التفاعلات بين الحمض النووي الريبي الطويل غير المشفر والحمض النووي الريبي الميكروي تؤثر على النمط الظاهري للمرض في مرض السكري وأمراض الكلى السكرية
Mar 12, 2022
تجريدي:كشفت بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي على نطاق واسع والتنميط على نطاق الجينوم عن تحديد مجموعة غير متجانسة من الحمض النووي الريبي غير المشفر ، والمعروفة باسم الحمض النووي الريبي الطويل غير المشفر (lncRNAs). تلعب هذه ال lincRNAs أدوارا مركزية في عمليات الصحة والمرض في مرض السكري والسرطان. العلاقة الحرجة بين التعبير الشاذ عن lncRNAs في مرض السكري والسكريأمراض الكلىتم الإبلاغ عنه. تنظم LncRNAs أهدافا متنوعة ويمكن أن تعمل كإسفنج للحمض النووي الريبي الصغير التنظيمي ، والذي يؤثر على النمط الظاهري للمرض فيكلى.الأهم من ذلك ، أن lncRNAs و microRNAs قد تنظم آليات ثنائية الاتجاه أو متقاطعة ، والتي تحتاج إلى مزيد من التحقيق. توفر هذه الدراسات إمكانية جديدة لاستخدام lncRNAs كأهداف علاجية محتملة لمرض السكري والسكري.أمراض الكلى. هنا ، نناقش وظائف وآليات عمل lncRNAs ، وتفاعلاتها المتقاطعة مع microRNAs ، والتي توفر نظرة ثاقبة وواعدة كأهداف علاجية ، مع التأكيد على دورها في التسبب في مرض السكري والسكري.أمراض الكلى.
الكلمات الرئيسيه:الحمض النووي الريبي الطويل غير المشفر ؛ الحمض النووي الريبي الميكروي في الكلى. تليف الكلى. EMT; EndMT; داء السكري. مرض الكلى السكري. الكلوي
سيستانش سوف يحسن أمراض الكلى / الكلى
الحمض النووي الريبي الطويل غير المشفر (lncRNA)تمثل الحمض النووي الريبي الطويل غير المشفر (LncRNAs) الفئة الرئيسية من الحمض النووي الريبي غير المشفر في الجينوم وهي نسخ خطية أطول من 200 تسلسل نيوكليوتيد تشترك في خصائص مماثلة.مع الحمض النووي الريبوزي المرسال [1]. يتم نسخ معظم LncRNAs بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبي II وقد تم تغطيتها في 50 نهايات وربط وذيل متعدد الأدينيل في 30 نهاية. حددت LncRNAs مناطق المروج [1]. ومع ذلك ، بالمقارنة مع mRNA ، لا تحتوي lncRNAs على إطارات قراءة مفتوحة (ORFs) ولها إكسونات أقل (تحتوي lncRNAs على حوالي 2.8 إكسون بينما يحتوي mRNA على 11 إكسون). يمكن نسخ LncRNAs كنسخة طبيعية كاملة أو جزئية مضادة للإحساس (NAT) إلى جينات الترميز ، أو تقع بين الجينات أو داخل الإنترونات [1]. تنشأ بعض lncRNAs من الجينات الزائفة [2]. يمكن تقسيم LncRNAs إلى عدة أنواع فرعية وفقا لموقعها (مثل antisense ، intergenic ، المتداخلة ، intronic ، ثنائية الاتجاه والمريحة) والاتجاه النسخي فيما يتعلق بالجينات الأخرى [3,4].
إجراء التوليف والموقعوقد أظهرت دراسات تنميط التعبير الجيني والتهجين في الموقع أن التعبير عن lncRNAs يمكن أن يكون خاصا بالأنسجة والخلايا، وقد يختلف مكانيا أو زمنيا أو استجابة للمحفزات [5]. تقع العديد من lncRNAs حصريا في النواة ، ومع ذلك ، فإن بعضها سيتوبلازمي أو يقع في كل من النواة والسيتوبلازم. LncRNAs هي منظمات حاسمة للتعبير الجيني ولها وظائف في مجموعة واسعة من العمليات الخلوية والتنموية [5]. تعمل LncRNAs من خلال تثبيط وتنشيط الجينات [6]. تصنف LncRNAs إلى أربع مجموعات بناء على موقعها في الجينوم: (1) lncRNAs بين الجينات ، (2) lncRNAs الحسية أو المضادة للإحساس ، (3) lncRNAs الإنترونية و (4) النصوص المعالجة. توجد هذه lncRNAs في موقع جيني لا يحتوي على ORF [6,7]. استنادا إلى وظائفها ، تم وصف lncRNAs بأنها إشارة ، خداع ، سقالة ، دليل ، RNAs معززة وببتيدات قصيرة [8,9]. تعمل إشارة lncRNA كإشارة جزيئية تنظم عمليات النسخ [10]. تعمل lncRNAs الخادعة عن طريق تقليل توافر الجزيئات الرئيسية التي تشارك في تنظيم الجينات. هذه lncRNAs تغير مستوى النسخ عن طريق عزل العوامل التنظيمية ، و microRNAs ، وبالتالي تقليل مستوى تعبيرها [11]. توفر فئة السقالة من lncRNAs الدعم الهيكلي للبروتينات المعقدة [12] ويتم منح التنشيط أو القمع النسخي اعتمادا على أنواع البروتينات التنظيمية والحمض النووي الريبي الموجودة [13]. يتفاعل lncRNAs الإرشادي مع مجمع البروتينات الريبية ويؤثر على مستوى النسخ الجيني [14].
