دراسة الأخطاء الخلقية لدى الإنسان للمناعة الفطرية. J Allergy Clin Immunol 201؛143: 507-27.

5. دايموند إم إس، كانيجانتي تي دي. المناعة الفطرية: خط الدفاع الأول ضد مرض السارس-CoV-2. نات إيمونول 2022؛23:165-76.

6. فيريتي آر، أوكل إل سي، دوريجاتي آي، وينسكيل بي، ويتاكر سي، إيماي إن، وآخرون. تقديرات شدة مرض فيروس كورونا 2019: تحليل قائم على النموذج. لانسيت إنفيكت ديس 2020;20:669-77.

7. لونج بي، كاريوس بي إم، تشافيز إس، ليانج سي، برادي دبليو جيه، كويفمان إيه، وآخرون. التحديث السريري بشأن فيروس كورونا-19 لطبيب الطوارئ: العرض والتقييم. Am J Emerg Med 202;54:46-57.

8. أودريسكول إم، ريبيرو دوس سانتوس جي، وانغ إل، كامينغز دات، أزمان أس، بيريو جي، وآخرون. أنماط الوفيات والمناعة الخاصة بالعمر لـ SARS-CoV-2. طبيعة 2021;590:140-5.

9. كازانوفا جيه إل، سو إتش سي، أبيل إل، أيوتي إيه، المحسن إس، آرياس إيه إيه، وآخرون. جهد عالمي لتحديد علم الوراثة البشرية للمناعة الوقائية لعدوى السارس-CoV-2. الخلية 2020;181:1194-9. 10. نيمي ميك، كارجالاينن جي، لياو آر جي، نيل بي إم، دالي إم، جانا أ، وآخرون. رسم خريطة للبنية الجينية البشرية لكوفيد-19. طبيعة 2021;600:472-7.

11. بايرو-كاستينيرا إي، كلوهيسي إس، كلاريك إل، بريثيريك إيه دي، راوليك كيه، باسكو دي، وآخرون. الآليات الجينية للمرض الخطير في مرض كوفيد-19. طبيعة 2021;591:92-8.

12. مرض كوفيد الشديد-19 GWAS Group، Aghemo A، Angelini C، Badalamenti S، Balzarini L، Bocciolone M، وآخرون. دراسة الارتباط على مستوى الجينوم لفيروس كورونا الشديد-19 مع فشل الجهاز التنفسي. N Engl J Med 2020;383:1522-34.

13. شيلتون جيه إف، شاستري إيه جيه، يي سي، ويلدون سي إتش، فيلشتاين-سونميز تي، كوكر دي، وآخرون. يكشف التحليل عبر السلالة عن ارتباطات جينية وغير جينية مع قابلية الإصابة بفيروس كورونا ({3}}) وخطورته. نات جينيت 2021;53:801-8.

14. ميتس الأول، بوتشيول جي، كوينتي الأول، نيفين بي، فيشر أ، سيوان إي، وآخرون. مرض فيروس كورونا 2019 لدى المرضى الذين يعانون من عيوب خلقية في المناعة: دراسة دولية. J Allergy Clin Immunol 2021;147:520-31.

15. تشانغ كيو، باستارد بي، ليو زي، بن جيه إل، مونكادا-فيليز إم، تشن جي، وآخرون. الأخطاء الخلقية في مناعة الإنترفيرون من النوع الأول لدى المرضى الذين يعانون من فيروس كورونا المهدد للحياة-19. العلوم 2020;370:eabd4570.

16. كامبل تي إم، ليو زي، تشانغ كيو، مونكادا-فيليز إم، كوفيل لي، تشانغ بي، وآخرون. الالتهابات الفيروسية التنفسية لدى البشر الأصحاء الذين يعانون من نقص IRF7 الموروث. جي إكسب ميد 202؛219:e20220202.

17. سيانكانيلي إم جي، هوانغ إس إكس إل، لوثرا بي، غارنر إتش، إيتان واي، فولبي إس، وآخرون. الأنفلونزا التي تهدد الحياة وضعف تضخيم الإنترفيرون في نقص IRF7 البشري. العلوم 2015؛348:448-53.

18. أبو الحسني إتش، لاندجرين إن، باستارد بي، ماتيرنا إم، مودارسي إم، دو إل، وآخرون. نقص IFNAR1 الوراثي لدى طفل مصاب بالالتهاب الرئوي الحاد الناجم عن فيروس كورونا-19 ومتلازمة الالتهابات المتعددة الأجهزة. J كلين إيمونول 202؛42:471-83.

19. Khanmohammadi S, Rezaei N, Khazaei M, Shirkani A. حالة من نقص سلسلة مستقبلات ألفا / إنترفيرون ألفا / بيتا المتنحية (IFNAR1) مع مرض كوفيد الشديد -19. J كلين إيمونول 202؛42:19-24.

20. تشانغ كيو، ماتوزو دي، لوبن جيه، لي دي، موينز إل، أسانو تي، وآخرون. الأخطاء الخلقية المتنحية من مناعة IFN من النوع الأول لدى الأطفال المصابين بالالتهاب الرئوي الناجم عن فيروس كورونا-19. جي إكسب ميد 202؛219:e20220131.

21. أسانو تي، بواسون بي، أونودي إف، ماتوزو دي، مونكادا-فيليز إم، رينكيلاراج إم، وآخرون. نقص TLR7 المتنحي المرتبط بالكروموسوم X في؛1% من الرجال الذين تقل أعمارهم عن 60 عامًا والذين يعانون من فيروس كورونا المهدد للحياة-19. الخيال العلمي إيمونول 2021;6:eabl4348.

22. سولانيتش إكس، فارجاس-بارا جي، فان دير مايد سي آي، سيمونز إيه، شورز هويج ميكرز جيه، أنتولي إيه، وآخرون. الفحص الجيني لمتغيرات TLR7 لدى الشباب والرجال الأصحاء سابقًا المصابين بحالة شديدة من فيروس كورونا-19. فرونت إيمونول 2021؛12:719115.

23. فان دير مايد سي آي، سيمونز أ، شورز هويج ميكرز جيه، فان دن هيوفيل جي، مانتيري تي، كيرستن إس، وآخرون. وجود متغيرات جينية بين الشباب المصابين بحالات شديدة من مرض كوفيد-19. جاما 2020;324:663.

24. ليم إتش كيه، هوانغ إس إكس إل، تشن جيه، كيرنر جي، جيليو أو، باستارد بي، وآخرون. التهاب رئوي شديد الأنفلونزا عند الأطفال الذين يعانون من نقص TLR3 الوراثي. جي إكسب ميد 2019؛ 216:2038-56.

25. شميت أ، بيترز إس، كناوس أ، صابر إتش، هامسن إف، ماج سي، وآخرون. طفرات TBK1 وTNFRSF13B ومرض الالتهاب الذاتي لدى طفل مصاب بفيروس كورونا المميت-19. إن بي جي جينوم ميد 2021;6:55.

26. Mahmood HZ، Madhavarapu S، Almuqamam M. تباين شدة المرض لدى المرضى الذين يعانون من نقص MyD88 المصابين بفيروس كورونا SARS-CoV-2 [ملخص الاجتماع]. طب الأطفال 2021;147:453-4.

27. باستارد بي، روزين إل بي، تشانغ كيو، ميكايليديس إي، هوفمان إتش إتش، تشانغ واي، وآخرون. الأجسام المضادة الذاتية ضد النوع الأول من الإنترفيرون في المرضى الذين يعانون من فيروس كورونا المهدد للحياة-19. العلوم 2020;370:eabd4585.

28. باستارد بي، أورلوفا إي، سوزايفا إل، ليفي آر، جيمس إيه، شميت إم إم، وآخرون. تكمن الأجسام المضادة الذاتية الموجودة مسبقًا من النوع I IFNs في الالتهاب الرئوي الناجم عن فيروس كورونا (-19) لدى المرضى الذين يعانون من APS-1. جي إكسب ميد 202؛218:e20210554.

29. باستارد بي، جيرفيه إيه، لو فوير تي، روزين جيه، فيليبوت كيو، مانري جيه، وآخرون. توجد الأجسام المضادة الذاتية التي تحيد النوع الأول من الإنترفيرون في؛4% من الأفراد غير المصابين الذين تزيد أعمارهم عن 70 عامًا وتمثل؛20% من وفيات فيروس كورونا-19. الخيال العلمي إيمونول 2021;6:eabl4340.