LNCs في مرض الكلى السكريوقد أشارت الأدلة المتاحة إلى الأدوار الهامة للحمض النووي الريبوزي المرسال في الفيزيولوجيا المرضية لمرضى السكريأمراض الكلى(DKD) ، وتم الإبلاغ عن الحديث المتبادل بين lncRNAs و DKD في السنوات الأخيرة [15-19]. تلعب مستويات التعبير المتغيرة ل lncRNAs أدوارا رئيسية في تطور البيلة البروتينية واعتلال الكلية السكري المرتبط بها (DN) [15,20]. تشارك LncRNAs في تطورأمراض الكلىمن خلال تنظيم العديد من العوامل الهامة ، مثل العمليات المرضية في الخلايا الوسيطة ، والخلايا الوسيطة ، والأنواع المؤكسدة التفاعلية ، والانتقال الظهاري إلى الوسيط (EMT) ، والتحولات البطانية إلى الوسيطة (EndMT) والإجراءات على microRNAs [21-23].
تشارك العديد من lncRNAs في تنظيممرض كلوي(الجدول 1). على سبيل المثال ، يشارك نقل متغير البلازما (PVT1) في تطوير DN من خلال تنظيم تراكم ECM. PVTI هو أول حمض نووي ريبي غير مشفر يتم الإبلاغ عن ارتباطه بأمراض الكلى، والتي يتم التعبير عنها بشكل كبير في الإنسانالكلويالخلايا الميزأنجية تحت ظروف عالية الجلوكوز وتعزز بشكل كبير التعبير عن بروتين الفيبرونيكتين والكولاجين من النوع الرابع و TGF-β1 ومثبط منشط البلازمينوجين من النوع الأول [20،24،25]. يتم تنظيم نسخة السرطان الغدي الرئوي المرتبط بالانبثاث 1 (MALAT1) بشكل شاذ في DN المبكر [26-28]. MALAT1 يبدأ الالتهاب والإجهاد التأكسدي. تنظم هذه المسارات المسببة للأمراض الحث المحفز بالجلوكوز للسيتوكينات المحفزة للالتهابات IL-6 و TNF-α عن طريق تنشيط مستضد أميلويد المصل 3. هذه التغييرات تغير استقرار الخلايا البطانية في DN [20,29]. يقع Gm4419 في الكروموسوم 12 وهو منظم لمحسن سلسلة الضوء العامل النووي كابا للخلايا البائية المنشطة (NF-κB) ، وهو عامل التهابي حاسم ل DN [20,30]. يتفاعل Gm4419 مع p50 ويحفز مسار نقل إشارة NF-κB / NLRP3 الالتهابي في الخلايا الوهمية ، والذي يرتبط بالالتهاب والتليف والانتشار في ظروف الجلوكوز العالية [30]. يتم تنظيم NR_033515 بشكل كبير في مصل مرضى DN [31]. الإفراط في التعبير عن NR_033515 يعزز تكاثر الخلايا الوهمية ويمنع موت الخلايا المبرمج [31]. وقد ثبت أن NR_033515 ينظم مستويات التعبير الجيني للجينات المرتبطة بالانتشار والجينات المرتبطة بالتليف وعلامات EMT من خلال استهداف miR-743b-5p [31].كلية-وقد ثبت أن الحذف المحدد ل Erbb4-IR يمنح تأثيرات وقائية ضد مضاعفات DN [32]. يمنع Erbb4-IR مستوى التعبير عن miR-29b الواقي من الرينو. لذلك ، تم تعزيز مستوى التليف بواسطة Erbb4-IR i السكريكلى[32]. الحمض النووي الريبي غير المشفر للميتوكوندريا Antisense RNA-2 (ASncmtRNA-2) هو lncRNA ميتوكوندريا [33]. ASncmtRNA-2 هو غير منظم في الشيخوخة والشيخوخة في الخلايا البطانية [33]. ASncmtRNA-2 يحفز الإجهاد التأكسدي ويسبب إصابة أنبوبية من خلال (i) بيروكسيد الدهون المتسارع وربط البروتين ، (ii) تلف الحمض النووي ، و (iii) تعزيز المسارات الالتهابية ، مثل NF-κB وتحويل عامل النمو -β1 (TGFβ1) [33]. يتم تنظيم Lnc-MGC بواسطة عامل نسخ مرتبط بالإجهاد ER ، CHOP (C / EBP بروتين متماثل) ، وبواسطة آليات TGFβ1 المعتمدة والمستقلة [34]. يزيد إجهاد ER في المرضى الذين يعانون من DN التدريجي [34]. يتم التعبير عن النسخة الوفيرة المخصبة بالطاقة النووية 1 (NEAT1) بشكل كبير في ظروف الجلوكوز العالي وتتفاعل مع مسارات AKT / mTOR [35,36]. يؤدي تثبيط NEAT1 إلى قمع مستويات TGFβ1 و FN و COL4A1 في DN [36]. يعزز NEAT1 تضخم الخلايا الميزانجية عالية التحفيز بالجلوكوز عن طريق استهداف محور miR- 222-3p / CDKN1B [37]. وبالمثل ، يشارك lncRNA ERBB4-IR في تطور التليف الكلوي في مرض السكري وإسكاته في الفئران المصابة بالسكري يحمي من البيلة الزلالية والعمليات الليفية [32,38].