30. مانري جيه، باستارد بي، جيرفيه إيه، لو فوير تي، روزين جيه، فيليبوت كيو، وآخرون. إن خطر الوفاة بسبب فيروس كورونا-19 أكبر بكثير ويعتمد على العمر مع الأجسام المضادة الذاتية للإنترفيرون من النوع الأول. بروك ناتل أكاد ساي يو إس إيه 202؛119:e2200413119.

31. باستارد بي، فازكيز إس، ليو جيه، لوري إم تي، وانغ سي واي، جيرفايس إيه، وآخرون. اختراق اللقاح لمرض الالتهاب الرئوي الناتج عن نقص التأكسج الناجم عن فيروس كوفيد-19 لدى المرضى الذين يعانون من عضلة البطن التلقائية التي تحيد النوع الأول من IFNs. Sci Immunol 2022;0:eabp8966.

32. تشانغ كيو، باستارد بي. الجهد الجيني البشري لكوفيد، كاربوز أ، جيرفايس أ، تايون أ، وآخرون. المحددات الجينية والمناعية البشرية للالتهاب الرئوي الناجم عن فيروس كورونا-19 الخطير. طبيعة 2022;603:587-98.

33. باستارد بي، جيرفيه إيه، لو فوير تي، روزين جيه، فيليبوت كيو، مانري جيه، وآخرون. توجد الأجسام المضادة الذاتية التي تحيد النوع الأول من الإنترفيرون في؛4% من الأفراد غير المصابين الذين تزيد أعمارهم عن 70 عامًا وتمثل؛20% من وفيات فيروس كورونا-19. الخيال العلمي 2021;6(62):.

34. تشو جيه، بلات سي دي، حبيب الله إس، نغوين إيه إيه، إلكينز إم، ويكس إس، وآخرون. الآليات الكامنة وراء القابلية الوراثية لمتلازمة الالتهابات المتعددة الأنظمة لدى الأطفال (MIS-C). J Allergy Clin Immunol 2021;142:732-8.

35. لي بي واي، بلات سي دي، ويكس إس، غريس آر إف، ماهر جي، غوتييه كيه، وآخرون. خلل التنظيم المناعي ومتلازمة الالتهابات المتعددة الأنظمة لدى الأطفال (MIS-C) لدى الأفراد الذين يعانون من قصور الفرد في SOCS1. J Allergy Clin Immunol 2020;146: 1194-200.e1.

36. لي دي، لوبان جيه، ياتيم أ، دونج بي، أكينو واي، أوجيشي إم، وآخرون. الأخطاء الفطرية لـ OAS-RNase L في متلازمة الالتهابات المتعددة الأنظمة المرتبطة بـ SARS-CoV-2- عند الأطفال. العلوم 2022;0:eabo3627.

37. فينه دي سي، أبيل إل، باستارد بي، تشينج إم بي، كوندينو-نيتو إيه، جريجرسن بي كيه، وآخرون. تسخير مناعة الإنترفيرون من النوع الأول ضد السارس-CoV-2 مع الإدارة المبكرة للإنترفيرون-ب. J كلين إيمونول 2021;41:1425-42.

38. تشانغ كيو، باستارد بي، بولزي إيه، جوانجوي إي، تشانغ سي، كوبات إيه، وآخرون. فيروس كورونا الذي يهدد الحياة-19: تؤدي الإنترفيرونات المعيبة إلى إطلاق العنان لالتهاب مفرط. ميد (نيويورك) 2020؛1:14-20.

39. Bucciol G، Tangye SG، Meyts I. مرض فيروس كورونا 2019 في المرضى الذين يعانون من أخطاء خلقية في المناعة: الدروس المستفادة. Curr Opin Pediatr 2021;33:648-56.

40. هيرنانديز إن، بوتشيول جي، موينز إل، لوبان جيه، شهروي إم، جودوريس إي، وآخرون. نقص IFNAR1 الموروث في المرضى الأصحاء الذين يعانون من ردود فعل سلبية على اللقاحات الحية للحصبة والحمى الصفراء. J إكسب ميد 2019;216:2057-70.