سيستانش سوف يحسن غسيل الكلى / الكلى
على العكس من ذلك ، يتم قمع التعبير عن CYP4B1-PS1-001 ، الذي ينظم مستوى بروتين النيوكليولين ، في ظروف الجلوكوز العالية [39,40]. CYP4B1-PS1-001 الإفراط في التعبير يقمع مستويات FN و COL4A1 وعلامات الانتشار في الفئران المصابة بالسكري [40]. مثال آخر على lncRNA الواقي من الرينو هو lncRNA ENSMUST00000147869 ، والذي يستهدف إنتاج ECM فيكلىمن الفئران السكرية [41]. يؤثر ENSMUST00000147869 على تخليق ECM ويقلل بشكل كبير من مستويات الفيبرونيكتين والكولاجين IV في الخلايا الميزانجية في ظل ظروف الجلوكوز العالية [41] ، على الرغم من أن الدور الدقيق لهذا lncRNA غير معروف. يعمل TUG1 كمثبط ل miR-377. يستهدف miR-377 مباشرة 30UTR من PGC-1α وعلامات التليف. لذلك ، ينظم TUG1 مستوى PGC-1α ويخفف من إنتاج ECM ويقلل من مستويات التعبير عن السيتوكينات المنشطة في الخلايا الميزانجيالية المحفزة عالية الجلوكوز [42]. من المعروف أن النسخ المرتبط باحتشاء عضلة القلب (MIAT) ، المعروف أيضا باسم الحمض النووي الريبي غير المشفر للشبكية 2 (RNCR2) ، يرتبط باحتشاء عضلة القلب [35]. ينظم MIAT صلاحية الخلية من خلال تثبيت تعبير العامل النووي المرتبط بالعامل الإريثرويد 2 (NRF2) فيالكلويالأنابيب [20]. NRF2 يحمي مرضيا ووظيفياكلىضد أضرار مرض السكري [43]. ومن المثير للاهتمام ، يمكن تعزيز التعبير عن Nrf2 عن طريق الإفراط في التعبير MIAT في معالجة الجلوكوزرينال خطوط الخلايا الظهارية الأنبوبية [44]. مرشح القابلية للسرطان 2 (CASC2) له وظائف حاسمة في تكوين الورم [45]. وقد لوحظ انخفاض تنظيم التعبير عن CASC2 في المصل وكليةالأنسجة في مرض السكريكلىوينبئ بمضاعفات مرض السكري [46]. ترتبط مستويات البلازما المنخفضة من CASC2 بزيادة خطر الإصابةفشل كلويفي مرضى DN [47,48]. آخر lncRNA ، 1700020I14Rik ، والذي يقع في الكروموسوم 2 (Chr2: 119594296-119600744) ، يعمل كحمض نووي ريبي داخلي وينظم مستويات التعبير عن microRNAs في مرض السكري [20,49]. الإفراط في التعبير عن 1700020I14Rik يمنع مستوى التعبير عن miR-34a-5p بواسطة مسار إشارة Sirt1 / HIF-1α ويسرع التليف في الخلايا الميزأنجية [49]. يتم تنظيم CYP4B1-PS1-001 في DN المبكر [40]. الإفراط في التعبير يمنع تليف الخلايا الوهمية عن طريق التفاعل مع النيوكليولين [40]. يتم تقليل تنظيم Gm15645 في DN وخلايا podocytes عالية الجلوكوز المحفزة والمستزرعة [50]. تتعارض آلية Gm15645 مع آلية Gm5524 ، التي تؤثر على موت خلايا podocyte وتنظيم الالتهام الذاتي في DN [50]. ينظم LINC01619 miR-27a / FoxO1 (بروتين صندوق الرأس الشوكي O1) وإصابة الخلايا البودوسية المرتبطة بالإجهاد في مرض السكري [51]. ترتبط مستويات التعبير منخفضة التنظيم من LINC01619 بالبيلة البروتينية وانخفاضها فيوظائف الكلىفي مرضى DN ؛ وبالتالي ، فإن استهداف LINC01619 هو أحد الخيارات العلاجية المحتملة لعلاج DN [51]. يوضح الشكل 1 مشاركة lncRNA في التأثير على EMT و EndMT والإصابة الكبيبية في اعتلال الكلية السكري.