41. جوته إف، هاتون سي إف، ترونج إل، كليموفا زد، كانديروفا في، فيجتكوفا إم، وآخرون. حالة جديدة من نقص سلسلة ألفا لمستقبلات إنترفيرون ألفا / بيتا المتماثلة (IFNAR1) مع كثرة الكريات اللمفاوية الدموية. كلين إنفيكت ديس 2020؛74: 136-9.

42. باستارد بي، مانري جيه، تشن جيه، روزين جيه، سيليوثنر واي، أبو زيتون أو وآخرون. التهاب الدماغ الهربسي البسيط لدى مريض يعاني من شكل مميز من نقص IFNAR1 الوراثي. جي كلين انفست 2021;131:e139980.

43. باستارد بي، هسياو كيه سي، تشانغ كيو، تشوين جي، بيست إي، تشن جي، وآخرون. أليل فقدان الوظيفة IFNAR1 في بولينيزيا يكمن وراء الأمراض الفيروسية الشديدة في متماثلات الزيجوت. جي إكسب ميد 202؛219:e20220028.

44. دنكان CJA، محمد SMB، يونغ DF، سكيلتون AJ، ليهي TR، مونداي DC، وآخرون. نقص IFNAR2 البشري: دروس في المناعة المضادة للفيروسات. ساي ترانس ميد 201؛7:307ra154.

45. دنكان سي جيه إيه، سكوبوي إم كيه، هوارث إس، هولينسن إيه كيه، تشن آر، بوريسين إم إل، وآخرون. مرض فيروسي يهدد الحياة في شكل جديد من نقص IFNAR2 المتنحي في القطب الشمالي. جي إكسب ميد 202؛219:e20212427.

46. ​​Bucciol G، Moens L، Corveleyn A، Dreesman A، Meyts I. رواية مرتبطة بنقص MyD88. J كلين إيمونول 2022؛1-4.

47. Garcıa-Garcıa A، Perez de Diego R، Flores C، Rinchai D، Sole-Violan J، Angela Deya-Martınez، وآخرون. البشر الذين لديهم نقص وراثي في ​​MyD88 وIRAK-4 معرضون للإصابة بالالتهاب الرئوي الناجم عن نقص التأكسج بسبب فيروس كورونا-19. جي إكسب ميد، https://doi. org/10.1084/jem.20220170.

48. شيهان تي، موريسون تي إي، فانكوسر دبليو، أويماتسو إس، أكيرا إس، باريك آر إس، وآخرون. MyD88 مطلوب للحماية من العدوى المميتة بفيروس SARS-CoV المتكيف مع الماوس. بلوس باثوغ 200؛4:e1000240.

49. أونودي إف، بونيه-مادين إل، ميرتنز إل، كاربف إل، بوارو جيه، تشانغ سي، وآخرون. يستحث SARS CoV -2 تنوع الخلايا البلازميتويدية قبل التغصنية البشرية عبر UNC93B وIRAK4 SARS-CoV-2 والخلايا البلازميتويدية قبل التغصنية. J إكسب ميد 2021؛ 218:هـ20201387.

50. ماتوزو د، تالوارن إي، مارشال أ، مانري جيه، سيليوثنر واي، تشانغ واي، وآخرون. ترتبط متغيرات فقدان الوظيفة المتوقعة النادرة لجينات مناعة الإنترفيرون من النوع الأول بكوفيد-19 الذي يهدد الحياة-19 2022;2022.10.22.22281221.

51. كوساثناس أ، بايرو-كاستينيرا إي، راوليك ك، ستوكي أ، أودهامز سي إيه، ووكر إس، وآخرون. يكشف تسلسل الجينوم الكامل عن العوامل المضيفة الكامنة وراء فيروس كورونا الحرج -19. طبيعة 2022;607:97-103.

52. كازانوفا جي إل، أبيل إل. من الاضطرابات النادرة في المناعة إلى المحددات الشائعة للعدوى: اتباع الخيط الآلي. الخلية 2022;185:3086-103.