مشاركة LncRNAs في تنظيم EMTيتضمن EMT سلسلة من العمليات التي تفقد بها الخلايا الظهارية خصائصها الظهارية وتكتسب خصائص الخلايا الوسيطة [52-57]. ويصور الشكل 1 مشاركة الحمض النووي الريبوزي المرسال في تنظيم الخلايا الكهرومغناطيسية الكهرومغناطيسية والخلايا الوسيطة EMT وEndMT. ترتبط الخلايا الظهارية عادة بإحكام بالخلايا المجاورة. في المقابل ، لا تشكل الخلايا الوسيطة مجمعات التصاق بين الخلايا [58]. الخلايا الوسيطة ممدودة الشكل وتظهر قطبية من طرف إلى طرف والالتصاقات بؤرية ، مما يسمح بزيادة قدرة الهجرة [58]. تتمثل المهمة الرئيسية للخلايا الليفية ، وهي خلايا وسيطة نموذجية موجودة في العديد من الأنسجة ، في الحفاظ على السلامة الهيكلية عن طريق إفراز مصفوفة خارج الخلية (ECM). البروتين 1 الخاص بالخلايا الليفية (FSP-1) ، وأكتين العضلات الملساء ألفا (SMA) ، والفيمنتين ، والفيبرونيكتين والكولاجين I هي العلامات التي تميز منتجات اللحمة المتوسطة في مرضى السكريكلى[58–60]. يؤدي الالتهاب إلى تجنيد أنواع متعددة من الخلايا التي تشارك في تحريض عمليات EMT. تساهم المستويات المرتفعة من TGFβ1 وعامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF) وعامل نمو البشرة (EGF) وعامل نمو الخلايا الليفية -2 (FGF-2) في عمليات EMT [59-61]. تشارك MALAT1 و NR_033515 و Erbb4-IR و GAS5 و CJ241444 في الإصابة الأنبوبية وتساهم في عمليات EMT في حين أظهرت MIAT و LncRIAN نشاطا وقائيا أنبوبيا وربما نظمت عمليات EMT في مرضى السكريكلى(الشكل 1).
مشاركة LncRNAs في تنظيم EndMTتشكل الخلايا البطانية خلايا ليفية عن طريق الخضوع لعملية انتقالية ، يشار إليها باسم EndMT [57 ، 58،62-65]. يتميز EndMT بفقدان الأنماط الظاهرية للخلايا البطانية واكتساب البروتينات الوسيطة [58,62,64-67]. ويشارك في العمليات الليفية فيكلىوفي مرضى السكريكلىيمكن أن يغير فسيولوجيا ووظيفة الخلايا المجاورة الأخرى [58,62,65,68]. المحفزات المرضية مثل الالتهاب والسكري والشيخوخة تؤثر على أحداث EndMT فيكلى[69]. SIRT3 البطانية ، ومستقبلات الجلوكورتيكويد المستقبلة النووية (GR) وسطح الخلية FGFR1 هي منظمات حاسمة لإشارات TGFβ و EndMT في مرض السكريكلى[70–73]. الكليةأظهر كل من الفئران المصابة بالسكري كلا من التصلب الكبيبي التدريجي والتليف الأنبوبي الخلالي ، والذي ارتبط بحوالي 40٪ من جميع الخلايا الإيجابية FSP-1 و 50٪ من الخلايا اللحمية الإيجابية αSMA كانت إيجابية CD31 [74]. وبالمثل ، فيكلىمن الفئران الضربة القاضية COL4A3 ، 45 ٪ من جميع الخلايا الليفية الإيجابية αSMA و 60 ٪ من جميع الخلايا الليفية الإيجابية FSP-1 كانت إيجابية CD31 ، مما يشير إلى أن هذه الخلايا الليفية هي من أصل بطاني وأن EndMT قد تسهم بشكل حاسم في تطور وتطور التليف الكلوي [74]. أثناء عملية EndMT ، تؤدي التغيرات البيوكيميائية إلى انخفاض التعبير عن العلامات البطانية واكتساب علامات اللحمة المتوسطة مثل FSP-1 و αSMA والعضلات الملساء 22-alpha (SM22α) و N-cadherin و fibronectin و vimentin والنوعين الأول والثالث من الكولاجين والنستين ومجموعة التمايز 73 (CD73) ومصفوفة ميتالوبروتيناز -2 (MMP-2) ومصفوفة ميتالوبروتيناز -9 (MMP-9) [58,75,76]. يسبب MALAT1 و Erbb4-IR و ASncmtRNA2 إصابة الخلايا البطانية وقد ينطوي على تليف كلوي مرتبط ب EndMT (الشكل 1). يرتبط LncRNA H19 بكليةالتليف عن طريق تنشيط عمليات EndMT في مرض السكري (الشكل 1).
سيستانش سيحسن عدوى الكلى / الكلى
تفاعل LNCs مع microRNA الحمض النووي الريبي الميكروي وتفاعل lncRNA هو أحد آليات تنظيم التعبير الجيني [77]. ويشارك هذا التنظيم متعدد المستويات في جميع العمليات الفسيولوجية والخلوية تقريبا على مستويات النسخ وما بعد النسخ وما بعد الترجمة [77,78]. في بعض الدراسات ، تم الإبلاغ عن أن miRNA يؤدي إلى اضمحلال lncRNA [77]. على العكس من ذلك ، تولد lncRNAs miRNAs ، وتعمل كإسفنج miRNA وخداع miRNA ، وتتنافس مع miRNA للربط في mRNAs [77]. يمكن لجينات LncRNA أن تؤوي الحمض النووي الريبي الميكروي ويمكن إطلاق هذه الحمض النووي الريبي الميكروي عن طريق المعالجة اللاحقة للنسخ. على سبيل المثال ، يعمل lncRNA PVT1 كمضيف ل miR-1207-5p وقد تورط في DN [79]. غالبا ما تكون الحمض النووي الريبي الميكروي موجودة في مجموعات ، بعد أن تم توطينها في موضع PVT1 ، ويتم تنظيمها بواسطة نسبة عالية من الجلوكوز وتؤثر على تراكم المصفوفة خارج الخلية [80]. يمكن أن تصبح مجموعات miRNA في lncRNAs كبيرة جدا كما يتضح من مجموعة ضخمة من أكثر من 40 miRNAs تؤوي في lnc-MGC [34]. يتم تحفيز هذه المجموعة في كبيبات السكري من خلال إشارات إجهاد الشبكة الإندوبلازمية ، والتي تستجيب لارتفاع نسبة الجلوكوز وتنشيط TGFβ أيضا [34].
التفاعلات بين microRNAs و lncRNAs مهمة لدراسة الخطوات الرئيسية في تقدم DN. تظهر الفئران DN تفاعلات بين lncRNA CJ241444-miR-192 التي تحفز إشارات TGFβ1 / Smad3 [81] و lncRNA Erbb4- IR-miR-129b ينشط جينات الكولاجين وجينات ECM ، وبالتالي ،إصابة الكلى[82]. يمكن أن تعمل هذه lncRNAs كإسفنج miRNA [32,81]. وبالمثل ، يشارك lncRNA PVT-1 في تراكم ECM من خلال إجراءات miRNAs المشتقة منه ، miR-1207-5p و miR-1207-3p [25]. في ظل ظروف الجلوكوز العالية ، يؤدي التعبير العالي لكل من PVT-1 و miRNAs إلى زيادة إشارات TGFβ1 / Smad3 وتراكم ECM [25]. وبالمثل ، يتم استضافة مجموعات miR-379 التي ينظمها إجهاد ER في DN و lncMGC أيضا في نفس المجموعة [34]. ينظم LncMGC التعبير عن مجموعات miR-379 ، ويؤدي تنظيم مجموعات miR-379 إلى تراكم ECM وتضخم الكلى [34]. وبالتالي ، يمكن استخدام عداء تعبير lncMGC كعلاج محتمل ل DN لتقليل آثار مجموعة miR-379 ، بعد إجهاد ER [34]. إلى جانب ذلك ، فإن عداء lncRNA NEAT1 هو أيضا علاج محتمل ، لأن عداء NEAT1 يؤدي إلى قمع ترسب ECM عن طريق تقليل إنتاج ASK1 و FN و TGFβ1 [83]. ويرجع هذا القمع المرتبط ب NEAT1 ECM إلى تفاعله مع miR-27b-3p ، وهدفه ، TGFβ و Zeb1 [83]. إن إعطاء lncRNA المضاد للاستماتة ، TUG-1 ، يقمع تعبير miR-377 وجينه المستهدف PPARγ وبالتالي يمنع تراكم ECM في فئران DN [42]. لذلك ، يمكن أن يكون العلاج لزيادة تعبير TUG-1 مفيدا لعلاج النمط الظاهري DN واستعادتهبنية الكلى، على الرغم من الحاجة إلى مزيد من الدراسات لفهم إمكاناته [42]. ستسمح هذه النتائج بتطوير فهم للتفاعلات بين lncRNAs و miRNAs المستهدفة ، والتي يمكن أن تكون مفيدة لاختيار الهدف العلاجي لمنع ترسب ECM ولإدارة تطور DN. يوضح الشكل 2 تفاعلات LncRNAs و microRNAs في تنظيم اعتلال الكلية السكري
LNCs في لوائح الحمض النووي الريبي الميكروي المضاد للتليف Crosstalkيمنع TGFβ الحمض النووي الريبي المرسال المضاد للتليف مثل مجموعات miR-29 ومجموعات miR-let-7 [84]. تم الإبلاغ عن قمع مثل هذا الحديث المتبادل المنظم TGFβ1 من miRNAs في الأشخاص المصابين بالسكري من النوع الأول الذين لديهم معدلات أعلى من تقدم ESRD [85]. تكشف البيانات من مختبرنا أن مجموعات من عائلة miR-29 وعائلة miR-let-7 أظهرت تأثيرا وقائيا ضد الانتقال البطاني إلى اللحمة المتوسطة (EndMT) وتظهر تنظيما ثنائي الاتجاه في ظل الظروف الفسيولوجية [86-89]. هذا التنظيم ثنائي الاتجاه ضروري لتوازن الخلايا البطانية ويحمي من EndMT في مرضى السكريكلى[76]. استهداف EndMT هو أحد الخيارات العلاجية المحتملة لعلاج مرضى السكريكليةالتليف [56,58]. تظهر مجموعات miR-29 تنظيما سلبيا ثنائي الاتجاه مع مستقبلات TGFβ [76]. تنظم miRNAs التعبير الجيني لبعضها البعض بشكل مباشر أو غير مباشر. ترتبط ظاهرة الأحاديث المتقاطعة هذه بالحفاظ على النشاط المضاد للتليف فيكليةويؤدي تعطيله إلى تسارع التليف الكلوي [76]. التدخلات التي تمنع تعطيل هذا الحديث المتبادل مفيدة في الحماية منأمراض الكلى[56,86]. يظهر تثبيط DPP-4 قمعا في EndMT المدفوع بإشارات TGFβ في مرضى السكريكلىعن طريق رفع مجموعات miR-29 [67,88]. تستهدف مجموعات miR-29 الجزيء الليفي DPP-4 ، ويؤدي تثبيطه إلى رفع مستوى miR-29 ؛ لذلك ، فإن مثبطات DPP-4 هي خيوط محتملة لعلاج اعتلال الكلية السكري [88].