53. D€offinger R، Helbert MR، Barcenas-Morales G، Yang K، Dupuis S، Ceron-Gutierrez L، وآخرون. الأجسام المضادة الذاتية للإنترفيرون-جي لدى مريض لديه حساسية انتقائية للعدوى الفطرية والمناعة الذاتية الخاصة بالأعضاء. كلين إنفيكت ديس 200؛38:e10-4.

54. بويل أ، بيكارد سي، لوروت إم، بونس سي، شرابية إم، لورنزو إل، وآخرون. التهاب النسيج الخلوي المتكرر بالمكورات العنقودية والخراجات تحت الجلد لدى طفل لديه أجسام مضادة ذاتية ضد IL-6. J إيمونول 200؛180:647-54.

55. كيساند كيه، بوي وولف إيه إس، بودكرايسيك كيه تي، تسيريل إل، لينك إم، كيساند كيه في، وآخرون. يرتبط داء المبيضات الجلدي المخاطي المزمن لدى مرضى APECED أو مرضى الورم التوتي بالمناعة الذاتية للسيتوكينات المرتبطة بـ17-. J إكسب ميد 2010؛207: 299-308.

56. Ku CL، Chi CY، von Bernuth H، Doffinger R. الأجسام المضادة الذاتية ضد السيتوكينات: ظواهر نقص المناعة الأولية؟ هوم جينيه 2020;139:783-94.

57. بويل أ، دي أوفينجر آر، ناتيفيداد أ، شرابية م، بارسيناس-موراليس جي، بيكارد سي، وآخرون. الأجسام المضادة الذاتية ضد IL-17A وIL-17F وIL-22 في المرضى الذين يعانون من داء المبيضات الجلدي المخاطي المزمن ومتلازمة الغدد الصماء المناعية الذاتية من النوع I. J Exp Med 2010;207:291-7 .

58. Vallbracht A، Treuner J، Flehmig B، Joester KE، Niethammer D. Interferon تحييد الأجسام المضادة في مريض يعالج بالإنترفيرون الليفي البشري. طبيعة 1981؛ 289: 496-7.

59. Panem S، Check IJ، Henriksen D، Vilcek J. الأجسام المضادة للفيروسات ألفا في مريض مصاب بالذئبة الحمامية الجهازية. J Immunol 198؛129:1-3.

60. والتر جي إي، روزين إل بي، كسوموس ك، روزنبرغ جي إم، ماثيو دي، كيسزي إم، وآخرون. الأجسام المضادة واسعة الطيف ضد المستضدات الذاتية والسيتوكينات في نقص RAG. جي كلين إنفست 2015؛125:4135-48.

61. ليفين م. الأجسام المضادة الذاتية المضادة للفيروسات في متلازمة اعتلال الغدد الصماء المناعي الذاتي من النوع 1. PLOS Med 2006 giu;3:e292.

62. إريكسون د، باكيتا آر، غونارسون إتش آي، تشان إيه، بارزاغي إف، إهل إس، وآخرون. تهيمن البروتينات الظهارية المعوية على أهداف المناعة الذاتية في IPEX. J Allergy Clin Immunol 201;144:327-30.e8.

63. شيونو إتش، وونغ واي إل، ماثيوز آي، ليو جي، تشانغ دبليو، سيمز جي، وآخرون. يشير الإنتاج التلقائي للأجسام المضادة لـ IFN-a و IL -12 بواسطة خلايا الغدة الصعترية من مرضى الوهن العضلي الوبيل إلى المناعة الذاتية في الورم. إنت إيمونول 200؛15:903-13.

64. روزنبرغ جيه إم، ماكاري مي، بارزاغي إف، ألينسباش إي جيه، بيجناتا سي، ويبر جي، وآخرون. تحييد الأجسام المضادة للسيتوكين ضد الإنترفيرون-أ في خلل التنظيم المناعي، اعتلال الغدد الصماء، اعتلال الأمعاء المرتبط بالصبغي X. فرونت إيمونول 201؛9:544.

65. Pozzetto B، Mogensen KE، Tovey MG، Gresser I. خصائص الأجسام المضادة الذاتية للإنترفيرون البشري في مريض مصاب بمرض الحماق النطاقي. J إنفيكت ديس 198;150:707-13.