يثبط MiR-let-7 مستقبلات TGFβ 1 [90] ، وقد ثبت أن إشارات TGFβ-smad3 هي مسار مثبط للتعبير الجيني miR-29 [84,88,91,92] ؛ لذلك ، كما هو متوقع ، يحفز miR-let-7 التعبير عن miR-29 في الخلايا البطانية. تم شرح آلية بديلة لتعبير miR-29-linked-miR-let-7 بواسطة محور الإنترفيرون - غاما (IFNγ) - FGFR1. يستهدف miR-29 IFN-γ [93] وعلاوة على ذلك ، فإن IFN-γ يمنع FGFR1. يلعب FGFR1 دورا حاسما في التعبير عن مجموعات عائلة miR-let-7 [90]. ويؤدي خفض تنظيم مجموعات miR-29 إلى ارتفاع مستويات γ IFN، مما يثبط فيما بعد التعبير عن مجموعات miR-let-7 المرتبطة ب FGFR1 وFGFR1. هذا القمع لتعبير miR-let-7 يسبب تنشيط تعبير بروتين TGFβR1. يؤدي تشغيل إشارات TGF-β/smad3 بدوره إلى تثبيط التعبير عن مجموعات عائلة miR-29 [88]. AcSDKP هو ببتيد رئيسي يتم تصنيعه جزئيا في المناطق الأنبوبية البعيدة من العمل الأنزيمي ل polyoligopeptidase على thymosinβ4 ويتحلل بواسطة الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. وبالتالي ، فقد ثبت أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ترفع مستوى AcSDKP في بلازما الفئران والأشخاص المصابين بالسكري [86,89]. تم تحليل العديد من الدراسات لقدرات الحماية الكلوية لمثبطات AcSDKP و ACE يمكن أن تؤدي أنشطة مضادة للتليف عن طريق رفع مستويات AcSDKP جزئيا [70,89,94]. الأهم من ذلك AcSDKP هو الببتيد الداخلي الرئيسي الذي يستعيدكليةهيكل وقمع التليف الكلوي عن طريق مواجهة DPP-4-المرتبطة EndMT من خلال رفع لوائح mimicroRNA المتقاطعة بين miR-29 و miR-let-7 [86]. علاوة على ذلك ، فإن تثبيط ACE يرفع مستوى AcSDKP ويسبب زيادة تنظيم الحمض النووي الريبي الصغير المضاد للتليف ويعيد الحديث المتبادل المضاد للتليف في الخلايا البطانية المستزرعة ، في حين أن حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين لها تأثيرات ضئيلة [76,86,89]. تتحكم هذه الأحداث في تنظيم المحادثة المتقاطعة بين miR-29s و miR-let-7s في الكلى الليفية للفئران المصابة بالسكري [86]. يحافظ AcSDKPكليةالتوازن جزئيا عن طريق رفع التنظيم ثنائي الاتجاه بين miR-29s و miR-let-7s [76,86].
يتم تنظيم تعبير Lnc-H19 في الخلايا البطانية المستحثة ب TGFβ2 وفي Fifi- bioticكلىمن الفئران السكرية [22]. قمع H19 يقلل بشكل كبير من EndMT وكليةالتليف [22]. يرتبط تعبير H19 غير المنظم في الكلى المصابة بالسكري بمستويات منخفضة من miR-29a [22]. تساهم جمعية H19 و miR-29 في شبكة تنظيمية تشارك في EndMT [22]. وقد سبق الإبلاغ عن آليات تنظيمية مماثلة ل H19 ، مثل مسار H19 / miR675 ، الذي يمنع نمو الخلايا وتعبير Igf1r [95] ؛ تثبيط H19 / Let-7 بوساطة الانتقال الظهاري إلى اللحمة المتوسطة بوساطة HMGA2 [96] ومحور H19 / miR-675 يمنع ورم خبيث سرطان البروستاتا عبر TGFβ1 [97]. كما وجد Xie et al. (2016) أن تفاعل H19 مع miR17 ساهم في شبكة تنظيمية تشارك في التليف الكلوي [98]. يعمل H19 كحمض نووي ريبي داخلي تنافسي. تدمج الشبكة التنظيمية الشبكة التنظيمية للنسخ وما بعد النسخ ل EndMT والتليف الكلوي [22]. ومن المثير للاهتمام ، أن تثبيط H19 غير فقط مستويات miR-29a ، وليس miR-29b أو miR-29-c ، وقمع إشارات TGF-β / Smad من أجل تنظيم EndMT والتليف الكلوي في مرض السكري [22].