66. Mogensen KE، Daubas P، Gresser I، Sereni D، Varet B. مريض لديه أجسام مضادة منتشرة لـ a-interferon. لانسيت 198؛318:1227-8.

67. ماير إس، وودوارد إم، هيرتيل سي، فلايكو بي، هاكي واي، كوارنر جي، وآخرون. يحتوي المرضى الذين يعانون من نقص AIRE على أجسام مضادة فريدة من نوعها عالية التقارب لتخفيف المرض. الخلية 2016;166:582-95.

68. بيكوتي جي، جيزوني إل، كامبريا في، كودولو في، ساكي بي، لوفاتي إي، وآخرون. تقرير حالة الالتهاب الرئوي الناجم عن فيروس كورونا-19 لمتلازمة الغدد الصماء المناعية الذاتية من النوع 1 في لومباردي، إيطاليا: رسالة إلى المحرر. J إندوكرينول إنفست 2020;43: 1175-7. 69. فان دير ويجست إم جي بي، فاسكيز إس إي، هارتولاروس جي سي، باستارد بي، جرانت تي، بوينو آر، وآخرون. ترتبط الأجسام المضادة للفيروسات من النوع الأول بالتغيرات المناعية الجهازية لدى المرضى المصابين بكوفيد-19. ساي ترانس ميد 202؛13:eabh2624.

70. سيمولا إي آر، مانكا إم إيه، نولي إم، جاسيمي إس، روبرتو إس، أوزاو إس، وآخرون. زيادة وجود الأجسام المضادة ضد الإنترفيرونات من النوع الأول والفيروسات القهقرية البشرية الداخلية في مرضى وحدة العناية المركزة بكوفيد-19. ميكروبيول سبكتر 2022؛10، ه01280-22.

71. ماثيان أ، بريلات بي، دورغام كيه، باستارد بي، شاري سي، لوت آر، وآخرون. نشاط أقل للمرض ولكن خطر أعلى للإصابة الشديدة بـCOVID-19 والهربس النطاقي لدى المرضى المصابين بالذئبة الحمامية الجهازية مع وجود أجسام مضادة ذاتية تعمل على تحييد IFN-a. آن ريوم ديس 2022;81:1695-703.

72. فراسكا إف، سكورديو إم، سانتينيلي إل، غابرييل إل، جانديني أو، كرينيتي إيه، وآخرون. ترتبط الأجسام المضادة المعادلة لـ AntiIFN-a/-v من مرضى COVID-19 مع تقليل تنظيم استجابة IFN والمؤشرات الحيوية المختبرية لخطورة المرض. يورو جي إيمونول 2022;52:1120-8.

73. أكبيل بي، ماير تي، ستوبمان بي، ثيبولت سي، ستوداشر أو، نيماير دي، وآخرون. التعرف المبكر والسريع على مرضى فيروس كورونا-19 الذين لديهم أجسام مضادة ذاتية الإنترفيرون من النوع الأول المعادلة. J كلين إيمونول 202؛42:1111-29.

74. إيتو إس، نوكوي واي، تسومورا إم، ناكاغاما واي، كاشيمادا كيه، ميزوغوتشي واي، وآخرون. تحييد الأجسام المضادة للفيروسات من النوع الأول لدى المرضى اليابانيين المصابين بحالات شديدة من فيروس كورونا-19. J كلين إيمونول 2022؛1-11.

75. شوفينيو-جرينييه أ، باستارد بي، سيرفاجيان إيه، جيرفيه إيه، روزين جيه، جوانجي إي، وآخرون. تعمل الأجسام المضادة الذاتية على تحييد الإنترفيرون من النوع الأول في 20% من وفيات فيروس كورونا-19 في أحد المستشفيات الفرنسية. J كلين إيمونول 202؛42:459-70. 76. بوسنادييغو الأول، أبيلا آي إيه، فراي بي إم، هوفمينر دي إيه، شيير تي سي، شويبباخ آر إيه، وآخرون. يعاني مرضى فيروس كورونا-19 المصابون بأمراض خطيرة والذين لديهم أجسام مضادة ذاتية تحييد ضد الإنترفيرون من النوع الأول من خطر متزايد للإصابة بمرض فيروس الهربس. بلوس بيول 2022؛ 20:e3001709.

77. أنصاري آر، روزين إل بي، ليسكو إيه، جيلدن دي، هولاند إس إم، زيربي سي إس، وآخرون. نقص المناعة الأولية والمكتسبة المرتبطة بالعدوى الشديدة بفيروس الحماق النطاقي. كلين إنفيكت ديس 2021;73:e2705-12.

78. Hetem€aki I، Laakso S، V€alimaa H، Kleino I، Kek€al€ainen E، M€akitie O، وآخرون. المرضى الذين يعانون من متلازمة الغدد الصماء المناعية الذاتية من النوع 1 لديهم قابلية متزايدة للإصابة بعدوى فيروس الهربس الشديدة. كلين إيمونول 2021؛231:108851.

79. تشانغ كيو، بيزورنو إيه، ميورين إل، باستارد بي، جيرفيه إيه، لو فوير تي، وآخرون. الأجسام المضادة الذاتية ضد النوع الأول من IFNs في المرضى الذين يعانون من الالتهاب الرئوي الأنفلونزا الخطير. جي إكسب ميد 202؛219:e20220514.

80. باستارد بي، ميكايليديس إي، هوفمان إتش إتش، تشبيهي إم، لو فوير تي، روزين جي، وآخرون. يمكن للأجسام المضادة الذاتية للنوع الأول من الإنترفيرون أن تكون السبب وراء التفاعلات العكسية للقاح الحي المضعف للحمى الصفراء. جي إكسب ميد 202؛218:e20202486.

81. فيردوني إل، مازا إيه، جيرفاسوني إيه، مارتيلي إل، روجيري إم، سيوفريدا إم، وآخرون. تفشي مرض حاد يشبه كاواساكي في المركز الإيطالي لوباء السارس CoV-2: دراسة أترابية رصدية. لانسيت 2020;395:1771-8.

82. توبيانا جيه، كوهين جيه إف، برايس جيه، بوارولت سي، باجول إف، كيرتس دبليو، وآخرون. السمات المميزة لمرض كاواساكي بعد الإصابة بـ SARS-CoV-2: دراسة خاضعة للرقابة في باريس، فرنسا. J كلين إيمونول 2021;41:526-35.

83. سانشو شيميزو في، برودين بي، كوبات أ، بيغز سي إم، توبيانا جيه، لوكاس سي إل، وآخرون. SARS-CoV-2-المرتبط بـ MIS-C: هل هو مفتاح الأسباب الفيروسية والوراثية لمرض كاواساكي؟ جي إكسب ميد 202؛218:e20210446.

84. جروبر سي إن، باتيل آر إس، تراشتمان آر، ليبو إل، أمانات إف، كرامر إف، وآخرون. رسم خرائط الالتهابات الجهازية واستجابات الأجسام المضادة في متلازمة الالتهابات المتعددة الأنظمة عند الأطفال (MIS-C). خلية 2020;183:982-95.e14.

85. فيلدشتاين إل آر، روز إي بي، هورويتز إس إم، كولينز جي بي، نيوهامز إم إم، سون إم بي إف، وآخرون. متلازمة الالتهابات المتعددة الأنظمة لدى الأطفال والمراهقين في الولايات المتحدة. N Engl J Med 2020;383:334-46.

86. بلانكو-ميلو د، نيلسون-بايانت بي، ليو دبليو سي، أوهل إس، هوجلاند د، مولر آر، وآخرون. تؤدي استجابة المضيف غير المتوازنة لـ SARS-CoV-2 إلى تطور فيروس كورونا-19. الخلية 2020;181:1036-45.e9.

87. حجاج جيه، كاسترو سي إن، توسو إم، ستولزينبرج إم سي، مازروليس إف، ألاجيدي إن، وآخرون. المناعة الذاتية المبكرة المرتبطة بقصور الشلل النصفي SOCS1. نات كومون 2020؛11:5341.