العلاج القائم على LncRNA-miRNA ل DKD ، والتوجهات والمنظورات المستقبليةتنظم العديد من الحمض النووي الريبي غير المشفر (miRNAs و lncRNAs و circRNAs) التعبير عن الجينات الحرجة المشاركة في الأنماط الظاهرية DN. هذه الحمض النووي الريبي غير المشفر (nc RNAs) مستقرة في السوائل البيولوجية ويمكن أن توفر مؤشرات حيوية محتملة في مجموعة متنوعة من الأمراض. تشارك الحمض النووي الريبي غير المشفر في عمليات مرض التضخم ، وتخليق ECM ، وموت الخلايا المبرمج والتليف الكلوي. علاوة على ذلك ، تقدمت بعض الأبحاث لتوليف العلاجات القائمة على ncRNAs ، مع وجود عدد قليل من هذه ncRNAs بالفعل في مرحلة التجارب السريرية. لذلك ، فإن هذه العلاجات القائمة على الحمض النووي الريبوزي المرسال (NCRNAs) ستكون نهجا بديلا لعلاج DN [99]
يمكن استخدام العلاجات القائمة على MiRNA كعلاج بديل لعلاج العديد من الأمراض بما في ذلك اعتلال الكلية السكري. تطور تطبيق أوليغونوكليوتيدات التوليف المصطنع لتقليد (miRNA يحاكي ) أو microRNAs الضربة القاضية (antagomiRs) [99,100]. في هذه السلسلة ، تم تطوير مثبط الحمض النووي المقفل (LNA) لقمع تعبير أو عمل miRNA محدد [99,100]. بشكل كبير ، يحسن علاج LNA-miR-192 النمط الظاهري DN وبالتالي يمكن استخدامه كعلاج DN محتمل [101]. وقد أظهرت أعمال أخرى أن الحقن تحت الجلد من anti-miR-21 قمع مستوى التليف في المزمنأمراض الكلىالفئران [102]. عائلة miR-29 تحسن بشكل كبير البنية الكلوية والتليف هو الفئران DN [103] ، وبالتالي يمكن استخدام العلاج القائم على anti-miR-29 كخيار بديل لعلاج DN. يكتسب العلاج القائم على الحمض النووي الريبوزي المرسال زخما على مدى العقد الماضي. ومع ذلك ، تكمن المشكلة في طرق التسليم. تنظم miRNAs عدة أهداف في نفس الوقت ؛ وبالتالي ، فإنها قد تؤثر على مسارات أخرى. لذلك ، تتحول الأبحاث في العلاجات القائمة على الحمض النووي الريبوزي المرسال الآن إلى التركيز على طرق التسليم والفعالية والسلامة لاستهداف مسار معين وتوطين الأنسجة [104-106].
علاوة على ذلك ، يجب أن يكون حجم الجزيء العلاجي صغيرا بما يكفي لعبور البطانة إلى العضو أو الموقع محل الاهتمام ويجب ألا يتم تصفيته بواسطةكلية[107]. ومن المثير للاهتمام أن مشكلة الترشيح هذه هي ميزة للعلاج القائم على الحمض النووي الريبوزي المرسال ، لأن الخلايا الظهارية تعيد امتصاص العوامل العلاجية من الترشيح الفائق ، وبالتالي تقليل الخسارة [107,108]. لذلك ، يعتقد أنه يمكن استخدام العلاجات القائمة على miRNA بأمان لموضوعات DN ، على الرغم من أنه لا تزال هناك حاجة إلى عمل متقدم أو تجارب سريرية كبيرة. وقد تقدمت العديد من العلاجات القائمة على الحمض النووي الريبوزي المرسال إلى التجارب السريرية، على الرغم من أن أيا منها لعلاج DN. Miravirsen (مثبط miR-122 القائم على الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين) دخل بالفعل المرحلة الثانية من التجارب السريرية لعلاج عدوى فيروس التهاب الكبد C في المرضى [109]. ويجري حاليا تطوير العديد من العلاجات القائمة على الحمض النووي الريبوزي المرسال للعديد من الأمراض الأخرى؛ لذلك ، فإن استخدام العلاج القائم على miRNA ل DN هو أمل جديد. خيار العلاج المحتمل الآخر هو العلاج بوساطة lncRNAs ل DN. إنه موات نسبيا لاستهداف تعبير lncRNA عند مقارنته ب miRNAs ، بسبب دوره الوظيفي في التحكم في النسخ ، والتعبير الخاص بالأنسجة والتغيرات الخاصة بالمرض. LncRNAs موجودة بشكل رئيسي في النواة. يقترح على نطاق واسع أن الأوليغنوكليوتيدات الاصطناعية المضادة للإحساس (ASOs) لإسكات تعبير lncRNA في النواة عن طريق بدء التحلل المعتمد على RNase H [110,111]. تصميم ASOs مهم جدا لأنه يجب أن يرتبط بموقع LncRNA الخاص ويستهدف lncRNA واحد. علاوة على ذلك ، فإن التحدي الحقيقي هو التعامل مع ASO في الجسم الحي. على غرار العلاجات القائمة على الحمض النووي الريبوزي المرسال ، تكمن المشاكل في كفاءة التسليم والفعالية.
سيستانش سوف يحسن آلام الكلى / الكلى
مشكلة أخرى تتعلق بالعلاجات القائمة على lncRNAs هي الطبيعة غير المتجانسة وتسلسل الإنترون غير المحفوظ ل lncRNAs [1,112]. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد الجزيئات الصغيرة التي تحفز التعبير عن الحمض النووي الريبي الواقي الكلوي غير المشفر. هناك حاجة للبحث عن المركبات التي تحفز التعبير عن الحمض النووي الريبي غير المشفر المضاد للتليف في الكلى المصابة بالسكري ، مثل الفلافونويد ، الكالكون ، الكينولين المائي المتعدد ، مشتقات البروبيوفينون ، ديوكسي أندروجرافوليدس ، 2-ميثوكسي - استراديول وثيازوليدين - مشتقات 4-one ؛ وقد أظهرت هذه المركبات الاصطناعية أو النباتية تأثيرات وقائية في نماذج الفئران من داء السكري [113-125] ، ويمكن اختبارها واستخدامها في إدارة DN. تلعب ncRNAs أدوارا حاسمة في التسبب في النوع الثاني DM ومضاعفات مرض السكري ؛ على الرغم من محدوديتها ، يجب دراسة تعبير الحمض النووي الريبي الميكروي الخاص بالأنسجة [56,126,127]. لوحظ الخلل الفسيولوجي والتغيرات الأيضية والإجهاد والالتهابات قبل الميزات اللاحقة مثل البيلة البروتينية ، والتي تعد مساهما رئيسيا في تطوير DKD [20]. تحدد البيلة البروتينية نتائج القلب والكلى للمرضى الذين يعانون من DKD [128-130]. ارتفاع البيلة البروتينية يؤدي إلى تلف أنبوبي ويرتبط بالتهاب الكلى والتليف الخلالي في مرض السكري [129-131]. درس Minutolo et al. الدور الحاسم للبيلة البروتينية في المرضى الذين يعانون من مرض السكري المزمنأمراض الكلى(DM-CKD) ، وناقش معلومات جديدة حول تشخيص القلب والكلى في مرضى DM-CKD [128]. في غياب البيلة البروتينية ، لم يكن لدى مرضى DM-CKD خطر متزايد من أمراض القلب والكلى بالمقارنة مع مرضى CKD غير المصابين بالسكري [128]. ومع ذلك ، في مرضى CKD الذين يعانون من البيلة البروتينية ، كان خطر الإصابة بمرض كلوي في المرحلة النهائية يرجع أساسا إلى مستوى البيلة البروتينية المستقلة عن مرض السكري [20،132]. الأدوار الفسيولوجية والخلوية للمجموعات المتغيرة من microRNAs و lncRNAs ذات صلة بدراسة البيلة البروتينية والحمض النووي المرتبط بها. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن معالجة lncRNAs مثل GAS5 و GM6135 ، والتي يتم تنظيمها أثناء التهاب الكلى ، بواسطة مثبط Lnc [133,134]. وبالمثل ، فإن الأبحاث حول الحمض النووي الريبي الدائري ودورها في صحة ومرض الكلى السكري تكتسب زخما أيضا. ترتبط circRNA_15698 و circLRP6 و circACTR2 و circHIPK3 و circ_0000491 بالتهاب الكلى والتليف في حين أن circRNA_010383 واقية من الرينو [135-140]. لذلك ، فهم أفضل لدور هذه الحمض النووي الريبي الدائري التنظيمي في فسيولوجيا متنوعةكليةهناك حاجة إلى أنواع الخلايا. يعرض الجدول 1 قائمة بالحمض النووي الريبي الlncRNA والحمض النووي الريبي الدائري وأهدافها فيأمراض الكلى.يجب تحليل دور lncRNAs في الإعدادات قبل السريرية قبل استخدام إمكاناتها العلاجية في إدارة اعتلال الكلية السكري. وبالتالي ، هناك حاجة إلى إجراء أبحاث مكثفة توضح دور تفاعل miRNAs و LncRNAs للتحقق من إمكانية استخدام هذه العلاجات القائمة على miRNAs / lncRNAs في البيلة البروتينية و DN المرتبطة بها.
الاستنتاجات تؤثر تفاعلات miRNAs و lncRNAs على تقدم DKD من خلال استهداف الجينات المتعلقة بتكوين التليف ، وإجهاد ER ، والالتهاب ، والإجهاد التأكسدي ، والخلل الأيضي [8,49,110]. إن تحديد المسارات التي تنظم المرحلة المبكرة (الخلل الفسيولوجي ، والتغيير الأيضي ، والإجهاد ER ، والالتهاب) وميزات المرحلة المتأخرة (البيلة البروتينية) لها أهمية رئيسية في دراسات التسبب في DN. تفتح تفاعلات miRNAs و LncRNAs مجالا واسعا للبحث الأساسي وتطوير خيارات علاجية جديدة ضد مضاعفات مرض السكري بما في ذلك DKD.