88. Mudde ACA، Booth C، Marsh RA. تطور فهمنا لنقص XIAP. فرونت بيدياتر 2021;9:660520.

89. سكواير جي دي، فاسكويز إس إن، تشان إيه، سميث إم إي، تشيلابانديان دي، فوز إل، وآخرون. تقرير الحالة: كثرة الكريات اللمفاوية الدموية الثانوية مع انتشار العدوى في مرض الورم الحبيبي المزمن - وهو سبب خطير للوفيات. فرونت إيمونول 2020؛11:581475.

90. Sch€appi MG، Jaquet V، Belli DC، Krause KH. فرط الالتهاب في مرض الورم الحبيبي المزمن والدور المضاد للالتهابات للبلعمة NADPH أوكسيديز. سيمين إمونوباثول 200؛30:255-71.

91. فاجريشا أ، تشانغ إم، أشاريا إس، لوزينسكي إس، سينغر إيه، ليفين سي، وآخرون. المتغيرات الجينية لمرض كثرة الكريات اللمفاوية الدموية في متلازمة الالتهابات المتعددة الأنظمة عند الأطفال. علم الأحياء 2022؛11:417.

92. أبو حمور دبليو، يافوز إل، جاين آر، أبو حمور ك، الحموري جي إف، النوفل إم، وآخرون. الخصائص الجينية والسريرية لمرضى الشرق الأوسط المصابين بمتلازمة الالتهابات المتعددة الأجهزة عند الأطفال. JAMA Netw Open 202;5: e2214985.

93. Santos-Rebouc¸as CB، Piergiorge RM، dos Santos Ferreira C، Seixas Zeitel R de، Gerber AL، Rodrigues MCF، وآخرون. القابلية الوراثية المضيفة الكامنة وراء متلازمة الالتهاب متعدد الأنظمة المرتبطة بـ SARSCoV-2-في الأطفال البرازيليين. مول ميد 202؛28:153.

94. حجاج ج، يتيم ن، بارنابي إل، كورنو أ، بوسير ج، سميث ن، وآخرون. ضعف نشاط الإنترفيرون من النوع الأول والاستجابات الالتهابية لدى مرضى فيروس كورونا الشديد-19. علوم 2020;369:718-24.

95. كازانوفا جي إل، أبيل إل. آليات الالتهاب الفيروسي والأمراض لدى البشر. علوم 2021;374:1080-6.

96. Bordallo B, Bellas M, Cortez AF, Vieira M, Pinheiro M. Severe COVID-19: ما الذي تعلمناه عن التسبب في المرض المناعي؟ أدف الروماتول 2020؛ 60:50.

97. كاستانو-جاراميلو إل إم، يامازاكي-ناكاشيمادا إم إيه، أوفاريل-رومانيلوس بي إم، موزكيز زيرمي~نو دي، شيفلر ميندوزا إس سي، فينيجاس مونتويا إي، وآخرون. كوفيد-19 في سياق الأخطاء الخلقية للمناعة: سلسلة حالات مكونة من 31 مريضًا من المكسيك. J كلين إيمونول 2021;41:1463-78.

98. جودوريس إس، بينتو-ماريز إف، ميندونكا لو، أراندا سي إس، غيمار~إيس آر آر، كوكرون سي، وآخرون. نتيجة عدوى السارس-CoV-2 في 121 مريضًا يعانون من أخطاء فطرية في المناعة: دراسة مقطعية. J كلين إيمونول 2021؛81:1479-89.

99. ماركوس ن، فريزينسكي إس، هاجين د، عوفاديا أ، هانا إس، فركاش إم، وآخرون. التأثير السريري البسيط لوباء فيروس كورونا-19 على المرضى الذين يعانون من نقص المناعة الأولية في إسرائيل. فرونت إيمونول 2021;11:614086.

100. كيتل في، بودي جي جي، فيلدت تي، ووكر إيه، مولر إل، كونستين إيه، وآخرون. تقرير الحالة: تحقق بلازما النقاهة إزالة فيروس SARS-CoV-2 لدى مريض يعاني من تكاثر فيروسي مرتفع باستمرار على مدار 8 أسابيع بسبب نقص المناعة المشترك الشديد (SCID) وفشل الكسب غير المشروع. فرونت إيمونول 2021؛12: 645989.